肺癌腦轉(zhuǎn)移的最新治療進展.

1、腦轉(zhuǎn)移的最新治療進展,概述,腦轉(zhuǎn)移瘤是成人顱內(nèi)腫瘤最常見的腫瘤 發(fā)病率比原發(fā)腫瘤高10倍 中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤發(fā)生播散，累及腦組織，形成轉(zhuǎn)移,概述,2040%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移 肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、腎癌7%、結(jié)腸癌211%等 多種因素導致腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率 1.診斷技術(shù)提高 2.系統(tǒng)化療后生存率提高,概述,肺癌發(fā)病率 肺癌腦轉(zhuǎn)移 腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。,概述,肺癌腦轉(zhuǎn)移 -出現(xiàn)在肺癌原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)之前 -肺癌原發(fā)灶同時發(fā)現(xiàn) -發(fā)現(xiàn)之后 近來報道，約81%的肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺癌診斷后，其中位數(shù)為17個月,概述,非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約20-40%

2、，高到低：腺癌 大細胞未分化癌鱗癌 肺小細胞未分化癌首次就診，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率10%，診療過程中為40-50%，存活2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達80%。,概況,腦轉(zhuǎn)移自然病程1-2個月；單純化療為2.5-3個月,全腦照射4-6月 腦轉(zhuǎn)移是原發(fā)瘤治療失敗的常見原因。,腦轉(zhuǎn)移途徑和部位,最常見途徑-動脈循環(huán)的血源性轉(zhuǎn)移。 腦內(nèi)灰白質(zhì)交界以下區(qū)域血管管徑變細，狹窄的血管內(nèi)血流變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的最常見部位。 腦轉(zhuǎn)移瘤的分布與其重量（及血流量）有關(guān)，約80%的腦轉(zhuǎn)移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。,腦轉(zhuǎn)移途徑和部位,腦轉(zhuǎn)移可單發(fā)也可多發(fā) 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移：單個病灶、其他部位無轉(zhuǎn)移 肺癌腦轉(zhuǎn)移

3、則以多發(fā)常見 CT：單發(fā)多見約53%，多發(fā)47% MRI：單發(fā)腦轉(zhuǎn)移僅占2533%而多發(fā)為6675%，建議增強掃描,臨床表現(xiàn),2/3有神經(jīng)癥狀 先于肺癌出現(xiàn) 同時出現(xiàn) 肺癌后出現(xiàn) 原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑,臨床表現(xiàn),無特異性 漸進或急性發(fā)病 四大癥狀：頭疼（50%）、局灶性肌無力（20%-40%）、認知障礙（1/3）、癲癇（10%首發(fā)，40%） 其次：步態(tài)、言語、視力障礙等,診斷,腫瘤病史及單發(fā)或多發(fā)腦部病灶 手段-強化MRI。優(yōu)于強化CT及平掃MRI,增強MRI平掃MRI,CT 20% 強化MRI后仍有疑問-活檢是唯一可靠手段,診斷,影像表現(xiàn)：灰白質(zhì)交界處病變，邊界不規(guī)則，腫瘤較小

4、伴大片水腫 MRI :T1像顯示低于正常腦組織信號 T2加權(quán)像顯示水腫，表現(xiàn)高信號 小于5mm病變，位于顳葉或在皮質(zhì)和皮層下區(qū)域或與較大病灶相鄰,診斷,鑒別診斷 原發(fā)腦腫瘤（良或惡性） 腦膿腫 腦梗塞或腦出血 增強MRI鑒別,T1W,T2W,edema,tumor,FLAIR,C+ T1W,M,M,?,T1W,C+ T1W,治療,手術(shù)治療 立體定向放療 全腦放射治療 化學治療 同步放化療的應(yīng)用,手術(shù)治療,考慮病人PS、病理分類、轉(zhuǎn)移瘤的位置與數(shù)量 最適當?shù)闹委熓侄稳杂袪幾h 單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射比較,手術(shù)治療,原發(fā)瘤-影響術(shù)后生存的重要因素 70%-全身惡化而非中樞系統(tǒng) 術(shù)前檢查-CT，

5、ECT，Marker。,手術(shù)治療,手術(shù)適應(yīng)癥: 原發(fā)灶已得到控制，顱內(nèi)為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，全身狀態(tài)尚好及年輕患者（KPS70）。預計生存4個月。,手術(shù)治療,選擇：腫瘤位于手術(shù)可切除的部位 單個轉(zhuǎn)移瘤 不宜手術(shù)：腦深部及重要功能區(qū) 如丘腦、基底節(jié)、腦干等,手術(shù)治療,療效較明確. 療效:生存期10-14月,手術(shù)治療,腦轉(zhuǎn)移瘤預后分級標準（recursive partitioning analysis RPA） RPA I級： 65歲，KPS70，原發(fā)灶控制，無顱外M ; RPA II級：原發(fā)灶控制不理想，有顱外M 或KPS70等不符I，III條件 RPA III級： KPS 70,手術(shù)治療合并WBRT,

