周宗燦—保健食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià).ppt

保健食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià),北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 周宗燦,反應(yīng)停 thalidomide,安全性,安全性是首先關(guān)注的問題 （審批制） 保健食品（審批制）：非自愿風(fēng)險(xiǎn) 藥品：自愿風(fēng)險(xiǎn) 有效性,一。毒理學(xué)基礎(chǔ),毒理學(xué)（toxicology）,從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)制的科學(xué)。 任何一種化學(xué)物在一定條件下都可能是對(duì)機(jī)體產(chǎn)生任有害作用。,毒理學(xué),描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué) （法規(guī)毒理學(xué)） 毒作用譜： 系統(tǒng)毒性；致突變；致畸；致癌,劑量軸,100% * 50 * 15 30 60 NOAEL LOAEL mg/kg 閾,毒作用劑量反應(yīng)關(guān)系,描述毒理學(xué)試驗(yàn)的基本原則,化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對(duì)人潛在危害的必需的和可靠的方法。 成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。,檢測(cè)和評(píng)價(jià),毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的基本目的, 受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì) 劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究 確定毒作用的靶器官 確定損害的可逆性,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種選擇,對(duì)受試物在代謝、生化和毒理學(xué)特征與人最接近的物種； 選擇自然壽命不太長(zhǎng)的物種； 易于飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作的物種； 經(jīng)濟(jì)并易于獲得的物種。 常規(guī)選擇物種的方式是利用兩個(gè)物種，一種是嚙齒類，另一種是非嚙齒類。系統(tǒng)毒性研究最常用的嚙齒類是大鼠和小鼠，非嚙齒類是狗。,物種選擇,急性毒性試驗(yàn)常用 大鼠、小鼠、狗 亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)常用 大鼠、狗 皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)常用 豚鼠 皮膚刺激試驗(yàn)和眼刺激試驗(yàn)常用 兔 遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)多用 小鼠 致畸試驗(yàn)常用 大鼠、小鼠和兔 致癌試驗(yàn)常用 大鼠和小鼠 遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)常用 母雞,染毒途徑,毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮途徑。,溶劑和賦型劑,染毒前根據(jù)染毒途徑的不同，應(yīng)將受試物制備成一定的劑型。常用的是制備成水溶液、油溶液或混懸液。 對(duì)溶劑和助溶劑的要求是： 所用的溶劑或助溶劑應(yīng)該是無毒或?qū)嶋H無毒 與受試物不起反應(yīng)，受試物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定； 與受試物的毒動(dòng)學(xué)和毒效學(xué)無顯著影響； 無特殊刺激性或氣味。,溶劑和賦型劑,對(duì)水溶性受試物，體內(nèi)試驗(yàn)首選的溶劑為水（經(jīng)口染毒）和等滲鹽水（胃腸道外染毒）。 水不溶性受試物應(yīng)溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中?；鞈乙鹤畛Ｓ玫馁x形劑為0.5%羧甲基纖維素鈉或10%阿拉伯樹膠。 受試物溶液應(yīng)新鮮配制，除非已證明貯存穩(wěn)定。,美國(guó)藥劑協(xié)會(huì)（1986）推薦的常用溶劑和賦型劑,一般推薦的染毒最大容積,（1）經(jīng)口20ml/kg（對(duì)空腹動(dòng)物）； （2）經(jīng)皮2ml/kg（根據(jù)體表面積計(jì)算，限于染毒的準(zhǔn)確性）； （3）靜脈1ml/kg（5分鐘以上）； （4）肌肉注射0.5ml/kg（一個(gè)部位）； （5）每眼0.01ml； （6）直腸0.5ml/kg； （7）陰道：大鼠0.2ml, 兔1ml； （8）吸入2mg/L； （9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。,安全系數(shù)不確定系數(shù),不確定系數(shù)100倍 物種間差異10倍 個(gè)體間差異10倍 毒效學(xué) 毒動(dòng)學(xué) 毒效學(xué) 毒動(dòng)學(xué) 100.4 100.6 100.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2),二。保健食品安全性毒理學(xué) 評(píng)價(jià)規(guī)范（2003）,保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)規(guī)范 （2003）,食品衛(wèi)生法、保健食品管理辦法的要求保健食品必須符合食品衛(wèi)生要求，對(duì)人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或慢性危害。 