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早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病,北京協(xié)和醫(yī)院 丁國芳 Ding_,早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP),增值性視網(wǎng)膜病原因： 1943年Terry首先報道早產(chǎn)兒晶體后纖維增生。 1984年國際眼科學會正式命名早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。 極低出生體重兒存活率增加，ROP數(shù)量增加。 致盲、斜視、弱視、白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜變性。,視網(wǎng)膜發(fā)育 不完全,視網(wǎng)膜 缺血,新生血管 形成,增值性 視網(wǎng)膜,ROP的易感性與出生時無血管區(qū)的大小呈正相關。,ROP的病因,1951年強調隨意吸氧是重要原因，應避免預防性吸氧。 證實高氧可使新生兒視網(wǎng)膜血管閉塞。 控制吸氧：(U.S) ROP發(fā)生率50% 4%（1950-1964） 因RDS的死亡率增加。 70-80年出現(xiàn)ROP第二次流行。 VLBWI存活率提高。 提出ROP的預防。,ROP的病理生理的過程,主要分為兩個階段 血管關閉和消失 : 血管異常增生 :,吸入 高濃度氧,血氧濃度 升高,正常發(fā)育的 視網(wǎng)膜血管停止,已形成的視網(wǎng)膜血管關閉或消失,停止吸氧,視網(wǎng)膜 相對缺氧,視網(wǎng)膜血管 增生,新生血管出現(xiàn)形態(tài)和功能的異常,ROP的發(fā)病機理,ROP確切的發(fā)病機理上不清楚 WHO 2020視覺規(guī)劃目標： ROP作為一種可避免的疾病，需要早期發(fā)現(xiàn)和治療，減少致盲和個人與社會的負擔。 預防是避免ROP致盲最有效的策略。,ROP的對策,要真正使ROP成為可避免的疾病需要進一步研究，能夠解釋的ROP的潛在的病因。能夠預測ROP的進程，從而制定出新的預防對策。 重要的評估： 是否遺傳因素會影響ROP的結果 是否有新的藥物治療，使ROP的治療成為可能。,ROP的發(fā)病機理,早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜周邊有大量的無血管區(qū)。 氧分壓的變化引起終末動脈收縮。 周邊部視網(wǎng)膜缺血， 導致異常血管生長及纖維增殖。,ROP的發(fā)病機理,血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)在血管生長調控中起重要作用。 VEGF是啟動新生血管形成所必需的重要物質。 局部缺血、缺氧對VEGF的升高起到一定作用。 在視網(wǎng)膜無血管區(qū)及新生血管脊附近含量最高。 也有人認為：視網(wǎng)膜較薄，不會缺氧。ROP 的發(fā)生可能另有原因。,ROP形成的基本因素是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的未成熟,ROP的發(fā)生和發(fā)展,ROP發(fā)展是在受孕后胎齡的32-34周，有兩個不同階段。 第一個階段，急性期，視網(wǎng)膜血管發(fā)生被宮外的高氧環(huán)境擾亂。導致視網(wǎng)膜前的某些區(qū)域血管閉塞和非血管化作用。 低氧導致第二個慢性發(fā)展階段，血管和神經(jīng)膠質細胞增殖，形成動靜脈分流，導致暫時卷曲或永久瘢痕形成，造成視覺損害。,ROP分期,1期：境界線 34w 2期：嵴期 35w 3期：增值期 36w 4期：視網(wǎng)膜脫離期 5期：全視網(wǎng)膜脫離 ROP閾值病變：37w ROP發(fā)生在I區(qū)或在II區(qū)累計有8個鐘點或有5個連續(xù)鐘點的3期病變，并有附加病變。,ROP閾值病變：37w ROP發(fā)生在I區(qū)或在II區(qū)累計有8個鐘點或有5個連續(xù)鐘點的3期病變，并有附加病變。,危險因素,視網(wǎng)膜血管的不成熟(易感因素） 高氧 呼吸和循環(huán)的不穩(wěn)定 預防策略：保持生命體征平穩(wěn)，避免高氧。 Intensive Care Med. 1995 Mar;21(3):241-6.,ROP相關因素,胎齡和出生體重 氧飽和度水平 遺傳因素 其他有爭議的因素 Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F82,胎齡和出生體重,胎齡和出生體重是ROP發(fā)生的重要因素。 ROP : BW 1000g 81.6% 1000-1250g 46.9% 隨胎齡減少，ROP發(fā)生率增加 Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F82,胎齡和出生體重,低胎齡和低出生體重對 ROP的影響 成熟度差？ 