抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題sw.ppt

1、抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題,抗生素治療的藥理學(xué) 臨床用藥的幾個問題 耐藥菌感染的抗菌藥物選用 抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗,內(nèi) 容,細 菌,人 體,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨

2、床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,選擇抗菌藥時需考慮的因素,藥物,對細菌MIC,感染部位濃度,結(jié)果,藥代動力學(xué) 吸收、分布、代謝、排泄 （給藥方案）,藥效學(xué),臨床效果 細菌清除 患者依從性 耐受性 耐藥產(chǎn)生,抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌 同時盡量避免ADR和耐藥菌株的生成,抗生素治療的藥理學(xué)藥代學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù),藥動學(xué)和藥效學(xué)的基本概念 藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原則 根據(jù)PK/PD原則看舒普深給藥方案,臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分,藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌藥的吸收、分布、代謝和清除，決定藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥

3、物的劑量有一定的關(guān)系。 藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)：研究藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系，對于抗菌藥物而言，研究抗菌活性變化的時間過程，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來。,時間-血漿濃度變化曲線,藥代學(xué)特點,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: C

4、hurchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,藥動學(xué)：機體對于藥物的ADME； 關(guān) 鍵：是否達到有效濃度和足夠時間感染部位,藥效學(xué)特點,藥效學(xué)：藥物對機體的藥理作用（療效/副作用） 關(guān) 鍵：是否達到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥,最低殺菌/抑菌濃度(MBC/MIC) 抗生素后效應(yīng)（PAE） 防耐藥變異濃度（MPC）,藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù),抗菌藥物的PK參數(shù),抗菌藥物的PK主要研究抗菌藥物在體內(nèi)

5、的濃度變化及其與時間的關(guān)系，主要參數(shù)包括： 生物利用度（F） 峰濃度（Cmax） 達峰時間（Tmax） 表觀分布容積（Vd) 半衰期（T1/2） 血藥濃度-時間曲線下面積（AUC) 這些參數(shù)主要反映了藥物濃度在人體內(nèi)的變化規(guī)律，即反映量-時關(guān)系。,AUC,Cmax,T1/2 ,抗菌藥物的PD參數(shù),治療窗：抗菌藥物MIC與藥物中毒濃度之間的濃度區(qū)域。應(yīng)用抗菌藥物要使其血藥濃度達到最大治療濃度，最好是幾倍于某種制劑的最小抑菌濃度，而病人中毒的危險及細菌耐藥性的產(chǎn)生為最小。 對于某些G-菌，其MIC值要求很高血藥濃度，只有在感染灶附近用藥才能達到其濃度。,抗菌藥物的PD參數(shù),抗生素的敏感性：或稱敏感

6、株，通用指給予治療量后，使微生物生長受到抑制的血中抗生素濃度。理想的是感染部位的抗生素濃度應(yīng)超過MIC2-4倍。 最小抑菌濃度（MIC）：在含有不同稀釋度抗生素的肉湯或瓊脂培養(yǎng)基中，標準的微生物接種物孵育過夜（16-20小時），無肉眼可見的微生物生長所需的最低抗生素濃度。,抗菌藥物的PD參數(shù),最低殺菌濃度（MBC）：在肉湯中孵育過夜后，微生物集落計數(shù)下降了原來值的99.9%；即，使原來接種物減少了1000倍的最低抗生素濃度。 有的抗生素，尤其-內(nèi)酰胺類（在其對G-球菌起作用時）和喹諾酮類，在一定濃度時表現(xiàn)出最佳治療效果，而當濃度提高時，殺菌作用反而下降。,抗菌藥物的PD參數(shù),耐受性：當一種微生

7、物其MBC超過MIC的16倍或更多時，這種微生物即稱為有“抗生素耐受性”。,抗菌藥物的PD參數(shù),抗生素后效應(yīng)(postantibiotic effect ，PAE) 是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistent effects),對于G球菌，所有抗生素都有PAE 對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE 短PAE或無PAE見于-內(nèi)酰胺類對G-菌，但碳青霉烯類對綠膿假單胞菌的PAE延長,抗菌藥物的PD參數(shù),抗菌素

8、后白細胞活性增強效應(yīng)(,PALE) 在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，這可以看作是另一種形式的抗生素后效應(yīng)，表型是PAE延長(體內(nèi)和體外)。阿奇霉素的PALE較強，這是它不同于其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一個重要原因，產(chǎn)生較長PAEs的抗菌藥傾向于顯示最大的PALE，氨基甙類和喹諾酮類在白細胞存在時，通?？墒筆AE延長一倍(對于G-菌)，但白細胞對PAE小的抗生素，如-內(nèi)酰胺類未見明顯的增強效果,抗菌藥PK/PD分類的依據(jù)（藥效動力學(xué)參數(shù)）: MBC/MIC:判斷殺菌劑和抑菌劑 通常抑菌劑均有較高的MBCMIC，如氨基甙類、四環(huán)素類和氯霉素。 通常殺菌劑的MBCM

