20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗風濕病藥與抗痛風藥

1、1,第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗風濕病藥與抗痛風藥,2,學習要求,1.掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理作用、作用機制、體內過程、臨床應用、用藥原則以及不良反應。 2.熟悉解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和抗痛風藥分類以及抗痛風藥的臨床 應用。 3.了解炎癥發(fā)熱炎性疼痛和痛風的病理機制和抗風濕藥的臨床應用,3,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,4,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎、抗風濕作用的藥物。 又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidal and anti-inflammatory drugs, NSAIDs）,定義,5,應用現(xiàn)狀,目前已有百余個品種上市，成為全球最暢銷的藥物。據(jù)統(tǒng)計，全世界每天約有

2、3000萬人服用NSAIDs ，每年開出5億個NSAIDs處方。 在中國約占門診總人數(shù)的1/51/4的病人應用NSAIDs，其銷量僅次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。,6,抗炎藥,非甾體抗炎藥 甾體抗炎藥,甾體類抗炎藥:糖皮質激素 非甾體抗炎藥:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 抗風濕病藥 抗痛風藥 H1受體阻斷藥,7,NSAIDs共同作用機制 NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同機制：抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少。 前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內功能的調節(jié)。,8

3、,9,環(huán)氧合酶的生理學和病理學意義,10,環(huán)氧合酶(COX)類型與作用,COX有COX-1和COX-2至少兩種同工酶。 抑制COX-2使PGs生成減少，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。 抑制COX-1導致生理性PGs生成減少而引起胃腸道反應、腎功能異常等毒副作用。,11,人們對COX-2選擇性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關系上也有爭議。 研究表明，COX-1也參與炎癥反應，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。 COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應。,不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2,12,2004年12月美國食品

4、和藥物管理局發(fā)表了一份關于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因為最近有證據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。,2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風濕性關節(jié)炎的王牌藥物“萬絡”(羅非昔布）實施全球召回。,13,解熱鎮(zhèn)痛藥共同藥理作用與作用機制,1解熱作用 內生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放增加，PGE作為發(fā)熱介質使體溫調定點升高，引起發(fā)熱。 非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調定點恢復正常。 只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。,14,15,2鎮(zhèn)痛作用 組織損傷或炎癥等引起致痛物質（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等

5、）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGI2 PGE2增敏痛覺，加重疼痛。 非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用。,16,僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對各種嚴重創(chuàng)傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效；對慢性鈍痛如頭痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經(jīng),癌性疼痛等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生呼吸抑制、耐受性與成癮性。,嗎啡,可待因,非甾體抗炎藥,17,3抗炎作用 PGs既是致痛物質，又是致炎物質，NSAIDS通過抑制PGs合成達到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。 臨床常用于風濕性和類風濕性骨關節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應，不能根除病因。,

6、18,不良反應,1.CNS 2.心血管系統(tǒng) 3.胃腸道 4.血液系統(tǒng) 5.肝腎 6.其他,19,解熱鎮(zhèn)痛藥,協(xié)同作用,（）,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,炎癥病灶,擴張血管、毛細血管通透性增加 致痛,擴張血管、毛細血管通透性增加、 增加白細胞趨化、痛覺增敏,炎癥 （紅、腫、熱、痛）,20,NSAIDs發(fā)展簡史,1898年；德國拜耳；阿司匹林；最早；胃腸道副作用。 1952年；保泰松；強大抗炎抗風濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。 1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強；胃腸道毒副作用；淘汰。 1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類（如萘普生）、昔康類（吡羅昔康）相繼上市，

7、療效較好、不良反應相對較低。 20世紀80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持原有NSAIDs療效的基礎上，副作用又有所下降。 20世紀90年代初，研制出昔布類（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來昔布。,21,常用的NSAIDs分類:,1、水楊酸類：阿司匹林 2、苯胺類：對乙酰氨基酚 3、吡唑酮類：保泰松 4、吲哚乙酸類：吲哚美辛 5、鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸 6、芳基烷酸類：布洛芬 7、其他類：吡羅昔康和美洛昔康,22,一、水楊酸類,阿司匹林（乙酰水楊酸） 體內過程 口服后，在胃和小腸上部吸收。分布至 全身組織，可進入關節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤，自肝、腎排泄。 血中含量過高可致中毒，服用碳

8、酸氫鈉可堿化尿液促進其排泄。,23,阿司匹林,不可逆性COX抑制劑 Ser530/Ser516 低劑量選擇性 其他均屬于可逆性競爭性抑制劑,24,藥理作用及臨床應用,1、解熱鎮(zhèn)痛 作用較強，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛關節(jié)痛痛經(jīng)神經(jīng)痛和癌性疼痛等輕中度疼痛。 2、抗炎抗風濕 作用較強，抗風濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-4g），應監(jiān)測血藥濃度。 控制急性風濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。,25,花生四烯酸的代謝過程,3抗血栓,26,3抗血栓 小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2 (TXA2) 合成而抑制血小板聚集。 采用小劑量（751

