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文檔簡介
第一章 藥物設計的生命科學基礎,第一節(jié) 藥物作用的生物靶點,根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式,可把藥物分成兩種類型,即非特異性結構藥物(Structurally Nonspecific Drug)和特異性結構藥物(Structurally Specific Drug)。 非特異性結構藥物的藥理作用與化學結構類型的關系較少,主要受藥物的理化性質的影響。如全身麻醉藥(氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等),其作用主要受藥物的脂水(氣)分配系數(shù)的影響。 特異性結構藥物發(fā)揮藥效的本質是藥物小分子與受體生物大分子的有效結合,這包括二者在立體空間上互補;在電荷分布上相匹配,通過各種鍵力的作用使二者相互結合,進而引起受體生物大分子構象的改變,觸發(fā)機體微環(huán)境產生與藥效有關的一系列生物化學反應。,生物靶點的定義和種類,能夠與藥物分子結合并產生藥理效應的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點。 這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸,存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內。,Nature Biotechnology, 2001,已知治療性藥物靶點的分類,發(fā)現(xiàn)藥物新靶點是產生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭,藥物靶點,藥物靶點: 藥物作用的靶分子,1. 以受體為靶點,受體(receptor)是一種能夠識別和選擇性結合某種配體(ligand)(信號分子)的大分子物質,多為糖蛋白。一般至少包括兩個功能區(qū)域,與配體結合的區(qū)域和產生效應的區(qū)域。當受體與配體結合后,構象改變而產生活性,啟動一系列過程,最終表現(xiàn)為生物學效應。,受體的分類,細胞表面受體(surface receptor):主要是同大的信號分子或小的親水性的信號分子作用 離子通道偶聯(lián)受體(ion-channel linked receptor):如煙堿樣乙酰膽堿受體 G-蛋白偶聯(lián)受體(G-protein linked receptor):如M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體 酶聯(lián)受體(enzyme-linked receptor):包括缺少細胞內催化活性的酶聯(lián)受體和具有細胞內催化活性的酶聯(lián)受體 細胞內受體(intracellular receptor):主要是同脂溶性的小信號分子作用 細胞漿受體:如腎上腺皮質激素受體、性激素受體 細胞核受體:如甲狀腺素受體,細胞內受體,細胞內受體通常有兩個不同的結構域, 一個是與DNA結合的結構域, 另一個是激活基因轉錄的N端結構域。此外有兩個結合位點,一個是與配體結合的位點,位于C末端,另一個是與抑制蛋白結合的位點。在沒有與配體結合時,則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結合,若是有相應的配體,則釋放出抑制蛋白。,糖皮質激素受體激活,(a) 類固醇激素通過擴散穿過細胞質膜; (b)激素分子與胞質溶膠中的受體結合; (c)抑制蛋白與受體脫離,露出與DNA結合和激活基因轉錄的位點; (d)被激活的復合物進入細胞核; (e)與DNA增強子區(qū)結合; (f)促進受激素調節(jié)的基因轉錄。,細胞表面受體,三種類型的細胞表面受體,受體的功能,識別特異的信號物質-配體,識別的表現(xiàn)在于兩者結合。 把識別和接受的信號準確無誤的放大并傳遞到細胞內部,啟動一系列胞內生化反應,最后導致特定的細胞反應。使得胞間信號轉換為胞內信號。,受體的主要特征,受體與配體結合的特異性 高度的親和力 配體與受體結合的飽和性 靶組織特異性 結合可逆性,以受體為靶點,藥物與受體結合才能產生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。 選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產生穩(wěn)定的功效。 特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用,此即要求藥物僅與疾病治療相關聯(lián)的受體或受體亞型產生結合。,常見與受體有關的藥物,現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世,其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑。 例如,治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦,中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾,a-受體激動劑阿芬他尼等。,近年來,受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達,有關它們的生化、生理、藥理性質也相繼被闡明,為新藥的設計和研究提供了更準確的靶點和理論基礎和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻。 現(xiàn)已知道,腎上腺能受體有1、2、l、2、3亞型,多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型,阿片受體有 、亞型等。,2. 