課件：抗惡性腫瘤藥物課件.ppt

抗惡性腫瘤藥物,概述, 在歐美一些國家惡性腫瘤的死亡率僅次于心血 管系統(tǒng)疾病而居第二位。 在我國，農(nóng)村人口中惡性腫瘤死亡率居死因的第三位，而城市人口中居死因第一位。 我國常見的10大惡性腫瘤按死亡率高低排列為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病、淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌等。,概 述,腫瘤的概念： 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物,概 述,良性腫瘤 惡性腫瘤：癌-上皮組織 肉瘤-間葉組織 無限增殖，無法正常分化 生長非常迅速 局部浸潤性生長 侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,治療措施,手術(shù)切除（局部治療） 放射治療（局部治療） 化學(xué)治療（全身治療）,細(xì)胞毒性藥物 新型抗腫瘤藥物,綜合治療 治療范圍有限 毒性、耐藥性突出,腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系,腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：,與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制的無限增殖狀態(tài),1、增殖細(xì)胞群-治療靶向 增長迅速的腫瘤細(xì)胞,對藥物敏感,腫瘤細(xì)胞的組成：,2、非增殖細(xì)胞群 靜止期細(xì)胞-對藥物不敏感,腫瘤復(fù)發(fā)根源 無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞) 死亡細(xì)胞,生長比率-GF (growth fraction) : 處于增殖細(xì)胞群與全體腫瘤細(xì)胞之間的比例,細(xì)胞周期,腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到第二次分裂結(jié)束的時(shí)間,合成前期(G1期) 細(xì)胞分裂終了到開始合成 DNA 之前的時(shí)期 DNA合成期(S期) 主要合成DNA 也合成RNA和蛋白質(zhì) 合成后期(G2期) 約占細(xì)胞周期的 l5 有絲分裂期(M期) 細(xì)胞含有二倍的DNA 分裂成二個 G1期子細(xì)胞,細(xì) 胞 增 殖 動 力 學(xué),腫瘤藥物的分類,抗腫瘤藥的分類,細(xì)胞周期非特異性藥物 對增殖周期各期選擇特異性不強(qiáng), 如烷化劑、抗生素、鉑類等-強(qiáng)，快，劑量依賴性 細(xì)胞周期特異性藥物 特異性作用于增殖周期中某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞，如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等-弱，慢，時(shí)間依賴性,根據(jù)作用周期或時(shí)相,其它,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素,干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡 直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程 干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能。,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制, 全身化療 如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.輔助化療：局部治療后防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 3.起始化療：局部治療前使用 4.特殊化療：胸腔內(nèi)，心包內(nèi)給藥 5.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法,抗腫瘤藥臨床應(yīng)用,耐藥性 毒性反應(yīng)大,化療的存在的問題,天然耐藥性：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感 獲得性耐藥性：有的腫瘤細(xì)胞對于原來敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象,耐藥性及耐藥機(jī)制,多藥耐藥性（MDR）、多向耐藥性： 是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性,耐藥機(jī)制： 1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。 2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。 3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。 4、產(chǎn)生耐藥基因,（一）近期毒性之一：共有的毒性反應(yīng) 骨髓抑制：白細(xì)胞，血小板減少 特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶 遲發(fā)性骨髓的損害 胃腸反應(yīng)： 最常見，惡心、嘔吐，口腔炎 （尤其是烷化劑，抗代謝藥多見） 毛囊損害：皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā) 肝毒性：見于多數(shù)藥物 免疫抑制：免疫功能受損，易發(fā)感染,抗腫瘤藥的毒性反應(yīng),（二）近期毒性之二：特有的毒性反應(yīng) 腎毒性及膀胱毒性：環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺（肺的纖維化） 心肌毒性：阿霉素，順鉑（心肌炎、CHF） 神經(jīng)毒性：長春新堿 （周圍神經(jīng)炎） 耳毒性：順鉑（可致耳聾）,（三）遠(yuǎn)期毒性 致突變：損傷、干擾DNA的復(fù)制 致畸：胚胎細(xì)胞，抗代謝藥最強(qiáng) 致癌：體細(xì)胞，第二原發(fā)性腫瘤， 烷化劑最顯著,抗惡性腫瘤藥的用藥原則,臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。,1根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律 招募作用-G0期細(xì)胞/序貫療法 增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，繼用周期特異性藥物殺死之,增長迅速的腫瘤如急性白血病，則先用周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。,1根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律 同步化作用-腫瘤細(xì)胞集中進(jìn)入某一時(shí)相，再用有針對性藥物殺滅,2從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮 不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用 序貫抑制：同一代謝途徑的不同環(huán)節(jié)或階段 羥基脲+阿糖胞苷 同時(shí)抑制：同一代謝的不同途徑 阿糖胞苷+巰嘌呤 互補(bǔ)抑制：抑制核酸合成和直接損傷核酸藥物合用 阿霉素+環(huán)磷酰胺,3從藥物的毒性考慮 減少毒性的重疊：多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效 減低藥物的毒性,4從抗瘤譜考慮 胃腸道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲 裂霉素等。 鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,5.