醫(yī)學(xué)課件多基因病

第五章 多基因病,MULTIFACTORIAL INHERITANCE,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 宋朝霞 ,引 言,Galton,regression to mediocrity,“Mendelians“ and the “Galtonians“,R. A. Fisher,微效基因(minor gene),有些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是受若干對基因控制，每對基因彼此之間沒有顯性與隱性的區(qū)分，而是共顯性。這些基因?qū)υ撔誀钚纬傻淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因。,加性效應(yīng)(additive effect),若干對基因的作用積累起來，可以形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，稱為加性效應(yīng)。,多基因遺傳(polygenic inheritance),多基因性狀或遺傳病的形成除受微效基因影響外，也受環(huán)境因素的影響，所以這種遺傳方式稱為多基因遺傳，或多因子遺傳。,主基因,在某些多基因病的發(fā)病過程中，除了環(huán)境因素和微效基因的作用外，還存在著外顯度相對較高、并對疾病易患性有實(shí)質(zhì)性影響的基因。,質(zhì)量性狀(qualitative trait),第一節(jié) 多基因遺傳的特點(diǎn),數(shù)量性狀(quantitative trait) 多基因的性狀或疾病其變異在群體中的分布是連續(xù)的，某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差異，而無質(zhì)的不同。,20,15,15,6,6,1,1,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交 子1代都是中間類型，但也有一定范圍的變異，這是環(huán)境因素影響的結(jié)果,兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交 子2代大部分是中間型，但變異的范圍比子1代更為廣泛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極端變異的個(gè)體。除了環(huán)境因素外，基因的分離和自由組合對變異產(chǎn)生有一定的效應(yīng)。,隨機(jī)雜交的群體 變異范圍廣泛，但大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少。在這些變異上環(huán)境與遺傳基礎(chǔ)均有作用。,第一節(jié) 多基因遺傳的特點(diǎn),F Galton：統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué),回歸(regression)：數(shù)量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。,數(shù)量性狀的表型決定于多對共顯性微效基因 的隨機(jī)組合，數(shù)量性狀就會(huì)表現(xiàn)出一種回歸現(xiàn)象。,第二節(jié) 多基因病的特征 （polygene disease）,易患性與閾值假說,易感性(susceptibility)由遺傳基礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn),易患性(liability)遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定一個(gè)個(gè)體患病可能性的大小,閾值(threshold),當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定的限度后，這個(gè)個(gè)體即將患病，這個(gè)易患性的限度即稱為閾值。在一定環(huán)境條件下，閾值代表患病所需的致病基因的最低數(shù)值。,一個(gè)個(gè)體的易患性高低是無法測量的，但一個(gè)群體的易患性平均值可以從該群體的發(fā)病率作出估計(jì)。利用正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差作為衡量單位。,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，群體發(fā)病率越高。,遺傳率(h2) (heritability),第二節(jié) 多基因病的特征,b：患者親屬對患者的回歸系數(shù),r：親緣系數(shù),遺傳率(h2) Falconer公式,從一般群體和患者親屬易患性的對比計(jì)算遺傳率,Falconer公式是根據(jù)患者一級(jí)親屬的發(fā)病率與遺傳率有關(guān)而建立的。 H廣義遺傳率，其中有全部遺傳因素起作用； h2狹義遺傳率，其中僅有加性效應(yīng)基因起作用。