神經(jīng)肌肉接頭疾病

第十九章 神經(jīng)-肌肉接頭疾病,Diseases of Neuromuscular Junction,神經(jīng)病學(第 5 版),1,本章重點,1. 重癥肌無力(MG)的概念、臨床表現(xiàn)及治療2. MG有哪些臨床診斷試驗3. MG危象的概念、類型及臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及搶救原則4. MG與肌無力綜合征的鑒別,2,第一節(jié) 概述,3,概念,神經(jīng)-肌肉接頭 (neuromuscular junction, NMJ)疾病是一組神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙疾病,電沖動必須通過NMJ &突觸間化學傳遞,中樞,運動神經(jīng)末梢,支配骨骼肌運動,4,NMJ傳遞是復雜的電化學過程,突觸: 突觸前膜: 內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)囊泡ACh釋放至突觸間隙ACh與突觸后膜(肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(acytylcholine receptor, AChR)結(jié)合,運動單位: 運動神經(jīng)元及支配的肌纖維,概念,5,產(chǎn)生AChR自身抗體,使AChR受損或減少,重癥肌無力,肉毒桿菌中毒高鎂血癥,抑制膽堿酯酶活力,導致ACh作用過度延長,ACh合成&釋放減少,有機磷中毒,Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物,阻礙鈣離子進入神經(jīng)末梢,美洲箭毒素,與AChR結(jié)合,阻斷ACh與AChR結(jié)合,肌無力,本組疾病發(fā)病機制涉及不同的環(huán)節(jié),6,第二節(jié) 重癥肌無力Myasthenia Gravis,7,病例特點1,1.青年男性，隱襲起病。 2.緣于3月前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼下垂，以左側(cè)為著，伴復視，四肢無力，下午或傍晚活動后加重，早晨和休息后緩解；約個半月前出現(xiàn)咀嚼無力，構(gòu)音不清，有時有呼吸困難，在本院行肌電圖檢查示：雙側(cè)面神經(jīng)重復電刺激可見衰減現(xiàn)象；雙側(cè)正中神經(jīng)運動受損，胸部CT：前上縱隔占位病變：胸腺瘤可能性大，本院胸外于2月前（040824）行“胸腺瘤切除術”，病理回報：胸腺瘤。術后口服“溴吡斯的明 60mg 1/6h”，3日后減量至“60mg1/8h”，自覺癥狀有所緩解。約一個半月前（術后半月）出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難，2周前出現(xiàn)呼吸困難、四肢無力加重，上肢重于下肢，近端重于遠端，伴頭暈、視物成雙、抬頭無力，（溴吡斯的明由“60mg 1/6h”加至“60mg 1/3h”）。為求進一步診治住院治療。,8,病例特點2,3.既往體健，否認肝炎、結(jié)核病史，發(fā)現(xiàn)“腎結(jié)石”1年，否認藥物過敏史。4.體格檢查：血壓110/75mmHg，神清，語利，雙眼閉目無力，雙瞳等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏，眼動充分，未見眼震，面部皺紋減少，表情動作困難，示齒無力，伸舌困難，雙側(cè)軟腭上抬對稱尚有力，咽反射遲鈍，聳肩轉(zhuǎn)頸尚有力。雙上肢肌力5級減，肌張力正常，腱反射對稱；雙下肢肌力4級，腱反射對稱；四肢共濟運動穩(wěn)準，深淺感覺正常，雙側(cè)巴氏征陰性。腦膜刺激征陰性。疲勞試驗（）。雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，頸部未聞及血管雜音，心率110次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。,9,輔助檢查,2004724本院肌電圖檢查示：雙側(cè)面神經(jīng)重復電刺激可見衰減現(xiàn)象；雙側(cè)正中神經(jīng)運動受損20040806航天醫(yī)院胸部CT：前上縱隔占位病變：胸腺瘤可能性大。20040816本院胸部核磁增強：前上縱隔占位病變：胸腺瘤可能性大，未見強化。2004825手術摘除胸腺組織病理：胸腺瘤20041015血氣分析：PH 7.161,PCO2 73.3mmHg PO2 45.0mmHg HCO3 25.4mmol/L O2SAT 65.3% BE 5.5mmol/L TCO2 27.6mmol/L BB 42.4mmol/L。20041029血氣分析：PH 7.400，PCO2 50.3mmHg PO2 104.3mmHg HCO3 30.3mmol/L O2SAT 98% BE 4.7mmol/L TCO2 31.8mmol/L BB 52.7mmol/L。,10,11,診治過程,患者入院后給預吸氧、應用抗膽堿酯酶藥物（溴吡斯的明 90mg q6h）等治療，患者病情不穩(wěn)定，精神、進食差，呼吸困難、咳嗽無力，不能平臥，入院第三天12：00左右患者出現(xiàn)呼吸困難加重，窒息感，大汗，血氧飽和度波動于6080之間，急查血氣分析：PH 7.161,PCO2 73.3mmHg PO2 45.0mmHg H急請耳鼻喉科擬行氣管切開術，因患者不能平臥配合，為防止手術過程中呼吸驟停，至手術室行氣管插管術后行氣管切開，術后病人轉(zhuǎn)至ICU病房。在ICU病房行呼吸機輔助呼吸，應用甲基強的松龍（1.0g 靜點 qd）沖擊治療，（3天減半），丙種球蛋白（20g靜點 qd5），于入院第12天（用藥10天后）患者四肢無力、呼吸困難癥狀明顯改善，停呼吸機輔助呼吸，此后病情相對平穩(wěn)，繼續(xù)轉(zhuǎn)入神內(nèi)一治療。目前應用溴吡斯的明（60mg q8h），強的松（60mg qd），硫唑嘌呤（50mg qd），抗感染、營養(yǎng)支持等治療。,12,定位診斷：神經(jīng)肌肉接頭,眼外?。弘p眼閉目無力，水平垂直眼動均有復視、瞼下垂、面?。好娌堪櫦y減少，表情動作困難，示齒無力球部肌肉：吞咽困難、說話多后言語不清、飲水嗆咳、頸?。