癌性惡病質(zhì)的診治.ppt

1、癌性惡病質(zhì)的診斷和治療,定義,惡病質(zhì)（cachexia）一詞來源于希臘語的“kakos”和“hexis”，字面意思是“惡劣的狀況”。它可見于多種疾病，包括腫瘤、 AIDS、嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)后、吸收不良及嚴(yán)重的敗血癥等，其中以腫瘤伴發(fā)的惡病質(zhì)最為常見，稱為腫瘤惡病質(zhì)。,定義,醫(yī)學(xué)上指人體顯著消瘦、貧血、精神衰頹等全身機(jī)能衰竭的現(xiàn)象，多由癌癥和其他嚴(yán)重慢性病引起，此癥的發(fā)生多指機(jī)體處于嚴(yán)重的機(jī)能失調(diào)狀態(tài) 超過80%的晚期腫瘤患者有惡病質(zhì)表現(xiàn)。,癌性惡病質(zhì)危害性,癌性惡病質(zhì)是惡性腫瘤患者普遍存在的涉及全身多器官系統(tǒng)的綜合征，影響治療方案的實(shí)施，降低化療敏感性，增加治療的難度和相關(guān)治療并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重

2、影響癌癥患者的生活質(zhì)量，縮短生存期，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。,惡病質(zhì)的表現(xiàn),癌性惡病質(zhì)危害腫瘤患者預(yù)后,治療耐受性降低 生活質(zhì)量下降 住院日延長(zhǎng) 生存率下降,癌性惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制,惡病質(zhì),PIF：蛋白水解誘導(dǎo)因子 LMF：脂質(zhì)動(dòng)員因子,癌性惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制,到目前為止，盡管對(duì)癌性惡病質(zhì)發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐步加深，但臨床上針對(duì)癌性惡病質(zhì)的治療方法仍十分有限。 對(duì)癌性惡病質(zhì)的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的界定將有助于規(guī)范惡病質(zhì)的診斷，提高對(duì)惡性腫瘤不同階段惡病質(zhì)程度的認(rèn)識(shí)，更好的指導(dǎo)臨床治療。而對(duì)惡病質(zhì)的合理治療將進(jìn)一步提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。,惡病質(zhì)患者生化代謝異常,診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),在過去

3、十年里人們對(duì)惡病質(zhì)的認(rèn)識(shí)逐步加深，但無論是在臨床試驗(yàn)還是在臨床實(shí)踐中仍然缺少對(duì)其準(zhǔn)確的定義及診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。,癌性惡病質(zhì)是一種多因素作用的綜合征，而不是簡(jiǎn)單的體重降低。明確癌性惡病質(zhì)的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)將有利于癌性惡病質(zhì)的早期治療，進(jìn)而改善惡性腫瘤并惡病質(zhì)患者的預(yù)后。,2011年在Lancet Oncol 上發(fā)表了八 國(guó)專家聯(lián)合推出的關(guān)于癌癥惡病質(zhì)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí)。 癌癥惡病質(zhì)的定義與分類：國(guó)際共識(shí)（Definition and classification of cancer cachexia: aninternational consensus. Lancet Oncol. 2011;

4、12:489-495）中提出的將惡病質(zhì)診斷分為三期,癌癥惡病質(zhì)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí),癌性惡病質(zhì)被定義為是一種多因素綜合征，其臨床特征為不能被常規(guī)的營(yíng)養(yǎng)支持治療而完全逆轉(zhuǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持部分敏感或不敏感，并伴有進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌量減少（包括或不包括脂肪量減少），進(jìn)而出現(xiàn)功能性障礙，,中國(guó)人群肌量下降的診斷標(biāo)準(zhǔn),全身肌量在國(guó)外已經(jīng)逐步開始作為新的營(yíng)養(yǎng)水平指標(biāo)。 CT下同一圖像進(jìn)行肌量測(cè)定方便、客觀并且相對(duì)經(jīng)濟(jì),其病理生理特點(diǎn)為因食物攝入減少和異常高代謝導(dǎo)致的負(fù)氮平衡及負(fù)能量平衡。大會(huì)提議把體重下降5%或體重指數(shù)（BMI） 20 kg/m2 或已經(jīng)出現(xiàn)骨骼肌量減少者體重下降2%界定為癌性惡病質(zhì)的診斷