9、IC比值較低，如喹諾酮類，內(nèi)酰胺類。 PAE和PALE可判斷抗菌藥的持續(xù)效應(yīng),PK/PD參數(shù) 評價抗菌藥物療效的主要指標,評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標是： 臨床療效，即臨床治療愈率或有效率 病原菌的清除 目前認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最底抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān),藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,（mg/L）,時間（h）,時間依賴型：抗菌作用與細菌暴露于抗菌藥物的時間密切相關(guān)。其Cmax相對不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時間更為重要，如內(nèi)酰胺類抗生素在感染部位濃度超過MIC的持續(xù)時間，即TMIC為50%60%時殺菌率最高，不同菌種要求給藥間隔的百分比不同。為

10、此需要每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時間的50%60%內(nèi)。但應(yīng)注意，當藥物濃度在MIC的4倍以上時，即使再增加藥物劑量也不會增加多少療效。反之過大劑量，還會導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)和耐藥機率增加。,根據(jù)藥效學(xué)和藥動學(xué)制訂給藥方案,PK/PD原則 時間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),抗生素PK/PD關(guān)系圖,TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時間 TMIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即,TMIC,給藥間隔,MIC90,時間,濃度,PK/PD原則 時間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),根據(jù)藥效學(xué)和藥動學(xué)制訂給藥方案,濃度依賴型：一定范圍內(nèi)濃度越高殺菌力越強，對致病

11、菌的殺菌活性取決于峰濃度。臨床上可以通過提高Cmax來提高療效，但不能超過最低毒性劑量。如喹諾酮類、氨基糖苷類。其重要參數(shù)為：Cmax/MIC之比值812時或AUC/MIC 125250時不但起效快,且能有效地殺滅菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生,故應(yīng)該大劑量每日1次給藥。如氨基糖苷類為每日1次,氟喹諾酮類為每日12次為宜。,Antibiotic concentration,MIC,Time,AUC/MIC為血藥濃度-時間曲線下面積（AUC)與最小抑菌濃度（MIC）的比值Peak/MIC為峰濃度與最小抑菌（MIC)的比值,PK/PD原則 濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),PK/PD原則 根據(jù)殺菌活性對

12、抗菌藥物進行分類,第一大類：時間依賴型 在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加 此類代表藥物：內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素 第二大類：濃度依賴型 藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加 此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等,根據(jù)PK/PD原理制訂的給藥方案可以達到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細菌產(chǎn)生耐藥性 與時間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是TMIC，即血藥濃度達到或超過MIC持續(xù)的時間占2次給藥間期的百分比 與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC,PK/PD原則 PK/PD參數(shù)的意義

13、,PK/PD原則 一些抗菌藥物的藥效學(xué)特點,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),肺炎鏈球菌感染動物的模型,青霉素,頭孢菌素,有效的細菌清除： 青霉素：TMIC%40% 頭孢菌素：TMIC%50%,PK/PD原則 青霉素和頭孢類PK/PD重要參數(shù),100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),肺炎鏈球菌感染動物的模型,頭孢菌素,有效的細菌清

14、除： 青霉素：TMIC%40% 頭孢菌素：TMIC%50%,PK/PD原則 青霉素和頭孢類PK/PD重要參數(shù),青霉素,PK/PD原則,要達到的細菌學(xué)治愈率85100，TMIC%占給藥間隔的40%以上,PK/PD原則TMIC%的計算,根據(jù)PK/PD原則看舒普深給藥方案,對于臨床常見耐藥率較高的革蘭陰性桿菌感染 舒普深所含頭孢哌酮的PK/PD參數(shù)比較,TMIC90(%),根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案,已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌的MIC值,臨床用藥的幾個問題,臨床用藥的幾個問題 產(chǎn)ESBLs的菌株能否用第三、四代頭孢菌素,目前多數(shù)學(xué)者認為產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌均應(yīng)視為對第三代或第四代頭孢菌素

15、耐藥，不宜采用。原因如下： （1） 各種ESBLs的底物譜不同，對不同內(nèi)酰胺類的水解率也不同 （2） 由于感染灶內(nèi)的菌量往往遠超過藥敏試驗中所用菌量，因此，藥敏試驗結(jié)果敏感者仍可能在體內(nèi)感染部位耐藥,（3）同一株細菌中可能存在多種內(nèi)酰酶，其作用可相互干擾，影響了ESBLs的正確檢出 （4）繼續(xù)用藥產(chǎn)生的選擇性壓力，可導(dǎo)致細菌的 ESBLs發(fā)生更多的點突變，使耐藥程度不斷增高 （5）目前尚無足夠臨床資料證實藥敏試驗呈敏感的產(chǎn) ESBLs菌感染繼續(xù)采用第三代頭孢菌素仍有滿意療效,臨床用藥的幾個問題 產(chǎn)ESBLs的菌株能否用第三、四代頭孢菌素,本類藥物在幼齡動物中引起軟骨損害而限制其用于兒童 目前多