第一部分：毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序 第二部分：毒理學(xué)檢驗(yàn)方法,主題內(nèi)容與適用范圍 對(duì)受試物的要求 對(duì)受試物處理的要求 保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的四個(gè)階段和內(nèi)容 不同保健食品選擇毒性試驗(yàn)的原則要求 保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的目的和結(jié)果判定 保健食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮的問題,第一部分：毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序,一、主題內(nèi)容與適用范圍,本程序規(guī)定了保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的統(tǒng)一規(guī)程。 本程序適用于保健食品的安全性評(píng)價(jià)。,二、對(duì)受試物的要求,以單一已知化學(xué)成分為原料的受試物；含有多種原料的配方產(chǎn)品。 提供原料來源、生產(chǎn)工藝、推薦人體攝入量、使用說明書等有關(guān)資料。 受試物應(yīng)是符合既定配方和生產(chǎn)工藝的規(guī)格化產(chǎn)品，其組成成分、比例及純度應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品相同。,三、對(duì)受試物處理的要求,介質(zhì)的選擇 人的可能攝入量較大的受試物處理 袋泡茶類受試物的處理 膨脹系數(shù)較高的受試物處理 液體保健食品濃縮 含乙醇的保健食品 含有人體必需營(yíng)養(yǎng)素等物質(zhì)的保健食品 益生菌等微生物類保健食品 以雞蛋等食品為載體的特殊保健食品,衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號(hào)文件,1.關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范保健食品原料管理的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號(hào)） 對(duì)保健食品涉及的各種原料物質(zhì)的管理與安全性評(píng)價(jià)作了詳細(xì)規(guī)定，將原料分為三類： 藥食同源（附件1）、 可用于保健食品（附件2）、 禁用于保健食品（附件3）。,通知的主要內(nèi)容,申報(bào)保健食品中涉及的物品（或原料）是我國(guó)新研制、新發(fā)現(xiàn)、新引進(jìn)的無食用習(xí)慣或僅在個(gè)別地區(qū)有食用習(xí)慣的，按照新資源食品衛(wèi)生管理辦法的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 申報(bào)保健食品中涉及食品添加劑的，按照食品添加劑衛(wèi)生管理辦法的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。 申報(bào)保健食品中涉及真菌、益生菌等物品（或原料）的，按照我部印發(fā)的衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)真菌類和益生菌類保健食品評(píng)審規(guī)定的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200184號(hào)）執(zhí)行。,丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小薊、山藥、山楂、馬齒莧、烏梢蛇、烏梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龍眼肉（桂圓）、決明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蠣、芡實(shí)、花椒、赤小豆、阿膠、雞內(nèi)金、麥芽、昆布、棗（大棗、酸棗、黑棗）、羅漢果、郁李仁、金銀花、青果、魚腥草、姜（生姜、干姜）、枳子、枸杞子、梔子、砂仁、胖大海、茯苓、香櫞、香薷、桃仁、桑葉、桑椹、桔紅、桔梗、益智仁、荷葉、萊菔子、蓮子、高良姜、淡竹葉、淡豆豉、菊花、菊苣、黃芥子、黃精、紫蘇、紫蘇籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸棗仁、鮮白茅根、鮮蘆根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香。 87,附件1 既是食品又是藥品的物品名單,人參、人參葉、人參果、三七、土茯苓、大薊、女貞子、山茱萸、川牛膝、川貝母、川芎、馬鹿胎、馬鹿茸、馬鹿骨、丹參、五加皮、五味子、升麻、天門冬、天麻、太子參、巴戟天、木香、木賊、牛蒡子、牛蒡根、車前子、車前草、北沙參、平貝母、玄參、生地黃、生何首烏、白及、白術(shù)、白芍、白豆蔻、石決明、石斛（需提供可使用證明）、地骨皮、當(dāng)歸、竹茹、紅花、紅景天、西洋參、吳茱萸、懷牛膝、杜仲、杜仲葉、沙苑子、牡丹皮、蘆薈、蒼術(shù)、補(bǔ)骨脂、訶子、赤芍、遠(yuǎn)志、麥門冬、龜甲、佩蘭、側(cè)柏葉、制大黃、制何首烏、刺五加、刺玫果、澤蘭、澤瀉、玫瑰花、玫瑰茄、知母、羅布麻、苦丁茶、金蕎麥、金櫻子、青皮、厚樸、厚樸花、姜黃、枳殼、枳實(shí)、柏子仁、珍珠、絞股藍(lán)、胡蘆巴、茜草、蓽茇、韭菜子、首烏藤、香附、骨碎補(bǔ)、黨參、桑白皮、桑枝、浙貝母、益母草、積雪草、淫羊藿、菟絲子、野菊花、銀杏葉、黃芪、湖北貝母、番瀉葉、蛤蚧、越橘、槐實(shí)、蒲黃、蒺藜、蜂膠、酸角、墨旱蓮、熟大黃、熟地黃、鱉甲。 