5、標(biāo)準(zhǔn)。并提出癌性惡病質(zhì)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和臨床治療應(yīng)包含厭食或攝食量減少、分解代謝加強(qiáng)，肌肉量減少進(jìn)而導(dǎo)致的功能障礙和社會(huì)心理精神障礙幾方面。,癌癥惡病質(zhì)分期標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí),此次八 國(guó)專家聯(lián)合推出國(guó)際共識(shí)，將惡病質(zhì)分為惡病質(zhì)前期、惡病質(zhì)期和難治性惡病質(zhì)期3 期。具體分期標(biāo)準(zhǔn)如下： 1.體重下降5%，伴有厭食癥、代謝改變者為進(jìn)入惡病質(zhì)前期； 2.6 個(gè)月內(nèi)體重下降5%或BMI 20 kg/m2 者出現(xiàn)體重下降2%，或四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符（男性7. 26 kg/m2，女性5.45 kg/m2）者出現(xiàn)體重下降2%，為開始進(jìn)入惡病質(zhì)期； 3.晚期癌癥患者出現(xiàn)分解代謝活躍，對(duì)抗癌治療無反應(yīng)，WHO 體能狀

6、態(tài)評(píng)分低（3 或4分），生存期不足3 個(gè)月者為已進(jìn)入難治性惡病質(zhì)期。 參照此國(guó)際共識(shí)，將推進(jìn)癌癥所致惡病質(zhì)的實(shí)驗(yàn)研究及臨床診斷和治療的發(fā)展。,此次對(duì)癌性惡病質(zhì)的定義把體重下降作為其突出的臨床特征，約半數(shù)癌癥患者存在有不同程度的體重下降，約86%癌癥患者在生命的最后2 周內(nèi)出現(xiàn)體重下降。每個(gè)月體重下降2.75%已經(jīng)被作為判斷癌癥患者預(yù)后的重要指標(biāo)，并提出荷瘤狀態(tài)下的體重減輕完全不同于慢性饑餓、普通厭食癥所引起的體重下降。癌癥、AIDS、手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良和膿毒血癥等均可出現(xiàn)惡病質(zhì)。,惡病質(zhì)分期的意義在于：不同的惡病質(zhì)期應(yīng)采用不同的治療方案，前期和惡病質(zhì)期是比較有效的治療窗。,癌性惡病質(zhì)與饑

7、餓的體重下降不同，饑餓早期大腦和紅細(xì)胞即耗竭肝糖原、肌糖原，加快糖異生并很快轉(zhuǎn)為利用脂肪，游離脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥w被外周組織甚至為腦組織利用，使肌肉得以保存。神經(jīng)性厭食癥患者體重下降的3/4 是由脂肪丟失所致，僅小部分是肌肉丟失所致。但癌性惡病質(zhì)的體重下降則是以骨骼肌量減少為主，伴或不伴有脂肪量減少。因此，當(dāng)體重下降相同時(shí)，癌性惡病質(zhì)丟失的肌肉大于神經(jīng)性厭食。,雖然癌性惡病質(zhì)患者常伴有食欲不振（15%40%），但不是癌性惡病質(zhì)的主要原因。營(yíng)養(yǎng)不良的癌癥患者攝食減少的程度與營(yíng)養(yǎng)不良的程度不符，甚至肌肉和脂肪丟失出現(xiàn)在進(jìn)食下降之前。額外提供熱量不能逆轉(zhuǎn)癌性惡病質(zhì)機(jī)體構(gòu)成成分的變化，也不能逆轉(zhuǎn)癌性惡病質(zhì)

8、的發(fā)生。胃腸外營(yíng)養(yǎng)可暫時(shí)維持脂肪儲(chǔ)備，但不能保持機(jī)體無脂體重，不能延長(zhǎng)癌性惡病質(zhì)平均生存時(shí)間及遠(yuǎn)期生存時(shí)間。因此，癌性惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制比單純饑餓復(fù)雜。,腫瘤營(yíng)養(yǎng)學(xué)Nutritional Oncology-更加注重惡病質(zhì)的防治,惡性腫瘤的治療方法,治療,傳統(tǒng)治療方法： 營(yíng)養(yǎng)支持治療可以改善癌性惡病質(zhì)患者的代謝狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力，提高患者生活質(zhì)量，還可以有效地恢復(fù)和維護(hù)機(jī)體各臟器的生理機(jī)能，有利于化療等藥物生物利用度的提高。目前，含有精氨酸、谷氨酰胺及各種支鏈氨基酸等特殊底物的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑已經(jīng)投入到臨床應(yīng)用中，用于治療晚期癌癥并癌性惡病質(zhì)患者。但研究表明單純的營(yíng)養(yǎng)支持治療無法逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)狀態(tài)，而厭

