早期檢測易損斑塊的無創(chuàng)方法研究進(jìn)展.ppt

早期檢測易損斑塊的無創(chuàng)方法研究進(jìn)展,天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 徐延敏,動脈粥樣硬化是一種逐漸進(jìn)展的慢性疾病，往往以急性血管事件表現(xiàn)出來。冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化斑塊破裂致血栓附著、形成，進(jìn)而部分或全部阻塞血管,?？蓪?dǎo)致一系列急性心血管事件的發(fā)生，如心肌梗死、心律失常甚至猝死等。,of Disease Remains Hgh,Death Rates From CVD Have Declined, Yet the Burden of Disease Remains High,如何早期預(yù)測慢性冠脈粥樣硬化進(jìn)程中突然出現(xiàn)的急性血管事件是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。對大部分患者而言，動脈粥樣硬化的急性血管事件首要表現(xiàn)是：心絞痛，急性心肌梗死，心源性猝死和卒中 。 盡管我們以積極的治療使一部分心血管病患者存活下來，但存活的心血管病的患者中發(fā)生一系列后續(xù)血管事件的危險性仍較高。故如何識別和治療易損斑塊，在斑塊破裂之前即進(jìn)行早識別、早治療已成為我們面臨的重大挑戰(zhàn)。,易損斑塊的概念,早在20年前Muller等人便提出了“易損斑塊”, 目前的專家共識將易損斑塊定義為：所有具有破裂傾向、易于發(fā)生血栓形成，可能快速進(jìn)展成為罪犯病變的粥樣病變。組織病理學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn), 分為主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)兩部分。,出現(xiàn)以上至少一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)者可提示較高的斑塊并發(fā)癥。次要標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用目前尚未明確的前瞻性研究。,易損斑塊的早期無創(chuàng)評價,易損斑塊與循環(huán)血清標(biāo)記物 無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù),1.CRP和其它急性時相反應(yīng)物, J. A Atherosclerosis 2002 Feb;160(2):433-40.,穩(wěn)定性心絞痛患者和確診冠心病的患者血漿hsCRP水平與再發(fā)心血管事件的危險密切相關(guān), 高h(yuǎn)sCRP水平提示不穩(wěn)定型心絞痛( UA )患者預(yù)后差、死亡率高、心肌梗死和再次血運(yùn)重建率高。,CRP是一種炎癥反應(yīng)的時相蛋白，由肝臟和動脈粥樣硬化斑塊周圍的平滑肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，正常情況下血中含量很低，當(dāng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時能引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致斑塊的易損性?？梢杂脕碜R別高危心血管人群，CRP升高與較差的心血管預(yù)后明顯相關(guān) 。,有臨床多中心研究通過對2025人隨訪5年發(fā)現(xiàn), CRP升高進(jìn)一步增加伴小而密的LDL人群患冠心病的危險。因此, CRP的升高與炎癥的活動相關(guān)并與動脈硬化斑塊的穩(wěn)定狀態(tài)相關(guān),可反映斑塊的穩(wěn)定狀態(tài)并可預(yù)測斑塊的預(yù)后。,Am J Cardiol. 2003;91:287292.,Ishikawa等人1研究原位斑塊CRP水平與斑塊易損性之間的關(guān)系，顯示與穩(wěn)定型心絞痛患者相比，不穩(wěn)定心絞痛患者病變處CPR明顯增加。 有尸檢結(jié)果近一步證實(shí)了該假說，Burke 等人2研究提示血清CRP的升高與薄纖維帽數(shù)目增加有關(guān)，薄纖維帽是易損斑塊的主要成分。 有研究顯示：ACS患者冠脈循環(huán)血液中分泌高水平的CRP，可能與血管內(nèi)皮功能的損傷有關(guān)3，提示其可能與易損斑塊具有聯(lián)系。,1.Am J Cardiol. 2003;91:287292.8 2.Am J Cardiol. 