禾ь^困難；四肢?。核闹珶o力；呼吸肌、膈肌：呼吸困難、咳嗽無力綜上所述，患者以無力為主要表現(xiàn)，病理征陰性，故定位于周圍性癱瘓，患者無感覺障礙及植物神經(jīng)功能障礙，結(jié)合抗膽堿脂酶藥物治療后肌肉無力癥狀可緩解，故定位于上述肌肉的神經(jīng)肌肉接頭。,13,定性診斷,重癥肌無力III型：患者青年男性，隱襲起病，以全身骨骼肌受累后肌無力為主要臨床表現(xiàn)，易疲勞，有晨輕暮重波動性變化，伴發(fā)胸腺瘤，結(jié)合發(fā)病初肌電圖所示雙側(cè)面神經(jīng)重復電刺激可見衰減現(xiàn)象；服用抗膽堿脂酶藥物溴吡斯的明后癥狀可改善，故考慮重癥肌無力。因患者胸腺瘤切除術后病情加重，進展快，伴有眼外肌受累，2月內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹，考慮為Osserman分型III型(重度激進型).,14,重癥肌無力（）,定義：本病是一種神經(jīng)肌肉傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床特征通常為部分或全身骨骼肌易于疲勞，通常在活動后加重，休息后減輕和晨輕暮重之特點。,15,人群發(fā)病率820/10萬 患病率約50/10萬 2040歲常見, 40歲女性患病率為男性23倍, 中年以上發(fā)病者以男性居多 胸腺瘤: 5060歲MG患者多見, 90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,頸肌受累,飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音,臨床表現(xiàn),21,肢體無力, 上肢重于下肢, 近端重于遠端呼吸肌、膈肌受累, 出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導致死亡,嚴重時出現(xiàn),平滑肌&膀胱括約肌一般不受累,臨床表現(xiàn),22,奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 鋰鹽, 四環(huán)素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀,感染妊娠月經(jīng)前常, 精神創(chuàng)傷, 過度疲勞,避免使用的藥物,病情加重原因&誘因,臨床表現(xiàn),23,受累肌易疲勞: 持續(xù)活動導致暫時性肌無力加重, 短期休息后好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn),3. 臨床檢查,疲勞試驗: 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善,受累肌無力不符合任一神經(jīng)神經(jīng)根&中樞神 經(jīng)系統(tǒng)病變分布,進展性病例受累肌可輕度肌萎縮, 感覺正常, 通常 無反射改變,臨床表現(xiàn),24,患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴重無力, 以致不能維持換氣功能, 稱為危象. 是MG常見的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手術(胸腺切除術)可誘發(fā)危象,情緒波動&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀,臨床表現(xiàn),25,膽堿能危象 (Cholinergic crisis),肌無力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),臨床表現(xiàn),26,重癥肌無力危象的鑒別,肌無力危象 膽堿能危象 反拗性危象誘因 抗膽堿酯酶藥物 抗膽堿酯酶藥 膽堿能受體 用量不足、感染、 物用量過大 敏感性降低 外傷、精神緊張癥狀 呼吸困難、煩躁、 呼吸困難、惡心、 呼吸困難、 瞳孔散大 嘔吐、大汗、 全身無力 痙攣性腹痛、 腹瀉、肌肉束顫藤喜龍試驗 好轉(zhuǎn) 加重 無反應治療 立即肌注新斯 立即肌注阿托品 停用一切藥物 的明，必要時 必要時呼吸機輔 呼吸機輔助呼吸 呼吸機輔助呼吸 助呼吸,27,臨床分型(Osserman),型（眼肌型）：單純眼外肌受累，但無其他肌群受累之臨床和電生理所見。 型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應好，預后好。 a型（輕度全身型）：一般無咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。 b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。 型（重度激進型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹。 型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸肌 麻痹者屬此型。 型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。,28,可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤 40歲以上患者常見,輔助檢查,1. 胸部X線 & CT平掃,29,約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復電刺激 出現(xiàn)衰減反應(神經(jīng)肌肉傳遞障礙) 眼肌型陽性率低, 故正常不能排除診斷,2. 電生理檢查,低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經(jīng)),輔助檢查,30,3. AChR-Ab測定,85%90%的全身型, 50%60%單純眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗體水平可與臨床狀況不平行,輔助檢查,31,1診斷要點.,1.活動后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無力。2.疲勞試驗及藥理學實驗陽性。3. 