9、食是惡病質(zhì)一個(gè)主要癥狀，傳統(tǒng)治療多在惡病質(zhì)晚期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)采取如下治療方法。,食欲刺激藥協(xié)助進(jìn)食：,甲地孕酮是合成的孕激素衍生物，可以通過直接和間接途徑影響代謝并能夠通過產(chǎn)生具有異化作用的細(xì)胞因子來提高患者的食欲，增加熱量攝入。雖然應(yīng)用甲地孕酮后患者的食欲和體重增加，但骨骼和內(nèi)臟蛋白的標(biāo)志分子并沒有明顯升高。其主要不良反應(yīng)包括大劑量時(shí)的血栓栓塞、頭痛、一過性腎上腺皮質(zhì)功能不全、貧血、昏迷、失眠等。另外，孕激素還會(huì)使肌肉比例下降而脂肪比例升高，這些不良反應(yīng)影響了甲地孕酮作為惡病質(zhì)常規(guī)治療的應(yīng)用。,抗抑郁藥緩解焦慮情緒,米氮平是一種四環(huán)類抗抑郁藥，主要用于治療抑郁癥，通過改善患者情緒來增進(jìn)患

10、者食欲和維持體重，但同其他增進(jìn)食欲的藥物一樣，雖然能使患者的厭食好轉(zhuǎn)及體重升高，但骨骼肌和內(nèi)臟的標(biāo)志蛋白分子并不升高，對(duì)惡病質(zhì)并沒有明顯作用。,止吐藥防止嘔吐,屈大麻酚是一種來自印度大麻的止吐藥，能夠提高食欲和情緒。雖然其在艾滋病相關(guān)體重下降患者中的增進(jìn)食欲作用是肯定的，但其藥代動(dòng)力學(xué)還沒有深入研究。另外，在劑量控制及幻覺、抑郁等不良反應(yīng)方面控制的不足限制了其在癌性惡病質(zhì)方面的應(yīng)用，比較適于在姑息護(hù)理的患者中做為一種輔助治療。,營(yíng)養(yǎng)支持是否會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)？,A.S.P.E.N. 臨床實(shí)踐指南:成人抗腫瘤治療中或造血細(xì)胞移植過程中的營(yíng)養(yǎng)支持治療,Journal of Parenteral and

11、 Enteral Nutrition. 33( 5)2009 472-500,新治療方法,免疫營(yíng)養(yǎng) 的概念 精氨酸、谷氨酰胺、-3脂肪酸、核苷酸等的免疫增強(qiáng)型營(yíng)養(yǎng)制劑 。 二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）是-3 脂肪酸，不能在哺乳動(dòng)物體內(nèi)合成，只能通過飲食獲得。這些多不飽和脂肪存在于鱈魚肝臟、沙丁魚和鮭魚的魚油中。EPA 可以抑制白細(xì)胞介（interleukin，IL）-6 基因啟動(dòng)子，減少IL-6 的產(chǎn)生，在胰腺癌患者中可抑制IL-6 的產(chǎn)生及減少肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，穩(wěn)定體重。,二十碳五烯酸,實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明EPA 具有抗腫瘤和惡病質(zhì)

12、作用。利用動(dòng)物模型的初步研究表明，核因子-B（NF-B）在惡病質(zhì)患者蛋白水解增加和肌管凋亡的同時(shí)上調(diào)。而EPA 可以通過抑制NF-B 在細(xì)胞核的積聚從而阻止蛋白質(zhì)的分解。-3 脂肪酸和EPA膠囊的應(yīng)用已被證明對(duì)維持晚期胰腺癌患者體重和提高體重降低者的生活質(zhì)量方面有重要作用。研究表明-3 脂肪酸通過下調(diào)NF-B 及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來阻止集成纖維細(xì)胞蛋白的破壞，從而使血清蛋白升高及瘦體數(shù)量增加，功能好轉(zhuǎn)。,生長(zhǎng)素釋放肽,生長(zhǎng)素釋放肽是生長(zhǎng)激素天然的配體，主要由胃產(chǎn)生，是惟一能夠促進(jìn)食欲的循環(huán)激素，一方面它是一種合成代謝激素，在消耗脂肪的情況下能夠把蛋白質(zhì)儲(chǔ)存起來。生長(zhǎng)素釋放肽能夠促進(jìn)生長(zhǎng)激素的分泌，在