2003;91:287292. 3.Forte L ,et al. Int J Cardiol.2011 Jul 25. Epub ahead of print,Rubin等人用64排螺旋CT冠脈造影，觀察1004例無癥狀患者冠脈血管斑塊與CRP的水平關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平與冠脈血管復(fù)合鈣化斑塊（MCAP）的負(fù)荷相關(guān)，而MCAP常與斑塊的不穩(wěn)定有關(guān)。,NCAP組及MCAP組 高Hs-CRP水平與冠脈斑塊有相關(guān)性,NCAP組，CAP組及MCAP組 高Hs-CRP水平與冠脈雙支病變相關(guān),hs-CRP水平升高與非阻塞性斑塊和冠脈狹窄相關(guān),總之，CRP水平與心血管疾病密切相關(guān)，高CRP水平與患者30天及1年的死亡率相關(guān)；與斑塊的易損性有密切聯(lián)系，可用于易損斑塊的早期檢測。,有研究顯示纖維蛋白原水平與心血管病風(fēng)險相關(guān)。,JAMA.2005 Oct 12;294(14):1799-809.,血清淀粉樣蛋白A 急性時相反應(yīng)物如血清淀粉樣蛋白A等，盡管有研究提示其參與炎癥反應(yīng)和斑塊的形成，但與易損斑塊是否相關(guān)，能否早期預(yù)測易損斑塊，目前尚缺乏證據(jù)。,2 .細(xì)胞因子,細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)白細(xì)胞的多效性蛋白,許多細(xì)胞因子已被證實(shí)參與血管斑塊的形成。,CHIANTI 2和MESA 3研究都顯示IL-6是PAD患者的獨(dú)立危險因子，可用來篩查高?；颊?研究指出，ACS患者IL-6水平明顯高于SA患者ACS 患者中IL-6濃度顯著升高表明其可作為檢測斑塊易損性的外周血標(biāo)記物,1.Cytokine 2004; 26: 89-93 2. Am. Heart J. 150, 276281(2005). 3.J. Am. Coll.Cardiol. 48, 11901197 (2006).,IL-6是一種多基因多效應(yīng)的細(xì)胞因子, 是誘導(dǎo)CRP表達(dá)的主要刺激因子。 血循環(huán)中的IL-6 水平與CRP的水平成正相關(guān), 而IL-6能導(dǎo)致粥樣斑塊基質(zhì)金屬蛋白酶( MMPs) 和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子 （TIMPs)的失衡, 使斑塊不穩(wěn)定。,有研究發(fā)現(xiàn)抑制單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）可以逆轉(zhuǎn)部分斑塊進(jìn)程，預(yù)防斑塊的破裂 TNF-a參與血管粥樣硬化進(jìn)程和血管壁的增厚，可以刺激血管內(nèi)皮分泌選擇素，粘附分子及MMPs等，從而增加血管狹窄程度和斑塊的易損性, J . Eur J Clin Invest, 2002, 32 (9) : 6572661 J Cell Mol Med. 2008 Dec;12(6A):2362-71. Thromb.Haemost. 88(4), 554567 (2002 ),IL-8可促進(jìn)炎癥反應(yīng),激活中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體等,促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生，有研究顯示ACS組患者中IL-8水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者，IL-8與斑塊易損性具有相關(guān)性。,總之，細(xì)胞因子在識別易損斑塊方面值得進(jìn)一步研究,3.內(nèi)皮細(xì)胞激活,有研究證明，血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1) 、細(xì)胞間黏附分子-1 ( ICAM-1)可作為ACS患者的生物標(biāo)記物?？扇苄约?xì)胞間粘附分子-1在ACS患者胸痛10h內(nèi)升高，可持續(xù)高于正常水平數(shù)月1 PRIME前瞻性研究證實(shí)ICAM-1是急性冠脈事件的預(yù)測因子，,1.J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1210-6 2. Atherosclerosis 2003; 170: 169-76.,細(xì)胞黏附分子(ICAM)是一大類細(xì)胞膜表面糖蛋白,可與其特異性受體結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)以及某些血漿蛋白間的識別與黏附。