電生理檢查：低頻重復電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter) 明顯增寬。4. 血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。5. 神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可見突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。6. 胸腺的影像學檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。,診斷&鑒別診斷,32,可疑病例可通過下述檢查確診,重復活動后受累肌肉 肌無力明顯加重,AChR-Ab滴度測定,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,AChR-Ab增高 敏感性88% 特異性99% 但正常不能排除診斷,疲勞試驗(Jolly試驗),33,疲勞試驗(Jolly試驗),重復活動后受累肌肉 肌無力明顯加重,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,34,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 約持續(xù)2h為(+),新斯的明(neostigmine)試驗,注射前,注射后,診斷&鑒別診斷,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應,抗膽堿酯酶藥物試驗,1. 診斷,35,騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg 30s內(nèi)肌力改善, 持續(xù)約5min為(+),抗膽堿酯酶藥物試驗,診斷&鑒別診斷,騰喜龍(tensilon)試驗,1. 診斷,36,用低頻(5Hz)&高頻(10Hz以上)重復刺激 尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng) 如動作電位波幅遞減10%以上為(+), MG(+)率 約80% 應停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查, 否則可假陰性,神經(jīng)重復電刺激檢查,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,37,2. 鑒別診斷,(1) MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點,診斷&鑒別診斷,38,明確的病史 新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀,(2) 肉毒桿菌&有機磷中毒蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,39,肌萎縮側(cè)索硬化 進行性肌營養(yǎng)不良伴延髓麻痹甲亢&神經(jīng)癥等,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(3) 其他肌無力,40,1. 抗膽堿酯酶藥,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根據(jù)癥狀確定個體化劑量) 吞咽困難可餐前30min服藥 晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg,少數(shù)患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善癥狀, 不能影響病程,治療,41,腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐, 流涎, 支氣管 分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等,毒蕈堿樣副作用,預先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多,治療,1. 抗膽堿酯酶藥,42,抗膽堿酯酶藥反應較差, 已行胸腺切除患者適用,用藥早期肌無力可能加劇, 應住院治療, 劑量& 療程個體化,Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內(nèi)障, 骨質(zhì)疏松, 戒斷綜合征等,副作用,病因治療,治療,2. 皮質(zhì)類固醇,43,大劑量潑尼松(開始6080 mg/d) p.o, 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔 日515mg/d),隔日用藥可減輕副作用, 1個月癥狀改善, 數(shù)月療效達峰,甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d, 連用35d, 13個療程,用于反復發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解,治療,2. 皮質(zhì)類固醇,44,硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開始,嚴重或進展型病例胸腺切除術后, 用抗膽堿酯酶藥 改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者,骨髓抑制, 易感染應定期檢查血象&肝、腎功能, 白細胞3109/L停用,治療,3.免疫抑制劑,病因治療,45,驍悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常遲至數(shù)月起效,選擇性抑制T & B淋巴細胞增生,治療,3.免疫抑制劑,副作用輕微(腹瀉惡心腹痛發(fā)熱白細胞 減少&水腫等),46,療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月, 安全, 費用昂貴,暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀,胸腺切除術前處理, 避免&改善術后呼吸危象,治療,4. 血漿置換,病因治療,47