16、數(shù)學(xué)者認為該類藥物不宜推薦為兒科常規(guī)用藥，不宜用于18歲以下骨骼生長發(fā)育尚未完全的患兒,臨床用藥的幾個問題 喹諾酮類在兒童中的合理應(yīng)用,由于萬古霉素在近幾年的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥菌株（腸球菌和金葡菌）的出現(xiàn)，因此應(yīng)嚴格控制本品的使用 美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）及醫(yī)院感染控制咨詢委員會(HICPAE)制定了預(yù)防和控制萬古霉素耐藥腸球菌及金葡菌傳播的指南。指南規(guī)定了本品的適應(yīng)癥和不適應(yīng)癥,臨床用藥的幾個問題 萬古霉素的合理應(yīng)用,萬古霉素適應(yīng)癥： 甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）及凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）所致的嚴重感染 腸球菌及鏈球菌心內(nèi)膜炎 耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎 粒細胞減低患者合并革蘭陽

17、性菌感染 假膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無效者 特殊情況下的預(yù)防用藥：如MRSA高發(fā)單位進行的大手術(shù),臨床用藥的幾個問題 萬古霉素的合理應(yīng)用,萬古霉素的不適應(yīng)癥： 中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置的全身或局部預(yù)防用藥；腹膜透析、血液透析、低體重新生兒的預(yù)防用藥 MRSA帶菌者的清除和腸道清潔 粒細胞減低伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療 單次血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌，不能排除污染者 假膜性腸炎作為首選藥物 局部沖洗,臨床用藥的幾個問題 萬古霉素的合理應(yīng)用,氨基苷類1日1次用藥已日益被廣泛采用，其依據(jù)有以下幾點： 氨基苷類的腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比 本類藥物為濃度依賴型 本類藥物對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有一定P

18、AE，故可延長給藥間期 細菌對該類藥物具有可逆性適應(yīng)性耐藥,臨床用藥的幾個問題 氨基苷類的給藥方案,不宜使用氨基苷類的疾?。荷胁灰擞糜诟腥拘孕膬?nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者,臨床用藥的幾個問題 氨基苷類的給藥方案,耐藥菌感染的抗菌藥物選用,MRSA及MRCNS感染： 選用萬古霉素或替考拉寧。磷霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、利福平等可根據(jù)情況與糖肽類藥聯(lián)合使用 耐萬古霉素腸球菌屬感染： 新開發(fā)品種如利奈唑胺、奎奴普丁達福普汀等（國內(nèi)均未上市），但后者對糞腸球菌無作用 根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合用藥（磷霉素、利福平、氟喹諾酮類、米諾環(huán)素等）。磷霉素

19、聯(lián)合呋喃妥因可能對尿路感染有效,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥金葡菌和腸球菌感染,耐碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基苷類、第三代頭孢菌素等的鮑曼不動桿菌：用舒巴坦復(fù)方制劑，如氨芐西林-舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、聯(lián)合用藥（如氨基苷類與上述藥物聯(lián)合）,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥革蘭陰性菌感染,產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、某些內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方和其他敏感抗菌藥 耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌素）或根據(jù)藥敏結(jié)果選用。通常需聯(lián)合用藥,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥革蘭陰性菌感染,青霉素敏感株（PSSP）引起：任

20、何內(nèi)酰胺類均有效 青霉素中介株（PISP）引起：部分頭孢菌素類如頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢曲松、頭孢噻肟；青霉素或阿莫西林（大劑量）,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐青霉素肺炎鏈球菌感染,青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）：第三代頭孢菌素如頭孢噻肟、頭孢曲松；氟喹諾酮類如莫西沙星、左氧氟沙星；萬古霉素 青霉素不敏感（PISP、PRSP）肺炎鏈球菌腦膜炎：萬古霉素、美羅培南、頭孢噻肟和頭孢曲松,幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐青霉素肺炎鏈球菌感染,抗菌藥物的防突變濃度（MPC）和 突變選擇窗（MSW）,MPC：mutant selection concentration MSW：mutant selection window,概 念,防突變濃度（MPC）：在接種菌量為1010CFU/ml的瓊脂平板上用稀釋法進行藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長平板中的抗菌藥物濃度 突變選擇窗（MSW）：以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍,MIC、MPC、MSW 三者的關(guān)系,C 血 藥 濃 度,給藥時間T,服藥后時間,MIC,MPC,血清或組織中藥物濃度,MSW,MPC-防細菌變異濃度 （mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也