在許多因素如流體切應(yīng)力等刺激下引起這些黏附分子的表達(dá)或表達(dá)增多，促進(jìn)斑塊的形成與發(fā)展 ,浸潤斑塊的活化淋巴細(xì)胞分泌 2干擾素(INF 2) ,抑制斑塊中平滑肌細(xì)胞的膠原基因的表達(dá)及膠原合成并可抑制平滑肌細(xì)胞的增殖 ,促進(jìn)其死亡與凋亡 ,削弱斑塊的基質(zhì) ,使纖維帽變薄 ,導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定,因此，作為一種無創(chuàng)性診斷與疾病進(jìn)展的標(biāo)記物，vWF水平升高已被認(rèn)為是動脈內(nèi)皮受損和功能不良的重要標(biāo)志之一。在ACS患者起初vWF水平即可升高，是ACS患者心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子,血管假性血友病因子（vwF）是血管內(nèi)皮損傷的特殊標(biāo)記物之一，是一種存在于血漿、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面顆粒的糖蛋白。血管內(nèi)皮細(xì)胞是循環(huán)中vwF的唯一來源，急性心肌梗死與不穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)病早期使內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激或損傷時，vwF能夠從內(nèi)皮細(xì)胞分泌到血漿或血管內(nèi)皮下。,1.An ENTIRE-TIMI 23 substudy. (2005) Eur. Heart J., 26, 440-446,4.氧化應(yīng)激,氧化應(yīng)激導(dǎo)致LDL的改變是動脈粥樣硬化和斑塊易損的重要機(jī)制。近幾年的研究顯示與氧化應(yīng)激有關(guān)的標(biāo)記物對易損斑塊具有預(yù)測意義。,一項(xiàng)回顧性研究顯示，ACS患者血液MPO水平在入院前72h發(fā)生死亡和發(fā)生急性心梗方面有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，獨(dú)立于肌鈣蛋白和CRP，提示MPO提供獨(dú)立的預(yù)測信息，,髓過氧化物酶（MPO）在炎癥反應(yīng)部位由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌，可以釋放到細(xì)胞外基質(zhì)或循環(huán)血液中，MPO在纖維帽破裂中其作用，故將其作為斑塊易損性的標(biāo)記物。,(2003) Circulation, 108, 1440-1445. Am. J. Card.(2007 )May 15 99(10):13648.,有研究證實(shí)循環(huán)中ox-LDL水平與經(jīng)冠脈造影檢出的冠心病患者明顯相關(guān)，同樣，ox-LDL水平在急冠患者尤其升高明顯，有前瞻性研究顯示在有后續(xù)臨床心源性猝死，非致死性心梗和不穩(wěn)定心絞痛的患者中檢出較高水平ox-LDL 是一具有潛力的因子，可以作為炎癥反應(yīng)和血脂紊亂的橋梁。,1.(2005) N. Engl. J.Med. 353, 46-57. 2. Neurol Res.2011 Jun;33(5):460-6.,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是重要的內(nèi)皮損傷因素, 可被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞, 經(jīng)氧化修飾后的LDL即ox-LDL除可損傷內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞外, 還能促進(jìn)單核或巨噬細(xì)胞分泌釋放腫瘤壞死因子和IL-6等炎癥性細(xì)胞因子, 增加斑塊局部炎癥細(xì)胞的浸潤、聚集和斑塊表面血栓形成以及內(nèi)皮功能失調(diào)。,脂蛋白相關(guān)的磷脂酶(Lp-PLA2),是磷脂酶A2 家族中的不依賴鈣的成員,主要由單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化斑塊 ,作用于斑塊的纖維帽,使斑塊易于破裂，在動脈粥樣硬化患者中表達(dá)較高。,研究證明Lp-PLA2活性增高和3倍死亡風(fēng)險和急梗風(fēng)險相關(guān)，是早期獨(dú)立的預(yù)測因子 動物實(shí)驗(yàn)顯示，抑制Lp-PLA2可以減少冠脈炎癥反應(yīng)和減緩斑塊的進(jìn)展。