114,附件2 可用于保健食品的物品名單,八角蓮、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、川烏、廣防己、馬桑葉、馬錢子、六角蓮、天仙子、巴豆、水銀、長(zhǎng)春花、甘遂、生天南星、生半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、關(guān)木通、農(nóng)吉痢、夾竹桃、朱砂、米殼（罌粟殼）、紅升丹、紅豆杉、紅茴香、紅粉、羊角拗、羊躑躅、麗江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、鬧羊花、青娘蟲、魚藤、洋地黃、洋金花、牽牛子、砒石（白砒、紅砒、砒霜）、草烏、香加皮（杠柳皮）、駱駝蓬、鬼臼、莽草、鐵棒槌、鈴蘭、雪上一枝蒿、黃花夾竹桃、斑蝥、硫磺、雄黃、雷公藤、顛茄、藜蘆、蟾酥。 59,附件3 保健食品禁用物品名單,保健食品原料,藥食同源（附件1） 可用于保健食品（附件2） ？ 禁用于保健食品（附件3）。,以普通食品、衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)和允許用作保健食品的物質(zhì)以外的動(dòng)植物或動(dòng)植物提取物、微生物、化學(xué)合成物為原料生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)對(duì)該原料和用該原料生產(chǎn)的保健食品分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 該原料原則上按以下四種情況確定試驗(yàn)內(nèi)容。 用該原料生產(chǎn)的保健食品原則上須進(jìn)行第一、二階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行下一階段的毒性試驗(yàn)。,？,國(guó)內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分: 四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。 僅在國(guó)外少數(shù)國(guó)家或國(guó)內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分，第一、二、三階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行第四階段毒性試驗(yàn)。 未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微以及較大數(shù)量人群有長(zhǎng)期食用歷史，第一、二階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)第三階段毒性試驗(yàn)。 國(guó)際組織已對(duì)其進(jìn)行過系統(tǒng)的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)。必要時(shí)第三階段毒性試驗(yàn)。 在國(guó)外多個(gè)國(guó)家廣泛食用的原料，進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果決定是否進(jìn)行下一階段毒性試驗(yàn)。,不同保健食品選擇毒性試驗(yàn)原則,2 . 益生菌類及真菌類保健食品評(píng)審規(guī)定,益生菌類及真菌類保健食品必須安全可靠，即食用安全，無不良反應(yīng)；生產(chǎn)用菌種的生物學(xué)、遺傳學(xué)、功效學(xué)特性明確和穩(wěn)定；可用于保健食品的益生菌及真菌類菌種名單由衛(wèi)生部公布。,菌種來源及國(guó)內(nèi)外安全食用資料，菌種的安全性評(píng)價(jià)資料(包括毒力試驗(yàn))，對(duì)經(jīng)過馴化、誘變的菌種，應(yīng)提供馴化、誘變的方法及馴化劑、誘變劑等資料。 菌種及其代謝產(chǎn)物必須無毒無害，不得在生產(chǎn)用培養(yǎng)基內(nèi)加入有毒有害物質(zhì)和致敏性物質(zhì)。 抗生素和真菌的檢測(cè)。 在發(fā)酵過程中不得加入具有功效成分的動(dòng)植物及其它物質(zhì)。 益生菌的主種子傳代不超過10代，工作種子傳代不得超過5代。 經(jīng)過基因修飾的菌種不得用于保健食品。,益生菌類及真菌類,益生菌、真菌菌種名單,以酶制劑等為原料的保健食品評(píng)審規(guī)定衛(wèi)法監(jiān)發(fā)2002100號(hào),酶制劑 . 菌種來源及衛(wèi)生部認(rèn)定的檢定單位出具的菌種檢定報(bào)告； . 菌種的毒力試驗(yàn)報(bào)告； . 菌種的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告； . 國(guó)內(nèi)外該菌種使用于食品生產(chǎn)的文獻(xiàn)資料； . 發(fā)酵終產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括純度、雜質(zhì)成分及含量）。,以酶制劑等為原料的保健食品評(píng)審規(guī)定衛(wèi)法監(jiān)發(fā)2002100號(hào),. 提供明確的產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)式、物理化學(xué)性質(zhì)，配 體與金屬離子之比、游離元素和總元素之比； . 提供氨基酸螯合物定性、定量的檢測(cè)方法（包括 原料和產(chǎn)品）以及衛(wèi)生部認(rèn)定的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的 驗(yàn)證報(bào)告； . 毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)資料 . 國(guó)內(nèi)外該氨基酸螯合物用于食品生產(chǎn)的文獻(xiàn)資料。,氨基酸螯合物,4. 