6、殺滅手術(shù)部位殘存癌細胞 其它微小轉(zhuǎn)移灶 延長生命,表一 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的隨機研究（中位生存期）,表二單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的非隨機研究（中位生存期）,手術(shù)治療,單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射的隨機分組研究，對生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制率、腫瘤進展的類型及生存質(zhì)量的比較，結(jié)果顯示后者明顯優(yōu)于前者。,手術(shù)治療,一組回顧性研究結(jié)果: 術(shù)后觀察組與術(shù)后放療組比較:兩者的復發(fā)率分別為:85%與21%.中位生存期分別為11.5與21月. JCO 19:2074-2083,2001,Table,WBRT with or without surgery: randomi

7、zed trials,立體定向治療,技術(shù)采用立體照射技術(shù)，確定一個很小的三維顱內(nèi)靶體積，給予高劑量照射，其特點是靶區(qū)邊緣劑量迅速下降。 單次治療：立體定向外科（SRS） 分次治療：立體放射治療（SRT）,立體定向治療,SRS：病變劑量高，靶周正常組織受累很小，達到高劑量集中殺滅腫瘤的效果，腫瘤細胞對射線的抗拒已不能影響療效,立體定向治療,體積較大或分次治療 分次放射生物效應(yīng)（1）腫瘤組織乏氧細胞再氧合。（2）小劑量分次放射利于晚反應(yīng)組織損傷（周邊組織），早反應(yīng)組織Tumor給予大劑量。 近年來腦轉(zhuǎn)移治療最突出進展,FIGURE 1. An axial, T1-weighted MR image

8、 with double-dose gadolinium-based contrast is illustrated through a metastasis in a patient with nonsmall cell lung cancer. The size, demarcation, and location of this metastasis make it ideally suited for radiosurgery.,FIGURE. T1 weighted with contrast (A) and T2 axial (B) MR images of the same pa

9、tient with metastatic nonsmall cell lung cancer now 12 months after radiosurgery. The patient has had a marked decrease in tumor size (A) and has minimal cerebral edema associated with the tumor location (B).,立體定向治療,適應(yīng)證（1）無顱外病變，年紀較輕，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移（孤立、較小、球形、外形較規(guī)則的病灶），直徑20mm35mm。（2）單發(fā)腦m,或m灶較小,少于2-3個。（3）拒絕手術(shù)或手術(shù)

10、難度大,立體定向治療,不宜SRS： A 病灶位敏感或重要結(jié)構(gòu)，如視神經(jīng)、視交叉、 5mm。 B 急性出血，邊界不清。 C 病變嚴重水腫，伴顱高壓。 D 有囊性變 E 原發(fā)未控的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,立體定向治療,總療效:局部控制率73-98% Flickinger等(94年):劑量17.5Gy, 局控率85% Shiau等:劑量18Gy,1年局控77-90%,立體定向治療,尸檢多發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高 單一病灶,應(yīng)視為有多發(fā)微小灶 放射外科+全腦照射:局控率 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶潛在復發(fā) 合并WBRT的理由,立體定向治療,立體定向放療和全腦照射的聯(lián)合應(yīng)用仍在進一步研究中 Kondziolka等及Pirzkall等認為

11、SRS的劑量應(yīng)達15或16Gy后，聯(lián)合全腦放射,1ys60-80%,立體定向治療,70例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，WBRT，SRS ，WBRT+SRS ，3組結(jié)果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期長。 WBRT+SRS比WBRTnew m 時間間隔延長 INT J Cancer，2000，90（1）,Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1),Tabl. Comparison of survival and local control using Surg

12、versus SRS in select trials(2),Table. Results of the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastases,NA:not applicable; NR:not reported; +:p0.05,Table. SRS with or without WBRT,Table. SRS with or without WBRT,NA:not applicable; NR:not reported; +:p0.05,立體定向

13、治療,存在問題: 顱外轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶控制 治療野外新灶出現(xiàn) 治療費用高,立體定向治療,結(jié)論 SRS is a useful tool in treatment of BM For a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT. SRS+WBRT improvement in KPS,local control and decreased use of stroids in select pts 13 BM. The appropriate SRS dose fol

14、lowing WBRT is 20Gy2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.,全腦照射,是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段 目的:緩解神經(jīng)癥狀和體征,延長生存期 有效率:70-90%,全腦照射,RTOG的隨機研究: 40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比較:治療結(jié)果,療效維持時間, 及病情進展時間相仿,全腦照射,方法 全腦照射：擺位、面罩固定、射野、 側(cè)臥垂照與水平照射差異 整體擋鉛,全腦照射,建議 不增加腦損傷前提，提高劑量 40GY，1516次 單發(fā)灶或病變集中，局部加量，提高局部控制率,Table.