并發(fā)癥多？ 出生后生命體征難以維持平穩(wěn)？ 多重因素？,血氧水平的影響,吸氧: 吸入高濃度氧是主要因素 組織相對缺氧是關鍵因素。,缺氧,氧 自由基,抗氧化 機制缺陷,組織損害,刺激新生血管生成,血氧水平的影響,低氧血癥和高氧血癥都可以誘發(fā)相似的視網(wǎng)膜血管增生性改變。 動脈血氧分壓波動越大，ROP發(fā)生率越高，程度越嚴重。（生后1周）。 Cochrane Database Syst Rev,2000;(2)CD001075 動物實驗：VEGF是發(fā)生視網(wǎng)膜血管異常發(fā)展的機制。,血氧水平的影響,動物實驗：,高氧,VEGF,CAP.,視網(wǎng)膜 缺血缺氧,VEGF,血管增生性 改變,血管增殖期 供氧,血氧與ROP,氧飽和度的大范圍的波動是影響ROP的發(fā)展和進展的重要因素。 Lancet 1995;346:14645. 動物模型證實低氧和血氧濃度的不穩(wěn)定是缺血性視網(wǎng)膜病的重要原因。 Pediatr Res 1994;36:72431,ROP的調節(jié)因子,VEGF-mRNA在胎齡20周以后才能見到，意味著ROP發(fā)生在較晚時期。 VEGF水平增高與ROP的發(fā)生有關。 IGF-1的缺乏阻止了正常的視網(wǎng)膜血管化作用。 持續(xù)低水平IGF是促成ROP發(fā)展的重要因子。正常的IGF可以預防ROP。 Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:121728.,遺傳因素,在很少吸氧或沒有吸氧的早產(chǎn)兒也會發(fā)生ROP（視網(wǎng)膜剝離）。 1990提出遺傳因素促成ROP的發(fā)生。 白種人較美國的非洲人易于發(fā)生ROP。程度重。Arch Ophthalmol,1997;115:604-608 阿拉斯加人比非本土人發(fā)生ROP早。 J pediatr Ophthalmol Strabismus 1994;31:192-194 ROP與家族性滲出性視網(wǎng)膜病、Norrie病有關。,其它影響因素（1）,多胎、SGA，體外受精。 母親的妊高癥、子癇、羊膜炎。 宮內(nèi)或產(chǎn)時的感染： 風疹、CMV、弓形體、單純皰疹、梅毒等。 母親用藥：受體阻滯劑。,其它影響因素（2）,腦癱、腦缺血缺氧、顱內(nèi)出血。 多巴胺的應用，長期腸外營養(yǎng)，反復輸血。用碳酸氫鈉糾正酸中毒。 長時間機械通氣。 CLD。NEC。PDA。 感染、呼吸暫停、低氧血癥。 高碳酸血癥、低碳酸血癥。,其他相關因素,圍產(chǎn)期全身合并癥，及其各種干預性治療。常見低血壓。 低血壓與其它癥狀有關，如：低心輸出量，腎血流灌注降低，尿量減少，代謝性酸中毒。 擴容無效時，膠體液治療，如白蛋白，血漿和其他血制品；多巴胺，腎上腺素制劑。,某些危險因素是獨立的，還是其他危險因素的信號，尚不清楚。,Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study.,202單胎早產(chǎn)母親，BW1500g。 307足月母親。 單變量分析沒有差別。 多因素回歸分析：除胎齡和出生體重外, 母親特發(fā)性高血壓是重要的危險因素。 (odds/ ratio 8.36, 95% confidence interval 1.62-43.0). Acta Obstet Gynecol Scand. 1996 Aug;75(7):628-35.,Prenatal Risk Factors for Severe Retinopathy of Prematurity Among Very Preterm Infants of the Australian and New Zealand Neonatal Network,級 29家NICU BW1500g ， GW32W，2105例。 BW-3th的SGA是BW-25-75th, ROP發(fā)生多4倍。 男性也是明顯的高危因素 PEDIATRICS Vol. 115 No. 4 April 2005, pp. 990-996,Postnatal risk factors of retinopathy of prematurity.,425例，胎齡28W; BW 1000g。 ROP 20.7%。 危險因素：胎齡、出生體重。 機械通氣48h。呼吸暫停、單用肺表活。 頻發(fā)呼吸暫停增加閾前病變和閾值病變進展。 相同胎齡和BW:長時間機械通氣、肺表活時獨立的危險因素。 Paediatr Perinat Epidemiol. 2004 Mar;18(2):130-4.,ROP的危險因素,長時間高濃度氧療是導致 ROP 的主要原因。 不是所有接受氧療的早產(chǎn)兒都發(fā)生 ROP， 限定了氧的使用并未完全阻止ROP的發(fā)生和進展， 即使從未吸氧的早產(chǎn)兒也有發(fā)生ROP的可能 , 提示可能存在比氧療更重要的影響因素。