,1.J. Am. Coll.Cardiol. (2005), 46, 1249-1257,2.PLoS One.2011;6(8):e23425.,有研究在冠心病患者進(jìn)行4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)這種磷脂酶濃度的增高可以預(yù)測遠(yuǎn)期心血管不良事件的發(fā)生，獨(dú)立與炎性因子，腎功能不全和血流動力學(xué)壓力的預(yù)測因素。,Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol.(2006) 26, 1586-1593.,5.基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）,MMPs 屬于多種鋅依賴內(nèi)肽酶,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)ECM 蛋白和蛋白多糖復(fù)合物的降解.構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的厚度直接影響斑塊的穩(wěn)定性,纖維帽越薄越易破裂,纖維帽主要由膠原纖維與平滑肌細(xì)胞構(gòu)成,MMPs作為降解膠原的主要酶,在斑塊的穩(wěn)定性方面起重要作用。 MMPs在動脈粥樣斑塊中表達(dá)很高，特別是斑塊的肩部。,有數(shù)據(jù)顯示ACS患者M(jìn)MPs水平與心血管事件存在聯(lián)系，MMP-9水平在AMI和UA患者明顯升高 Peeter等人用CEA評價了543例患者，進(jìn)行3年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊中升高的MMP-9與MMP-8與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)，也與后續(xù)心血管事件相關(guān) 有作者用MSCT聯(lián)合MMP水平檢測易損斑塊，發(fā)現(xiàn)，在人頸動脈粥樣硬化斑塊中，MMP活性強(qiáng)的區(qū)域顯影強(qiáng)，提示可以用來預(yù)測易損斑塊和指導(dǎo)易損病人的臨床治療 也有研究顯示MMP-8與MMP-9是斑塊易損性的標(biāo)志，獨(dú)立于HS-CRP,(2006) Circulation,113, e382-e385 2. Eur Heart J.2011 Feb 2. Epub ahead of print 3. Mol Imaging Biol. 2011 Jul 1. Epub ahead of print 4. J Interv Cardiol(2004), 17-7-31. 5. Indian Heart J. 2009 Jan-Feb;61(1):44-50.,近年來，有研究顯示MMP-10和炎癥反應(yīng)及亞臨床事件有聯(lián)系，并在動脈粥樣斑塊侵蝕部位表達(dá)較高，同樣，在CKD患者中，MMP-10水平升高與纖維成分的減少有關(guān)，可以用來預(yù)測易損斑塊。,Kidney Int.2010 Dec;78(12):1206-8.,6.血小板激活,可溶性CD40( sCD40)為TNF超家族成員之一。CD40L 可激活斑塊中細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、MMPs等活性物質(zhì), 削弱纖維帽, 使斑塊易于破裂。,有研究顯示ACS患者sCD40L顯著高于穩(wěn)定性心絞痛組及正常對照組, 提示sCD40L 可能參與了ACS 的發(fā)生，與斑塊易損性相關(guān)。這一結(jié)果與Ohashi等的研究一致, 支持了CD40L可能與AS的發(fā)生發(fā)展和并發(fā)癥的產(chǎn)生密切相關(guān)。 該研究結(jié)果還表明, 將sCD40L作為鑒別ACS和SA 的指標(biāo)具有非常重要的意義。,1 JAm Coll Cardio,l 2005, 45: 229-237. 2. J. Am J Cardiol 2008, 101: 41-50.,7.內(nèi)皮細(xì)胞激活,有研究顯示，循環(huán)中EPCs水平可以反應(yīng)血管功能，當(dāng)EPCs水平下降可能使易損斑塊周圍血管內(nèi)皮的再內(nèi)皮化受抑制，從而導(dǎo)致血栓和血管閉塞的發(fā)生。,N Engl J Med.2003 Feb 13;348(7):593-600.,血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是骨髓來源的細(xì)胞，具有分化成功能性內(nèi)皮 細(xì)胞的作用。