第十章-緩釋、控釋制劑和遲釋制劑.ppt

1、第十章緩釋、控釋制劑和緩釋制劑。內(nèi)容：緩釋、控釋制劑的制備概述及口服定時定位釋放系統(tǒng)靶向制劑的評價，3。定義1緩釋制劑是指在服用藥物后能夠長時間持續(xù)釋放藥物以達到長期效果的制劑。中國藥典定義為在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按照要求以非恒定速度緩慢釋放藥物的制劑，其給藥頻率比相應(yīng)的普通制劑減少一半或略少，并能顯著提高患者的依從性。在第一部分中，4，2控釋制劑是指在預(yù)定時間內(nèi)以預(yù)定速度自動釋放藥物，從而使血液藥物濃度能夠長時間保持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。中國藥典定義為在規(guī)定的釋放介質(zhì)中根據(jù)需要以恒速或接近恒速緩慢釋放藥物的制劑，給藥頻率比相應(yīng)的普通制劑減少一半或略少，血藥濃度比緩釋制劑更穩(wěn)定，患者的順應(yīng)性可

2、顯著提高。5、廣義控釋制劑包括控釋速度、控釋位置和控釋時間，靶向制劑和透皮吸收制劑屬于其范疇。從狹義上講，藥物釋放是一個零級或接近零級的速率過程。6。緩釋制劑與控釋制劑的主要區(qū)別在于，緩釋制劑是一種根據(jù)時間先變化后緩慢的非恒速釋藥，即按照一級動力學或其他規(guī)律釋藥，而控釋制劑是按照零級動力學規(guī)律釋藥，其釋放是不受時間影響的恒速釋藥?？蒯屩苿?、緩釋制劑和7，3緩釋制劑是指給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留制劑、腸溶制劑、結(jié)腸靶向制劑和脈沖制劑。左旋多巴胃漂浮片，8，2，緩釋和控釋制劑的特點減少了半衰期短或需要頻繁給藥的藥物的用藥次數(shù)；特別適合長期服藥的患者。保持血藥濃度穩(wěn)定，避免峰谷現(xiàn)象，降低

3、毒副作用；為了減少總劑量，可以使用最小劑量來達到最大功效。9.最低毒性濃度和最低有效濃度。10.3.緩控釋制劑的應(yīng)用不適用于制備緩控釋制劑的藥物。大劑量(1g)；2.短半衰期(1h)和長半衰期(24h)；3.具有特定吸收部位的口服給藥需要緩釋和控釋制劑在整個消化道中被吸收。吸收穩(wěn)定，如：維生素B2僅在消化道上端吸收，如：硫酸亞鐵在十二指腸和空腸上端吸收，溶解度極低。11.緩控釋制劑藥物的缺點，1 .臨床用藥調(diào)整劑量的靈活性降低，如果有較大的副作用，不能立即停止治療；2.緩釋制劑的設(shè)計基于健康人的平均藥代動力學參數(shù)。當疾病狀態(tài)的藥代動力學特征發(fā)生變化時，給藥方案不能靈活調(diào)整；3.緩控釋制劑的制備

4、設(shè)備復(fù)雜，輔料多，成本高。12。緩控釋制劑主要包括骨架型和貯庫型。1.緩釋和控釋制劑的釋放原理和方法；2.緩釋和控釋制劑的制備和評價。藥物以分子、微晶和顆粒的形式均勻分散在各種載體材料中，形成骨架緩釋和控釋制劑；當藥物包裹在高分子聚合物膜中時，形成了貯庫型緩控釋制劑。釋放原則涉及兩種類型的持續(xù)-，15，16，2與聚合物化合物形成不溶性鹽。丹寧酸和蛋白質(zhì)都是高分子材料，能與生物堿形成不溶性鹽。單寧酸VB12化合物；海藻酸毛果蕓香堿；胰島素、魚精蛋白和蛋白鋅形成的復(fù)鹽可以延長作用時間。魚精蛋白鋅胰島素(胰島素半衰期僅為9分鐘)的功效從6小時延長至18-24小時，17，3控制顆粒大小固體藥物的表面積

5、越大，其溶解越快。固體藥物顆粒越小，表面積越大。因此，控制顆粒的大小可以達到延緩效應(yīng)的效果。例如，超慢性胰島素鋅的粒度約為10 m；體內(nèi)作用時間為30h。半慢性胰島素鋅的粒徑小于2 m；體內(nèi)作用時間為12-14小時?？诜⒎刍⑺酒チ?小時后，排泄到尿液中的水楊酸量為203.4毫克；然而，在服用相同劑量的阿司匹林8小時而沒有微粉化后，排泄到尿液中的水楊酸的量僅為149.9毫克，18、緩控釋制劑中的藥物首先溶解到溶液中，然后緩慢地從藥物遞送系統(tǒng)擴散到體液中，并且其釋放速率受到擴散速率的限制。根據(jù)不同的制劑形式，藥物通過擴散釋放的過程分為以下幾類：通過水不溶性膜的擴散；通過含有含水孔隙的膜的擴散；