,低氧血癥對ROP的影響,直到 60 年代以后吸氧是形成ROP 的主要原因的觀點被糾正。 組織相對缺氧是形成 ROP 的關鍵因素。 Gaynon等則提出相反的觀點 ,認為適當給氧可延緩ROP的進展,未發(fā)現(xiàn)能阻礙視網(wǎng)膜血管的成熟。,J Prenat ,1997 ,17(6) :434.,缺氧對ROP的影響,ROP也屬于神經(jīng)組織缺氧缺血性疾病 光感受器是體內(nèi)需氧量最高的特殊細胞群， 在缺氧缺血性的疾病中視網(wǎng)膜缺血缺氧是非常敏感。 由于感光層是一個非常特別的氧氣池，由此推定，在缺氧的情況下，光感受器退化，其代謝需求減弱和視網(wǎng)膜血管供氧減少導致視網(wǎng)膜神經(jīng)的損害。 神經(jīng)和血管并行和協(xié)同作用是正常視網(wǎng)膜成熟的特點。,Ophthalmol. 2009 February ; 118(1): 5561.,Oxygen saturation in premature infants at risk for threshold retinopathy of prematurity.,一項回顧性病例對照研究。 需要激光治療組，平均每日SO2的水平較低，在5 / 20天（占25）SO2明顯減低。18/20天（占90%）SO2維持95。 不需要激光治療組，SO2在95%有2 / 20天（占10%）。 激光治療前兩天，需要激光治療SO280者（6.0 3.2）比不需要激光治療者（3.2 1.2）明顯增多，P = 0.0002。,Thomas WJ, et al Eur J Ophthalmol. 2010 Jul 23.,A higher incidence of intermittent hypoxemic episodes is associated with severe retinopathy of prematurity.,2005-2009年79例,胎齡24至27-6/7周，SO2監(jiān)測記錄持續(xù)8周。 按照眼底檢查的結果分為需要激光治療組和不需要激光治療組 結果：不需要激光治療63例，需要激光治療16例。,J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.,A higher incidence of intermittent hypoxemic episodes is associated with severe retinopathy of prematurity.,根據(jù)血氧飽和度儀結果，需要激光治療組間歇低SO2發(fā)生的次數(shù)明顯高于不需要激光治療組。兩組顯著差異發(fā)生在生后的5-8周。 SO295%發(fā)生的次數(shù)，不需要激光治療組明顯高于需要激光治療組（P=0.005），兩組顯著差異發(fā)生在生后第2周和第4-8周。 結論：需要激光治療組有較高的低SO2的發(fā)生率，應優(yōu)化早產(chǎn)兒的治療策略，盡量減少低氧飽和度發(fā)作的次數(shù)，以此可能會減少高危人群中嚴重ROP的發(fā)病率。,J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.,High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.,一項系統(tǒng)評價和薈萃分析報告 分析高或低氧飽和度與嚴重早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率之間的關聯(lián)。 結果：低SO2 （70-96）在出生后的前幾周是與降低嚴重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風險（RR：0.48 95（CI）：0.31-0.75）。 高氧飽和度（94-99）在胎齡32周時與降低嚴重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變進展的風險度（RR：0.54 95CI：0.35-0.82）有關。,Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.,High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.,結論：胎齡32周，早期采用低氧飽和度，后期高氧飽和度與降低嚴重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風險降低有關。 有必要進行一個大樣本的隨機臨床試驗研究以確定氧飽和度與遠期預后的關系。,Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.,The STOP-ROP Multicenter Stuty Group. Supplemental therapeutic oxygen for pre-threshold retinopathy of prematurity,前瞻性多中心隨機試驗 649 至少1只眼ROP閾值病變前期 325例 傳統(tǒng)治療組（SO2 89-94%) 324例 補充氧組（ SO2 96-99%） ROP閾值病變前期 治療組48%,補氧組41%。 