13、相同環(huán)境下，作用比促生長(zhǎng)激素釋放激素要強(qiáng)好幾倍，而生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)脂質(zhì)分解、脂肪合成、成肌細(xì)胞細(xì)胞分化和肌肉生長(zhǎng)。,美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)重組生長(zhǎng)激素用于消耗性艾滋病、依靠腸外營(yíng)養(yǎng)的短腸綜合征患者、兒科慢性腎病和生長(zhǎng)激素缺乏癥患者，不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛、腕隧道癥候群、胰島素抵抗、鈉潴留和外周水腫等。而通過生長(zhǎng)素釋放肽刺激生長(zhǎng)激素的分泌很少引起這些不良反應(yīng)。另一方面生長(zhǎng)素釋放肽能夠抑制厭食前炎癥因子的產(chǎn)生。在體內(nèi)和體外均能抑制11-1 B、IL-6、腫瘤壞死因子- 僅等前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。,在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用生長(zhǎng)素釋放肽能明顯降低呼吸系統(tǒng)疾病患者前炎癥因子及痰中中性粒細(xì)胞水平，相反地，它能夠

14、誘導(dǎo)抗炎因子IL-10 的產(chǎn)生。在惡病質(zhì)患者中NF-B 通過基因，蛋白酶體途徑引起蛋白質(zhì)的降解，其活化可能調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白酶體的表達(dá)和蛋白質(zhì)的降解，使兩個(gè)肌肉特異的基因連接酶泛素連接酶MAFbx 和肌肉環(huán)指蛋白1（MuRF1）在分解代謝過程中上調(diào)，而生長(zhǎng)素釋放肽能夠抑制NF-B 的活化。,另外，生長(zhǎng)素釋放肽能夠促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）-1 的合成，而IGF-1 可以通過激活磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B 通路而抑制叉頭框轉(zhuǎn)錄因子0，從而阻止MuRF1 和MAFbx 的表達(dá)。因此生長(zhǎng)素釋放肽通過NF-B 和IGF-1 對(duì)減輕惡病質(zhì)患者的炎

15、癥反應(yīng)是非常有效的。,幾項(xiàng)研究評(píng)估了生長(zhǎng)素釋放肽在治療多種疾病引起的惡病質(zhì)方面的作用，包括充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、癌癥、晚期腎病。這些研究將有利于引導(dǎo)生長(zhǎng)素釋放肽在臨床方面的新的應(yīng)用。在大鼠和人應(yīng)用生長(zhǎng)素釋放肽的實(shí)驗(yàn)中，重復(fù)應(yīng)用生長(zhǎng)素釋放肽可使大鼠和慢性阻塞性肺疾病的患者體重明顯增加，大鼠中出現(xiàn)肥胖的比率增加，而人中出現(xiàn)肥胖的比率降低，這種差異可能與應(yīng)用生長(zhǎng)素釋放肽的劑量和頻率有關(guān)，每周2 次長(zhǎng)期注射低劑量的生長(zhǎng)素釋放肽使成年大鼠脂肪含量明顯降低。,阿拉莫林：阿拉莫林是一種生長(zhǎng)素釋放肽受體激動(dòng)劑，應(yīng)用后出現(xiàn)IGF-1 升高，比單純應(yīng)用生長(zhǎng)素釋放肽的效果要好得多，應(yīng)用12 周阿拉莫林后進(jìn)食

16、量明顯增加，治療后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組IGF-1 分別為36.5 ng/ml 和5.95 ng/ml，對(duì)健康志愿者進(jìn)行6天治療后，實(shí)驗(yàn)組IGF-1 達(dá)到60 ng/ml，而對(duì)照組為0。IGF-1 是維持機(jī)體能量平衡的主要因子。,瑞士Helsinn Healthcare公司的美國(guó)子公司已經(jīng)開始了癌性惡病質(zhì)治療藥“ONO-7643/RC-1291”（通用名：Anamorelin，中文名：阿拉莫林）的全球第3期試驗(yàn)。 “ONO-7643”的全球第3期試驗(yàn)以伴隨晚期非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)食欲不振、惡病質(zhì)癥狀的患者為對(duì)象，將“ROMANA-1”與“ROMANA-2”一起進(jìn)行多中心雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。注冊(cè)患者人數(shù)預(yù)定為477人，主要評(píng)定項(xiàng)目已設(shè)定為伴隨晚期非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)體重下降癥狀的患者的瘦體重（去脂體重）、肌肉力量的變化差。此外，還將對(duì)藥物動(dòng)