對(duì)申報(bào)某些保健功能的食品進(jìn)行檢測(cè)的興奮劑主要有七大類： 雄性激素(類固醇)、 麻醉劑(可待因、杜冷丁等)、 -2受體阻斷劑(心得安、心得舒等)、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(士的寧、芬氟拉明、麻黃素、咖啡因等)、 利尿劑(速尿、利尿酸、安體舒通等)、 -激動(dòng)劑(瘦肉精等)、 肽類激素(生長(zhǎng)激素、紅細(xì)胞生成素等)。,興奮劑檢測(cè),第二部分：毒理學(xué)評(píng)價(jià)方法,四、試驗(yàn)的四個(gè)階段和內(nèi)容 第一階段：急性毒性試驗(yàn) 第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)，30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn) 第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)：90天喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn) 第四階段：慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）,遺傳毒性試驗(yàn)：,Ames試驗(yàn)或V79/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn) TK基因突變?cè)囼?yàn) 骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析 其它備選遺傳毒性試驗(yàn)：顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、非程序性DNA合成實(shí)驗(yàn),選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求,以衛(wèi)生部規(guī)定允許用于保健食品的動(dòng)植物或動(dòng)植物提取物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號(hào)附件2）或微生物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200184號(hào)附件2和5）為原料生產(chǎn)的保健食品 ，應(yīng)進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、三項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)和30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)和第三階段毒性試驗(yàn)。,選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求,普通食品和衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)200251號(hào)附件1） 以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品，一般不要求進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)。 用水提物配制生產(chǎn)的保健食品，如服用量為常規(guī)用量，一般不要求進(jìn)行毒性試驗(yàn)。如服用量大于常規(guī)用量時(shí)，需進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、三項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)和30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。 用水提以外的工藝生產(chǎn)的保健食品，服用量為常規(guī)用量時(shí)，應(yīng)進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、三項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)。如服用量大于常規(guī)用量時(shí)，需增加30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)和第三階段毒性試驗(yàn)。,選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求,營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 用已列入營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑名單的營(yíng)養(yǎng)素的化合物為原料生產(chǎn)的保健食品，如其原料來源、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均符合國(guó)家有關(guān)要求，一般不要求進(jìn)行毒性試驗(yàn)。,三。毒理學(xué)試驗(yàn),各項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的判定 急性毒性試驗(yàn),如LD50小于人的可能攝入量的100倍，則放棄該受試物用于保健食品。如LD50大于或等于100倍者，則可考慮進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。 如動(dòng)物未出現(xiàn)死亡的劑量大于或等于10g/kgBW（涵蓋人體推薦量的100倍），則可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。 對(duì)人的可能攝入量較大和其它一些特殊原料的保健食品，按最大耐受量法給予最大劑量動(dòng)物未出現(xiàn)死亡，也可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。,遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果的判定,三項(xiàng)試驗(yàn),體外或體內(nèi)有一項(xiàng)或以上試驗(yàn)陽性，放棄該受試物用于保健食品。 如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則進(jìn)入下一步的毒性試驗(yàn)。,3. 30天喂養(yǎng)試驗(yàn),最大未觀察到有害作用劑量大于或等于人的可能攝入量的100倍，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 特殊原料：在最大灌胃劑量組或在飼料中的最大摻入量劑量組未發(fā)現(xiàn)有毒性作用，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)至少大于或等于人的可能攝入量的70倍。 特殊功能的保健食品應(yīng)進(jìn)行具體分析。,長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),外觀 亞慢性、慢性 生長(zhǎng)發(fā)育(體重) 毒性試驗(yàn) 體液 行為 過程中 血液學(xué) 毒性體征 血清生化學(xué) 活殺解剖 尿分析 最終體重 臟器濕重 器官/組織 生物學(xué)標(biāo)志 臟/體比 酶 固定/染色 內(nèi)源性成分 組織病理學(xué) 膽汁、尿,大鼠 致畸試驗(yàn),雄鼠雌鼠 陰栓 （天）孕0 7 染毒 16 20 處死檢查 活胎、吸收胎、早死胎、晚死胎 大鼠 外觀畸形 骨骼畸形 內(nèi)臟畸形,4. 致畸試驗(yàn)結(jié)果的判定,以LD50或30天喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的最大未觀察到有害作用劑量設(shè)計(jì)的受試物各劑量組，如果在任何一個(gè)劑量組觀察到受試物的致畸作用，則應(yīng)放棄該受試物用于保健食品，如果觀察到有胚胎毒性作用，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的繁殖試驗(yàn)。,其它毒理學(xué)試驗(yàn),5.90天喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn) 最大未觀察到有害作用劑量大于人的可能攝入量的100倍進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 國(guó)內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分： 最大未觀察到有害作用劑量小于或等于人的可能攝入量的100倍者表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。 國(guó)外少數(shù)國(guó)家或國(guó)內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分： 最大未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)。 大于或等于300倍者則不必進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)，可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。,其它毒理學(xué)試驗(yàn),6.慢性毒性： 最大未觀察到有害作用劑量小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。 未觀察到有害作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評(píng)價(jià)后，決定該受試物是否可用于保健食品。 最大未觀察到有害作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許用于保健食品。,其它毒理學(xué)試驗(yàn),7.致癌試驗(yàn) 根據(jù)致癌試驗(yàn)所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進(jìn)行致癌試驗(yàn)判定的原則是： 腫瘤只發(fā)生在試驗(yàn)組動(dòng)物，對(duì)照組中無腫瘤發(fā)生。 試驗(yàn)組與對(duì)照組動(dòng)物均發(fā)生腫瘤，但試驗(yàn)組發(fā)生率高。 試驗(yàn)組動(dòng)物中多發(fā)性腫瘤明顯，對(duì)照組中無多發(fā)性腫瘤，或只是少數(shù)動(dòng)物有多發(fā)性腫瘤。 試驗(yàn)組與對(duì)照組動(dòng)物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異，但試驗(yàn)組中發(fā)生時(shí)間較早。,安全性評(píng)價(jià)考慮的因素,試驗(yàn)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義： 生理作用與毒性作用： 時(shí)間-毒性效應(yīng)關(guān)系： 特殊人群和敏感人群： 人的可能攝入量較大的保健食品： 含乙醇的保健食品： 動(dòng)物年齡對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響 安全系數(shù) 人體資料 綜合評(píng)價(jià) 保健食品安全性的重新評(píng)價(jià)：必要時(shí),四、安全評(píng)價(jià)工作中的有關(guān)問題,原料的安全性是建立在長(zhǎng)期食用、藥用的經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)的全面的毒理學(xué)研究資料尚不完整，尤其是改變了傳統(tǒng)的食用方式時(shí)。