其可能在保持內(nèi)皮功能方面發(fā)揮重要的角色。當(dāng)EPS從骨髓遷移到受損的血管處已修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞受抑制后，內(nèi)皮功能紊出現(xiàn)亂，動脈粥樣斑塊的易損性增加。,無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù),第一版SHAPE指南推薦無創(chuàng)影像學(xué)方法檢測易損斑塊 當(dāng)前電子束CT（EBCT）,多層螺旋CT（MSCT）,冠脈CT造影（CTA）,核磁共振成像（MRI）及核掃描、PET-CT等核技術(shù)被用于檢測易損斑塊。,EBCT主要通過識別冠脈內(nèi)鈣化斑塊來評價易損斑塊，有研究證明與穩(wěn)定心絞痛的患者相比，急性心肌梗死患者冠脈內(nèi)斑塊總體負(fù)荷與非鈣化斑塊相關(guān)，提示通過斑塊的鈣化程度可以評價易損斑塊，但目前仍缺乏大量證據(jù)顯示斑塊易損性與其缺乏鈣化相關(guān)。,右冠及左冠分支可見鈣化,MDCT 和CTA 在評價冠脈狹窄程度方面顯示了優(yōu)越性，敏感性93%-95%，特異性85-90%。MDCT可以識別富含纖維和脂質(zhì)的斑塊，從而提供更多斑塊形態(tài)方面的信息。,A case of 54-year-old male with unstable angina. In the coronary angiogram of the left coronary artery (a), moderate stenosis is found at the left main coronary artery. It is difficult to analyze visually the MDCT short-axis image (b) of left main coronary artery. Arrows show soft plaques (500 HU) in Plaque Map (c).,Images of 8-row MDCT and 16-row MDCT. Short-axis image of coronary artery obtained by 8-row MDCT (a, from reference No. 12) shows soft plaque. Arrows in Plaque Map (b) show soft plaques. Arrows in IVUS image (c) show hypoechoic lesions indicating soft plaques. Short-axis image of coronary artery obtained by 16-row MDCT (d) shows soft plaques. Arrows in Plaque Map (e) show soft plaques. Arrows in IVUS image (f) show hypoechoic lesions indicating soft plaques.,分辨率,有研究顯示64排CT可較好地評價罪犯血管斑塊性質(zhì)，可用來檢出纖維斑塊破裂形成的軟斑塊或血栓，提示其可用于評價易損斑塊。 但有報道表明，與IVUS相比，MSCT過高估計(jì)了斑塊的體積，但隨著分辨率的不斷提高，其有較好的應(yīng)用前景,1.Int J Cardiol.2011 May 3. Epub ahead of print,高分辨率MRI在評價斑塊性質(zhì)方面有較好的發(fā)展?jié)摿?，其識別斑塊成分主要基于對生物物理和化學(xué)參數(shù)的分析，如斑塊的化學(xué)成分和濃度，水分含量，物理狀況，分子運(yùn)動及擴(kuò)散等。MRI也提供斑塊周圍組織的詳細(xì)信息，可探測血管壁厚度等?？傊琈RI不但可用于評價斑塊易損性，也可用于臨床療效的評價，如降脂治療等。MSCT與MRI成像不依賴離子成像，可以重復(fù)檢查，故被認(rèn)為是識別斑塊薄纖維帽及破裂的優(yōu)秀工具。,Circulation 2002; 105: 993-8,Contrast enhanced coronary vessel wall imaging (a, b) Note the focal eccentric enhancement in the left main coronary artery, which is suggestive for a fibrous-rich or inflamed plaque. In a subject with three-vessel disease, diffuse contrast uptake was observed along the