6、通過聚合物骨架的擴散。(2)擴散原理，零級釋放，無零級釋放，19。利用擴散原理實現(xiàn)緩控釋的方法：1 .涂層2。制作微膠囊3。制作不溶性骨架片。增加粘度以降低擴散速度。制作植入物。制作乳液20。(3)溶出、擴散和釋放相結(jié)合。這種系統(tǒng)的優(yōu)點是材料的生物溶出性能最終不會形成空骨架，但缺點是由于影響因素多，藥物釋放動力學難以控制。21，22，(4)滲透壓原理。根據(jù)這一原理制成的控釋制劑能均勻、恒速釋放藥物，優(yōu)于骨架緩釋制劑。(水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔助材料)，(激光或高速機械鉆孔)，(水不溶性聚合物)，23。釋藥機制：片劑與水接觸時，水通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成滲透壓約為40535066

7、Kpa(體液滲透壓為760Kpa)的飽和溶液。由于滲透壓差，藥物不斷從孔中流出，藥物的量等于滲透的水量，直到片芯中的藥物完全溶解。藥物釋放速率：主要由半透膜和滲透壓差控制。當片芯中的藥物未完全溶解時，藥物釋放速率以零級恒速釋放；當片芯中的藥物濃度低于飽和溶液中的藥物濃度時，藥物釋放速率呈拋物線下降。24，25，(5)離子交換，型號：是一種由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合物鏈含有成鹽基團，帶電藥物可與樹脂結(jié)合，當與離子交換時藥物可自由釋放。樹脂-藥物-X-樹脂-X-藥物-樹脂-藥物Y樹脂-藥物X - Y是消化道中的離子。26.緩釋和控釋制劑的設(shè)計。物理和化學因素(1)劑量大小一般來說，單劑量

8、0.51.0克是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。(2)pKa、解離度和水溶性(3)分配系數(shù)(4)穩(wěn)定性，(1)影響口服緩釋和控釋制劑設(shè)計的因素，(1)生物半衰期為1h或24h的藥物不適合制備緩釋制劑。(2)吸收緩釋制劑的釋放速率必須低于吸收速率。(3)吸收前具有代謝作用的藥物被制成緩釋劑型，其生物利用度會降低。2.生物因素，28。1.藥物選擇一般適用于半衰期短(t1/2為28小時)的藥物；t1/212h的藥物一般不適合制成緩控釋制劑。例如，硝酸甘油的半衰期很短，也可以制成2.6毫克的緩釋片劑，而地西泮的半衰期長達32小時，美國藥典規(guī)定了它的半衰期(2)緩釋和控釋制劑的設(shè)計，29。劑量大、療效嚴重

9、、溶出和吸收不良的藥物，以及需要精確調(diào)整劑量的藥物，一般不適合制成緩釋和控釋制劑?？股氐目咕ЧQ于峰值濃度，因此通常不適合用于制備緩釋和控釋制劑。30.2.設(shè)計要求：(1)生物利用度如果藥物吸收部位主要在胃和小腸，則應(yīng)設(shè)計為每12小時服用一次，如果藥物也在結(jié)腸吸收，則可每24小時服用一次。我們可以通過藥物在胃腸道的吸收率來控制制劑的適宜釋放速率，并選擇合適的材料來保證緩釋和控釋制劑具有較好的生物利用度。31，(2)穩(wěn)定狀態(tài)下緩釋和控釋制劑的峰谷濃度比、峰谷濃度比應(yīng)小于普通制劑，也可表示為波動百分比。根據(jù)這一要求，半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物可設(shè)計為每12小時服用一次，而半衰期長或治療指數(shù)寬

10、的藥物可每24小時服用一次。如果設(shè)計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比明顯低于普通制劑，并且這種制劑的血液濃度是穩(wěn)定的。32，3。緩釋和控釋制劑的劑量設(shè)計一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進行經(jīng)驗計算；也可以用藥代動力學方法計算，但涉及的因素很多，計算結(jié)果僅供參考。33，(3)緩釋和控釋制劑的輔料，其中大分子化合物用作延緩劑以控制藥物的釋放速度。阻斷方式有骨架型、涂膜型和增厚效應(yīng)。34、骨架材料、生物降解骨架材料：常用的動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水凝膠骨架材料包括甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、殼聚糖等。不溶性骨架材