給藥方法 聯(lián)合用藥方案 大劑量間歇療法,這類藥物又稱抗代謝藥 特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖 主要作用于S期，屬周期特異性藥物,一、干擾核酸生物合成的藥物,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥,共性： 主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成， 瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。 選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。,目前較常用的藥物有： 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶類核苷酸形成的藥 5-氟尿嘧啶（5-FU） 3.嘌呤核苷酸互變抑制藥 6-巰基嘌呤（6-MP） 4.核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲（HU） 5.DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（Ara-C）,甲氨蝶呤 methotrexate，MTX,藥理作用 抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,兒童急性淋巴性白血病 絨毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用； 成骨肉瘤,臨床應(yīng)用,氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu）,藥理作用,1. 在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。 2. 5-Fu的代謝物氟尿三磷結(jié)合到RNA，影響其功能。,臨床應(yīng)用 與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。 不良反應(yīng) 骨髓和胃腸道的毒性 脫發(fā)、指甲變化 皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、 急性和慢性結(jié)膜炎 心肌缺血等。,二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,DNA交聯(lián)劑(烷化劑): 氮芥, 環(huán)磷酰胺 破壞DNA 的鉑類配合物：順鉑 破壞DNA 的抗生素: 絲裂霉素, 博來霉素 拓樸異構(gòu)酶抑制藥:喜樹堿, 鬼臼毒素衍生物 DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷,二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,1. 烷化劑 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，抗瘤譜廣,選擇性高 作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡,氮芥 chlormethine,最早用于臨床的氮芥類藥物 化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價(jià)鍵，完成烷基化過程。,特點(diǎn) 起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細(xì)胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。 用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，環(huán)磷氮芥，癌得星）,吸收 口服吸收良好 分布 在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。 代謝 本身無活性，須在肝臟代謝，靠細(xì)胞色素P-450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導(dǎo)劑對此無影響。 排泄 原形及其代謝物由尿排出,藥動學(xué),作用與作用機(jī)制,環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。 磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細(xì)胞的生長繁殖。 特點(diǎn) 抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應(yīng)用廣泛。,2. 破壞DNA的鉑類配合物,3. 破壞DNA的抗生素類,4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥,三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物,四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,有機(jī)磷中毒_和_ 苯二氮卓類中毒_ 硫酸鎂注射過量_ 氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙_； 帕金森、靜坐不能、急性肌張力障礙_； 氯丙嗪急性中毒，升壓藥_ 碳酸鋰中毒_ 嗎啡急性中毒_ 強(qiáng)心苷導(dǎo)致的心律失常_ 鐵劑過量_ 肝素_；香豆素類_,影響免疫功能的藥物,免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫應(yīng)答反應(yīng)分： 感應(yīng)期 是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處 理和識別抗原階段； 增殖分化期 是免疫活性細(xì)胞被抗原激 活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段； 效應(yīng)期 致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶 細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液 免疫效應(yīng)。,影響免疫功能的藥物： 1、免疫抑制藥 （immunosuppressive drugs） 2、免疫增強(qiáng) （immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制藥,共同特點(diǎn)：缺乏選擇性和特異性，對正 常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用；對初 次免疫應(yīng)答反應(yīng)的抑制作用較強(qiáng)，對再次 則弱；藥物作用與給藥時(shí)間、抗原刺激 時(shí)間間隔和先后順序密切相關(guān)； 多數(shù)有 非特異性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反應(yīng)，有良好的治療效果,2.自身免疫性疾病: 只能緩解癥狀,不能根治,免疫抑制藥的臨床適應(yīng)證及評價(jià),感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制藥的共同不良反應(yīng),主要藥物： 環(huán)孢素，他克莫司，腎上腺皮質(zhì)激素類， 抗代謝藥（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巰 嘌呤），烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗淋巴 細(xì)胞球蛋白，霉酚酸酯，萊氟米特。,二、免疫增強(qiáng)藥,特點(diǎn)： 增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫功能。 主要用途 1.免疫缺陷病 2.慢性感染性疾病 3.腫瘤的輔助治療藥。,主要藥物： 免疫佐劑，干擾素，依他西脫， 胸腺素，轉(zhuǎn)移因子，左旋咪唑， 白細(xì)胞介素2，異丙肌苷等。,再見,后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用,