,Xg：一般群體易患性平均值與閾值的差 Xr：患者親屬易患性平均值與閾值的差 g：一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值的差,表5-1 正態(tài)分布X和a表,發(fā)病率,SEh2 :標(biāo)準(zhǔn)誤 A為患者親屬中觀察到的發(fā)病人數(shù)， q為患者親屬的患病率，p 1-q,所求遺傳率h2 SEh2,從一般群體和患者親屬易患性 的對比計(jì)算遺傳率,群體發(fā)病率為0.001,100個(gè)房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況,從一般群體和患者親屬易患性 的對比計(jì)算遺傳率,一般群體和房間膈缺損患者的X值和a值,求標(biāo)準(zhǔn)誤(SEh2 ) 1 p Vb( )2 . ( ) ag ar 2 A 1 0.967 ( )2 ( ) 3.367 2.231 2 22 0.0882 0.0088 0.000776 1 SEh2 . Vb 2 0.02785 0.0557 r 結(jié)果:先天性房間隔缺損的遺傳率為 74.4% 5.57%,b：患者親屬對患者的回歸系數(shù),r：親緣系數(shù),從一般群體和患者親屬易患性的對比計(jì)算遺傳率,從患者和對照組的一級(jí)親屬易患性的對比計(jì)算遺傳率,遺傳率(h2) Falconer公式,Xc：對照組親屬中易患性平均值與閾值的差 c：對照組親屬中易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值的差,SEh2 :標(biāo)準(zhǔn)誤,從患者和對照組一級(jí)親屬易患性 的對比計(jì)算遺傳率,腎結(jié)石患者和對照組的一級(jí)親屬發(fā)病資料,根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大而建立的。,發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。,遺傳率(h2) Holgiger公式,包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1 000,發(fā)病有家族聚集傾向 發(fā)病率有種族(或民族)差異 近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著 患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。 隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降,多基因病的遺傳特點(diǎn),第二節(jié) 多基因病的特征,一些多基因遺傳病患者不同級(jí)別親屬的 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)對比,親屬級(jí)別 發(fā) 病 風(fēng) 險(xiǎn) 唇 裂 先天性髖關(guān) 先天性幽門 節(jié)脫位 狹窄 一般群體 0.001 0.002 0.005 一卵雙生 0.40(400) 0.40(200) 0.15(30) 一級(jí)親屬 0.04(40) 0.05(25) 0.05(10) 二級(jí)親屬 0.007(7) 0.006(3) 0.025(5),第三節(jié) 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,多基因病的群體發(fā)病率為0.1%1%，遺傳率為7080,Edward公式,f：患者一級(jí)親屬發(fā)病率,P：群體發(fā)病率,第三節(jié) 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系,第三節(jié) 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),病況 同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 一側(cè)唇裂 2.46% 一側(cè)唇裂并發(fā)腭裂 4.21% 兩側(cè)唇裂并發(fā)腭裂 5.74%,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,第三節(jié) 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性別差異,Carter效應(yīng),發(fā)病率高的性別其閾值低,一旦患病,其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低,尤其是與其性別相反的后代; 發(fā)病率低的性別其閾值高,一旦患病,其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高,尤其是與其性別相反的后代就更高。,第三節(jié) 多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),Carter 效應(yīng),閾值,先天性幽門狹窄,先天性幽門狹窄 男性發(fā)病率 5倍 女性發(fā)病率 0.005 0.001 兒子發(fā)病率為: 20% 女性患者 女兒發(fā)病率為: 7% 兒子發(fā)病率為: 5.5% 男性患者 女兒發(fā)病率為: 1.4%,閾值,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,Carter 效應(yīng),第四節(jié) 多基因病研究的策略,復(fù)雜?。╟omplex disease） 寡基因?。╫ligonenic disease）,一、優(yōu)勢對數(shù)計(jì)分法（lod法） 原理：根據(jù)標(biāo)記位點(diǎn)和致病位點(diǎn)連鎖，甚至不甚靠近，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，據(jù)此信息計(jì)算二者距離。,似然性比率（likelihood ratio） 是與完全非連鎖的兩位點(diǎn)可能性比較得出的相對值 Lod值（Z）是表示上述比率的Log10,即,Lod分值1（連鎖對不連鎖的概率為10：1）支持連鎖 Lod分值3（連鎖對不連鎖的概率為1000：1）肯定連鎖 Lod分值20cM），0.100.20為中度連鎖。,二、受累同胞對分析法 （affected sib-pair analysis，ASP） 連鎖分析的一種特殊形式 特點(diǎn)：無需知道遺傳方式，即