以酶為靶點,酶(enzyme)是由活體細胞合成分泌,對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質。,酶的分類,根據(jù)酶在細胞的位置 細胞表面酶/胞外酶:如羥甲戊二酰輔酶A還原酶、血管緊張素轉化酶、NO合成酶、乙酰膽堿酯酶 胞內酶:如DNA聚合酶、半胱天冬酶,酶的分類,根據(jù)酶催化反應的類型 氧化還原酶:如單胺氧化酶、細胞色素酶 水解酶:如淀粉酶、蛋白酶 轉移酶:如法尼基轉移酶、磷酸化酶 異構酶:如前列腺素異構酶 裂解酶:如碳酸酐酶、醛縮酶 合成酶:如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶,酶的活性中心,酶的抑制,由于酶催化生成或滅活一些生理反應的介質和調控劑,因此,酶構成了一類重要的藥物作用靶點。 酶抑制劑通過抑制某些代謝過程,降低酶促反應產物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物,應該對靶酶有高度親和力和特異性。 近年來,基于細胞代謝理論的指導,合理設計的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快,目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。,近年來,酶抑制劑研究比較活躍的領域有: 降壓藥的血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑,腎素抑制劑,調血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑 非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,抗腫瘤藥物中的芳構化酶抑制劑 抗前列腺增生治療藥中的5-還原酶抑制劑等 一氧化氮(NO)作為生物體內的重要信使分子和效應分子,在心血管、神經和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過量產生或釋放時能介導多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學和藥學研究的前沿領域之一。,常見與酶有關的藥物,3. 以離子通道(Ion Channel)為靶點,是一類跨膜糖蛋白,能在細胞膜上形成親水性孔道,以轉運帶電離子 通道蛋白通常是由多個亞基構成的復合體 通過其開放或關閉,來控制膜內外各種帶電離子的流向和流量,從而改變膜內外電位差(門控作用),以實現(xiàn)其產生和傳導電信號的生理功能。,離子通道的特點,具有離子選擇性:離子通道對被轉運離子的大小與電荷都有高度選擇性,而且轉運速率高,其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上 離子通道是門控:離子通道的活性由通道開或關兩種構象所調節(jié),并通過通道開關應答于適當?shù)牡男盘柖鄶?shù)情況下離子通道呈關閉狀態(tài),只有在膜電位變化,化學信號或壓力刺激后,才開啟形成跨膜的離子通道,離子通道的類型,按通道激活方式: 電壓門控離子通道(voltage gated channel,VGC) 化學門控離子通道(ligand gated channel,LGC) 機械門控離子通道(mechanically-gated channel) 按對離子選擇性: 鈣通道 鉀通道 鈉通道 氯通道,離子通道的類型,離子通道示意圖,離子通道(Ion Channel)的生物學特性,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經等細胞,都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播 許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道,影響可興奮細胞膜上沖動的產生和傳導 出現(xiàn)異常,就會產生許多疾病,尤其是心血管系統(tǒng)疾病 成為藥物尤其是心血管藥物設計的靶標,這方面的研究近年來進展較快。如: 作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。 作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑,如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑;而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑,主要用于高血壓、心絞痛的治療。 III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑,主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。,抗血栓藥,b-受體阻滯劑,ACE抑制劑,鉀通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑,心血管疾病 治療藥物,4. 以核酸為靶點,人們普遍認為腫瘤的癌變是由于基因突變導致基因表達失調和細胞無限增殖所引起的。因此,可將癌基因作為藥物設計的靶,利用反義技術(antisense technology)抑制癌細胞增殖。 以已知的抗腫瘤藥物為先導,以DNA為靶點設計新的抗癌藥物也正在開展。,反義技術(antisense technology),反義技術(antisense technology)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸,以堿基互補方式抑制或封閉靶基因的表達,從而抑制細胞的增殖。,何謂“反義”,靶是有“正義”的鏈 反義核酸與靶結合,為了區(qū)分,把補充進的鏈定義為“反義”,反義寡聚核苷酸 與mRNA特異性結
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