9、50mg/d），預防血栓的形成，治療缺血性心肌病和心肌梗死等疾病。 大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進血小板聚集和血栓形成。,27,4.其他作用 降低結腸癌的風險 預防阿爾茨海默病 放射誘發(fā)的腹瀉 驅除膽道蛔蟲,28,不良反應,1胃腸道反應 上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。 大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。 因直接刺激胃粘膜和抑制PGs（I2 E2）合成而引起，內源性PGs對胃粘膜有保護作用。 餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。,29,阿司匹林導致胃腸道不良反應,30,2出血和凝血障礙 一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。 大劑量長期服用

10、可致低凝血酶原血癥，易致出血，維生素K可預防。 腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術前的病人慎用。,31,3水楊酸反應 劑量過大（5g/日）或敏感者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱為水楊酸反應。應立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。 4.過敏反應 少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。,32,5.“阿司匹林哮喘” 抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。,33,花生四烯酸的代謝過程,34,6.夷(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱

11、的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)肝損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。,35,5.“阿司匹林哮喘” 抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。 6.瑞夷(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴重肝損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。,36,禁忌癥 胃潰瘍、 嚴重肝損傷 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏癥 血友病 哮喘 鼻息肉 慢性蕁麻疹,37,對乙酰氨基酚，又名撲熱息痛 體內過程 口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進一步代謝為有毒性的代謝中間體，長期用藥或過量中毒

12、時，此毒性中間體可致肝細胞、腎小管細胞壞死。,二、苯胺類,38,藥理作用與不良反應,其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風濕作用。 單次或反復對胃腸道無刺激，對血小板和凝血時間無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。 劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。 使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。,39,臨床應用,適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。 可用于對阿司匹林過敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。 兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應首選。,40,三、吡唑酮類,安乃近 急性高熱無特效藥情況下緊

13、急退熱。,41,四、吲哚乙酸類,吲哚美辛（消炎痛） 作用特點：是最強的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。 由于嚴重的毒副作用，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。 主要治療急性風濕性及類風濕性關節(jié)炎。對骨性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、癌癥發(fā)熱有效。,42,舒林酸 在體內轉化成硫化代謝物，具有較強的COX抑制作用和解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。 胃腸道不良反應發(fā)生率較吲哚美辛輕，對腎臟毒性小，其他不良反應與吲哚美辛相近。 適應證與吲哚美辛相似。,43,五、鄰氨基苯甲酸類,甲芬那酸、氯芬那酸 解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs ，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。 臨床主要用作類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)

14、炎的二線藥物。 最常見的不良反應是胃腸道反應。孕婦和兒童不宜使用。 雙氯芬酸 藥理作用比阿司匹林強，主要用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等。不良反應發(fā)生率20%。,44,六、芳基烷酸類,布洛芬（ibuprofen） 較強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應用十分普遍。 主要用于風濕及類風濕性關節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。 少數(shù)患者出現(xiàn)過敏、血小板減少、視力模糊。 同類藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。,45,萘普生 解熱鎮(zhèn)痛作用較強，不良反應少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。 用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，強直性脊柱炎和各種類型風濕性肌腱炎。 氟比洛芬 抗炎作用強而毒性低，氟比洛芬

15、滴眼液用于眼科術后的炎癥反應。 無活性前體制成注射劑用于術后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。,46,其他類:非選擇性COX抑制劑,吡羅昔康 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用強。 臨床用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎。 主要優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。 主要不良反應是胃腸道反應，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應用前景較好。 美洛昔康 對COX-2具有一定的選擇性。 抗炎作用強，胃腸道不良反應發(fā)生率較低，用于類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎。,47,其他類:高選擇性COX-2抑制劑,塞來昔布 常用于類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。 尼美舒利 很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用

16、，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于 “阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。,48,抗痛風藥,痛風是體內嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關節(jié)、結締組織及腎臟，引起粒細胞浸潤造成局部炎癥和疼痛。,痛風與遺傳因素有關，也與日常飲食環(huán)境有關，如植物蛋白攝入不足，海產(chǎn)品，動物蛋白攝入過多，啤酒過量等。,49,抑制尿酸合成 ： 別嘌醇 慢性痛風 促進尿酸排泄 ： 丙磺舒 抑制炎癥反應 ： 秋水仙堿、NSAIDs 痛風急性發(fā)作,主要藥物,50,秋水仙堿 抑制急性發(fā)作時的粒細胞浸潤，對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性消炎作用。 對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，對慢性痛風、一般性疼痛及其他類型關節(jié)炎無作用。 不良反應較多，常見消化道反應。中毒時出現(xiàn)水樣腹瀉及血便，脫水，休克；對腎及骨髓也有損害作用。,51,丙磺舒 丙磺舒大部分通過腎近曲小管主動分泌而