11、料：乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。35，不溶性聚合物材料，如乙基纖維素。腸溶高分子材料如醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯等。利用其在腸液中的溶解特性，主要溶解在適當?shù)牟课?。涂?6增稠劑增稠劑是一種水溶性高分子材料。根據(jù)藥物被動擴散和吸收的規(guī)律，增加粘度可以減緩擴散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥物。常用的有明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、葡聚糖等。37，(4)緩釋和控釋制劑的配方和制備技術(shù)，1。骨架緩釋控釋制劑(1)骨架片(1)親水凝膠骨架片(2)蠟質(zhì)骨架片(3)不溶性骨架片(2)

12、緩釋控釋顆粒(微囊)壓片(3)胃滯留片(4)生物黏附片(5) (1)微孔膜包衣片(2)膜控釋片(3)腸溶膜控釋片(4)膜控釋微丸(3)滲透泵片(4)植入劑，如硝酸甘油緩釋片(蠟質(zhì)骨架片)，處方：硝酸甘油0.26克硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚維酮3.1g微晶纖維素5.88g微粉硅膠0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸鎂0.15g(共100片)制備：將聚維酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠，加入硬脂酸和十六醇，水浴加熱，加入微晶纖維素、滑石粉和乳糖，攪拌1小時。 將粘性混合物鋪在盤中，室溫放置20分鐘，用16目篩制粒。30、干燥、分級，加入硬脂酸鎂，壓片。釋放特征：23%在1h開始

13、釋放，然后接近零級，41，2。采樣點藥物釋放全過程的設(shè)計時間不應(yīng)小于給藥時間間隔，累積釋放率應(yīng)在90%以上。除非另有說明，從藥物釋放速率圖中至少選擇三個采樣點：1) t為第一個0.51小時(累積釋放速率約為30%)，用于調(diào)查是否有藥物的突然釋放；2) t是中間時間點(累積釋放速率約為50%)，用于確定藥物釋放特性；3)最后一個采樣時間點(累積釋放率約為75%)用于檢查藥物釋放是否基本完成。體內(nèi)生物利用度和生物等效性中國藥典規(guī)定，緩釋和控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥和多次給藥的條件下進行。單劑量試驗的目的是比較緩釋和控釋藥物的藥代動力學特征。多次給藥是比較試驗制劑和對照制劑連續(xù)

14、使用數(shù)次達到穩(wěn)定狀態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況。是指采用生物利用度研究的方法，以藥動學參數(shù)為指標，在相同的實驗條件下，比較同一藥物在相同或不同劑型中活性成分的吸收程度和速度，43。(3)體內(nèi)外相關(guān)性，指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線在各時間點的回歸，線性回歸的相關(guān)系數(shù)滿足要求，可視為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗反映了緩控釋制劑的體外釋放曲線與全血濃度-時間曲線的關(guān)系。只有當體內(nèi)和體外存在相關(guān)性時，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。44，第3節(jié)口服定時定位釋藥系統(tǒng)，口服定時釋藥系統(tǒng)或定時釋藥系統(tǒng)是根據(jù)生理和治療需要定期定量釋放藥物的新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱包括脈沖/脈沖

15、釋放、時鐘、鬧鐘和時間控制爆炸系統(tǒng)。1.口服定時藥物釋放系統(tǒng)45。2.口服定時釋藥系統(tǒng)的分類，根據(jù)制備工藝的不同，可分為：(1)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)(2)包衣脈沖系統(tǒng)(3)柱塞式定時釋藥膠囊，46。(1)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)，是利用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。例如，在美國上市的產(chǎn)品Covera-HS以鹽酸維拉帕米為其主要藥物。晚上睡覺前服藥，第二天早上患者體內(nèi)兒茶酚胺水平升高到300左右時，釋放出脈沖劑量的藥物，非常符合疾病節(jié)律變化的需要。47, (2)包衣脈沖系統(tǒng)，(1)薄膜包衣控時爆炸系統(tǒng)通過利用外層薄膜和薄膜中的崩解物質(zhì)來控制藥物的釋放時間，從而控制水進入薄膜的時間，使崩解物質(zhì)崩解并使薄膜破裂。(2)薄膜衣片可用普通薄膜包衣技術(shù)制成。1。薄膜包衣技術(shù)，48，控釋膜(乙基纖維素EC成孔劑增塑劑)，崩解層(羥丙基甲基纖維素HPMC)，49，壓縮包衣脈沖片根據(jù)其外層材料可分為三種類型：半透性，溶蝕性和膨脹性。半透性脈沖制備的涂層材料主要是蠟加造孔劑；溶出脈沖制劑的常用材料是低粘度羥丙基甲基纖維素；用于可膨脹脈沖制備的主