視網(wǎng)膜脫離或皺褶 治療組4.4%,補氧組4.1%。 黃斑牽拉移位 兩組 3.9%。 激光或冷凍治療數(shù)沒減少。 STOP ROP Multicenter Study Group. Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity(STOP2ROP), arandomized controlled trial. I: primary outcomesJ .Pediatrics, 2000, 105 (2) :295-310 .,The progression of retinopathy of prematurity and fluctuation in blood gas tension.,N=18 (VLBW); GW50天。 監(jiān)測TcPO2 ，PaO2 ，PaCO2 -8W。 TcPO2 or = 100 mm Hg TcPO2 30 mm Hg 血氣動脈氧分壓的大范圍波動 促使ROP發(fā)展。 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993 Mar;231(3):151-6.,血氧水平的影響,臨床上應避免高氧和持續(xù)的低氧血癥。 尚未確定PaO2的上限，持續(xù)氧療的安全時間。 美國兒科學會：PaO26.7-10.7kPa。 SpO295%-96%-PaO2 8-10kPa。 SpO290%-91%。報警：95%-96% SpO2不能代替PaO2。,早產(chǎn)兒用氧存在著兩個誤區(qū)：,吸入氧濃度不能超過40%；超過40%就有 形成ROP的危險。 只要吸入氧濃度不超過40%就是安全的。 結果導致需要供氧者不能得到足夠的氧， 機體長時間處于低氧狀態(tài)； 而不需要吸氧的早產(chǎn)兒因長期吸入 40%的氧而發(fā)生ROP。 故降低ROP的發(fā)生應加強對氧療合理性的 管理。,ROP發(fā)生的相關因素,視網(wǎng)膜血液灌注 PDA影響、 多巴胺的影響。 Br J Ophthalmol, 1999, 83:425-428 輸血 成人與新生兒有不同的氧離曲線。成人的血紅蛋白供給早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜更多氧。 需要輸血的早產(chǎn)兒全身狀況更差。 Acta Pediatr Scand, 1981,70:537-539,Dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity,41例，BW1000g；18/41,用多巴胺。 12/18 （67%）ROP閾值病變。39%需要激光治療。 未用多巴胺，3/23（13%） ROP閾值病變。4%需要激光治療。(P=0.001) Logistic分析： 多巴胺： OR = 119.88, p = 0.0061 胎齡： OR = 0.061, p = 0.0043 Br J Ophthalmol 1999;83:425-428,Characteristic,Dopa,No Dopa,P,Birth weight (g),Gestational age(w),低血壓,868,816,0.03,26.3,26.8,0.14,18/18,11/23,0.001,膠體液治療,18/18,10/23,0.0004,IVH,9/18,6/23,0.21,Sepsis,1/18,1/23,1.00,PDA,10/18,9/23,0.46,RDS,17/18,13/23,0.02,氧療時間,34,27,0.02,拔管時間,17.4,9.8,0.02,Apgar 1 minute,5.8,5.3,0.6,0.94,7.5,7.5,Apgar 5 minute,BPD,14/18,16/23,0.82,Dexamethasone treatment,13/18,15/23,0.89,Incidence and risk factors of retinopathy of prematurity in a tertiary care newborn unit in New Delhi.,前瞻性研究。66例早產(chǎn)兒。 BW24h。 定期眼科檢查至15個月。 ROP發(fā)生率20%，VLBWI 27%。閾值病變7%。 典型ROP發(fā)生時間32-35周。 logistic regression輸血和感染是獨立的危險因素。 Natl Med J India. 