15、Radiologic response of brain metastase at 30 day,Table. Radiologic response of brain metastase at 90 day,全腦照射,全腦照射+手術(shù) 全腦照射+r（x）刀 全腦照射+外照射補量或SRS補量,Table. WBRT with or without surgery: randomized trials,Table. WBRT with or without surgery: randomized trials,復發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療,單發(fā)腦轉(zhuǎn)移術(shù)后復發(fā)4050%，包括原部位和其它部位復發(fā)，考慮再手術(shù)，

16、SRS等。 WBRT后復發(fā)，根據(jù)時間，部位，范圍等，考慮適形，SRS，外照射等。 SRS后復發(fā)，有作者建議，再次r-刀，結(jié)果好。 （Osaka City Med J，1999，45（1）,降顱壓,激素 利尿劑 甘露醇 甘露醇+激素 -注意電解質(zhì)平衡 顱高壓者 補液速度慢及少補液,降顱壓,激素：減輕及防止組織炎癥反應(yīng)，毛細血管擴張及通透性， 水腫形成。 利尿劑：排泄體內(nèi)過多納和水， 細胞外液容量，消除水腫。 甘露醇：組織脫水藥，血漿膠體滲透壓，組織水份進入血管內(nèi)， 組織水腫。,化學治療,單藥化療 聯(lián)合化療 同步放療化療,關(guān)于化療藥物能否透過BBB的問題,傳統(tǒng)觀點: 大分子水溶性藥物難通過BBB

17、化療+放療降低NSCLC腦外轉(zhuǎn)移率,而腦內(nèi)轉(zhuǎn)移率無明顯影響 SCLC化療后,生存時間,但腦轉(zhuǎn)移率,關(guān)于化療藥物能否透過BBB的問題,現(xiàn)在觀點: 八十年代,藥代動力學顯示腦轉(zhuǎn)移瘤的病灶區(qū)BBB部分/全部破壞 Green及Stewart分別靜點MTX或Vm26后,切除腦腫瘤,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織藥物濃度明顯高于腦組織,單藥化療,Vm26:脂溶性,可通過BBB 靜脈注射：腦原發(fā)瘤及轉(zhuǎn)移瘤中較高 濃度 是細胞周期特異性抗腫瘤藥 作用DNA拓撲異酶II，抗瘤譜廣,單藥化療,Toptecan 為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，動物模型顯示能很好的透過BBB，注射后CSF濃度血漿藥物濃度40%,少數(shù)學者將其應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治

18、療。研究較少,病例少,單藥化療,Postmus 的II期臨床研究表明，單藥Vm26治療后，顱內(nèi)病灶的有效率為33% Schutte分析了22例腦轉(zhuǎn)移病例，單藥Topotecan平均 化療周期數(shù)4周期，顱內(nèi)病灶有效率為50%。,聯(lián)合化療,多藥化療有效率:NSCLC 16-50% SCLC 30-85%, 常用方案: Vm26+DDP, IFO+DDP CTX+DDP+阿霉素,聯(lián)合化療,近來MVP（MMC+DDP+長春花減酰胺）方案有效率30%60%。 Paclitaxel+DDP 27%44% 健擇+DDP 28%54%,聯(lián)合化療,PDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts） P

19、100mg/ m2 （d1），E 100mg/ m2 （d1，3，5） CR3（7%）PR10，NS15 ，PD7， CR+PR（30%） MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）,聯(lián)合化療,聯(lián)合化療的有效率較單藥提高了近20% 文獻報道肺癌腦轉(zhuǎn)移聯(lián)合化療的中位生存時間與全腦放射相仿 骨髓抑制等并發(fā)癥也相應(yīng)加大，需要很好的支持治療,同步放化療,研究較少 有效率56-80% 中位生存WBRT，CT Furuse等33例NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療,VDS+DDP +MMC 聯(lián)合化療2周期,給藥第2天,全腦照射,DT40Gy/20f/4w,有效率76%,中位生存9.4月,同步放化療,根據(jù)： 藥代動力學顯示腦轉(zhuǎn)移瘤的病灶區(qū)BBB部分/全部破壞 秦教授研究-放療增加BBB通透性 化