其安全性應(yīng)高度關(guān)注。應(yīng)注重原料的安全評(píng)估，特別是三致和慢性毒性。 加強(qiáng)原料中有害成分的鑒定與毒性研究。 對(duì)配伍模式進(jìn)行毒性研究。 有益作用與有害作用的權(quán)衡與判定。 方法學(xué)問題,保健食品含有功效成分，采用一套方法難以評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)和功能不同的物質(zhì)，傳統(tǒng)的毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)指標(biāo)有一定局限性，保健食品的安全評(píng)價(jià)應(yīng)引入個(gè)案評(píng)估的原則，了解其作用的機(jī)制將有助于安全評(píng)價(jià)。,安全系數(shù) 化學(xué)物：純度清楚，沒有特別的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，人群暴露量較低，確定對(duì)健康不良影響采用給予動(dòng)物不同劑量水平來估計(jì)最大未觀察有害作用劑量，從而應(yīng)用適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)確定安全攝入量。,方法學(xué)問題,整體食物：各種化合物的復(fù)雜的混合體，成份和營(yíng)養(yǎng)價(jià)值變化大，體積大易產(chǎn)生飽腹，給與動(dòng)物的量通常只是人體膳食含量的幾倍，采用的膳食模式是否營(yíng)養(yǎng)均衡，是否引起營(yíng)養(yǎng)問題。因?yàn)榉鞘茉囄锉旧碇苯右鸬牟涣挤磻?yīng)需要避免，因此，采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來測(cè)試整體食物的潛在不良作用是很困難的。實(shí)質(zhì)等同原則可用于對(duì)其進(jìn)行安全評(píng)價(jià)。,方法學(xué)問題,毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義,第和第種情況最為常見。 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義生物學(xué)意義損害效應(yīng)/非損害效應(yīng),統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義, 第種情況是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無生物學(xué)意義，此種情況相當(dāng)見。 在判斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)意義時(shí)，有無劑量-反應(yīng)關(guān)系是關(guān)鍵。 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無生物學(xué)意義的情況，更常見的原因是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不良所致。 第種情況是具有生物學(xué)意義但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)樵撌录陌l(fā)生是極端罕見的。,統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義,在評(píng)價(jià)毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，要綜合評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義 一般來說，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義是具有生物學(xué)意義的必要條件之一。 正確地利用統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果有助于確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。,判斷生物學(xué)意義的步驟,（1）縱向比較，此參數(shù)的改變有無劑量-反應(yīng)關(guān)系。 （2）橫向比較，此參數(shù)的改變是否伴有其它相關(guān)參數(shù)的改變。 （3）與歷史性對(duì)照比較，同時(shí)進(jìn)行的陰性對(duì)照應(yīng)在歷史性對(duì)照的均數(shù)3SD 范圍之內(nèi)，否則應(yīng)重新試驗(yàn)。觀察值與對(duì)照組比較，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P 0.05），其數(shù)值不在正常參考值范圍之內(nèi)屬于有害作用。,統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義,應(yīng)重視在染毒早期可能出現(xiàn)一過性改變，如有劑量-反應(yīng)關(guān)系可能為機(jī)體的適應(yīng)，應(yīng)分析其是損害作用。否則，可能無生物學(xué)意義。 如體重改變與對(duì)照組比較差別有顯著性，但改變不超過10%，則無生物學(xué)意義。 臟器重和臟體比同時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，才認(rèn)為有生物學(xué)意義。 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無生物學(xué)意義的參數(shù)過多（如10%以上），可能該實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量保證不佳。,統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義,其它的考慮： 同