1996 Sep-Oct;9(5):211-4,Association of candidemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants,n=46 有真菌菌血癥 無真菌菌血癥 ROP 43（93.5%） 39 (84.8%) 閾值病變 24 (52.5%） 11 (23.9%) 視網(wǎng)膜脫離 10 (41.7%) 2 (18.2%) 機制： (1)刺激循環(huán)中白細胞產(chǎn)生炎性細胞因子 (2)刺激視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血管生成因子。 Ophthalmology, 2002,109:80-84,The effect of anemia on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants.,800g. 記錄每周最高和最低的PCV，輸血量。 分析GW，BW，race，sex，吸O2，BPD，住院時間，感染等與ROP。 logistic regression ： GW（P=0.007); 輸血量( P=0.04） 結論：貧血不是獨立危險因素；輸血量影響ROP的嚴重程度。 J Perinatol. 2001 Jan-Feb;21(1):21-6.,Blood transfusion. Iron load and retinopathy of prematurity.,N=114，BW 520-1500g。 6W, 監(jiān)測血清鐵，轉鐵蛋白，鐵蛋白。 logistic regression ：輸血量與ROP的發(fā)生有顯著的相關性。 結論：輸血的作用作為ROP獨立的危險因素，但不是由于增加鐵負荷造成的。 Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):465-70.,The Effect of Blood Transfusion Protocol on Retinopathy of Prematurity: A Prospective, Randomized Study,50例早產(chǎn)，BW1250g，生后6w。 組1，有癥狀才輸血；組2，PCV 40%。 組1，ROP發(fā)生83%， 組2，ROP發(fā)生73%， 兩組間無顯著差異。 PEDIATRICS Vol. 104 No. 3 September 1999, pp. 514-518,Retinopathy of prematurity: incidence and risk factors.,四年中，100例早產(chǎn)兒。 胎齡34W，BW1500g。生后4-6W。 ROP 46%，-21；-14；-8；-3。 1000g-73.3%；1500g-47.3%。 28-29W83%；30-31W60%；32-33W50% 69%在胎齡37-42周。 單因素分析：胎齡、貧血、輸血、呼吸暫停、吸氧。 貧血和氧療時間是獨立危險因素。,ROP發(fā)生的不確定因素,碳酸血癥的作用 無論高碳酸血癥或低碳酸血癥都與ROP有關。 Tokai J Exp Clin Med, 1987, 12:39-42 Br J Ophthalmol,2001,85:1044-1045,Statistical study of factors related to occurrence and progression of retinopathy in extremely premature infants: especially clinical changes in PaCO2 and pH,BW1000g， 需要手術1組；不需要手術2組。 1組PCO2低，pH升高。 2組PCO2正常，pH酸中毒。BPD。 PCO2過低和pH過高加重ROP。 Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1989 Dec;93(12):1140-8.,ROP發(fā)生的不確定因素,類固醇激素 地塞米松應用可為獨立的危險因素。 對ROP發(fā)展和嚴重程度有一定作用。 地塞米松應用增加真菌感染的危險。 J Perinatol,2001,21:242-247 Pediatrics,1995,95:584-590,Early Pituitary-Adrenal Responses and Retinopathy of Prematurity in Very Low Birth Weight Infants,前瞻性研究，92例早產(chǎn)，胎齡30W。 生后7，14天，促腎上腺皮質激素釋放激素刺激試驗 ROP的主要相關因素：胎齡、出生體重、Apgar,機械通氣，氧依賴，住院時間。 7天，ACTH的基線和峰值；血清腎上腺皮質激素的基線和峰值。 多因素分析： ACTH和腎上腺皮質激素不是獨立的危險因素。 Pediatric Research 55:114-119 (2004),ROP發(fā)生的不確定因素,肺表面活性物質（PS)應用 可明顯降低ROP的發(fā)病率及嚴重程度。 ROP閾值病變的發(fā)生率明顯降低。 Ophthalmology，1992，99：531-536 Arch Ophthalmol, 1993, 111:681-620 動物