第23章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理.ppt

1、第23章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理 第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）構成 RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液 系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 1.腎素（renin） 為蛋白水解酶，由腎小球旁細胞合成和分泌， 只作用于血管緊張素原。,腎素分泌的調(diào)節(jié) （1）交感神經(jīng)張力：交感興奮球旁細胞1受體， 腎素釋放，阻滯劑抑制腎素釋放。 （2）腎內(nèi)壓力感受器：腎動脈灌注壓（85mmHg）， 激活球旁細胞壓力感受器，腎素釋放。 （3）致密斑：位于遠曲小管起始部，Na+，如利尿藥 可激活致密斑，腎素釋放。 （4）活性物質(zhì)與

2、藥物：Ang負反饋調(diào)節(jié)腎素分泌 （Ang，腎素分泌） Ang受體拮抗藥、ACEI均促進腎素釋放； 擴血管作用的NO、緩激肽，低血鉀促腎素釋放。,2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 為含鋅蛋白水解酶存在各種組織，血管內(nèi)皮 細胞膜上最多，使AngAng。也降解緩激肽等 (激肽酶) 。 細胞型：在細胞膜表面，對血壓調(diào)節(jié)產(chǎn)生重要作用。 血漿型：為可溶型，存在于體液中。 3. 血管緊張素及其受體 血管緊張素原為2球蛋白，主要肝臟合成釋放入 血。經(jīng)催化生成多種Ang，作用于相映的受體產(chǎn)生作 用，已鑒定出數(shù)種Ang及其受體。,RAS系統(tǒng) 激肽系統(tǒng) 血管緊張素原 激肽原 （腎素） Ang(活性低） 緩激肽 （AC

3、E） 糜酶旁路 Ang 失活 AT1 AT1 受體 AT2受體 縮血管+醛固酮，血壓 釋放NO,部分對抗 心血管重構 AT1 受體作用,AT1受體：心血管、腦、腎、腎上腺、肝、肺等。 效應： 直接縮血管，升血壓；促進醛固酮分泌；興奮 突觸前膜AT1受體，促進NE釋放；興奮腎上腺髓 質(zhì)AT1受體，促進兒茶酚胺釋放；血壓。 AT2受體：廣泛分布胚胎組織，隨生長發(fā)育急劇下降， 可能與胚胎的生長、發(fā)育、分化有關。 效應： 激活緩激肽B2受體和NO合酶，舒血管，降血壓； 對抗AT1受體的心血管增殖與重構作用、參與細 胞凋亡。,Ang升高血壓機制： （1）興奮血管AT1受體，直接收縮血管（40倍與NE）。

4、 （2）（Ang/）興奮腎上腺髓質(zhì)AT1受體，促進 兒茶酚胺釋放。 （3）（Ang/）興奮腎上腺皮質(zhì)AT1/ AT2受體， 促進醛固酮分泌。 （4）興奮突觸前膜AT1受體，促進NE釋放。 （5）作用于腎小球出、入球小動脈AT1受體，減少腎小 球血流量和尿量。,Ang參與重構： （1）Ang增加心肌細胞內(nèi)DNA,RNA含量及代謝轉(zhuǎn)化， 增強蛋白質(zhì)合成，促進心肌肥厚。 （2）Ang還快速誘導c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表達，促進細胞生長繁殖，參與重構。,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI） ACE活性部位含Zn+,抑制劑要與含Zn+活性部位 結合，使酶失活。 ACEI與Zn

5、+結合的基團不同，ACEI分為三類。 （1）含巰基（-SH）藥物，如卡托普利。 （2）含羧基 (-COOH) 藥物，依那普利。 （3）含磷酸基 (POO-) 藥物，如福辛普利。 ACEI與Zn+的親和力，與“附加結合點”的結合數(shù) 決定強度，持續(xù)時間。通常含羧基藥物與Zn+結合較牢 作用強而持久。,藥理作用 1.抑制轉(zhuǎn)化酶，Ang形成，擴血管降壓 舒張小動、靜脈，心臟前后負荷，改善血流 動力學；取消Ang致醛固酮分泌，水鈉潴留，升高 血壓，心血管重構等作用，有利降壓及治療充血性 心衰。 2.抑制激肽酶水解，擴血管 轉(zhuǎn)化酶即激肽水解酶（激肽酶），抑制激肽酶 水解，緩激肽擴血管。緩激肽激活內(nèi)皮細胞激

6、肽B2 受體，促進NO、 PGI2釋放, 擴血管并抗血小板聚 集、粘附、抑制重構等。,3保護血管內(nèi)皮細胞、抗動粥作用 動物和臨床表明，ACEI能逆轉(zhuǎn)心衰、動脈硬化， 高血壓對內(nèi)皮細胞的損害，恢復內(nèi)皮依賴性舒張 功能；ACEI還有抗脂質(zhì)過氧化，抗動粥作用。 4抗心肌缺血、保護心肌 ACEI抑制心肌再灌損傷，抗自由基對心肌損害 卡托普利減少心梗病人再梗死危險性。 5增加胰島素敏感性 卡托普利等能增加糖尿病、高血壓病人對胰島素 的敏感性。 6. 阻止心血管病理性重構 阻止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和血管平滑肌增殖。,臨床應用： 1.治療高血壓 特點（1）對輕、中度高血壓,單用可控制。 （2）合用利尿藥,效應。

7、（3）對腎性高血壓（腎素高）療效突出。 （4）對伴心衰、糖尿病腎病高血壓，可為首選。 （5）逆轉(zhuǎn)心血管重構作用強。,2充血性心衰（CHF）、心肌梗死 ACEI改善CHF預后并降低死亡率，延長病人的 壽命，對強心苷和利尿藥治療無效的病人常有效。 ACEI降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動 力學和重要器官的血液灌注。 卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。,3糖尿病腎病 糖尿病常伴有腎損害。 （1）ACEI對糖尿病、型，不管有無高血壓， 都能阻止腎功惡化。 （2）對高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等，ACEI 能減輕蛋白尿，緩解癥狀?？赡芘c其舒張出球 小動脈而降低囊內(nèi)壓，減輕AT等收縮小動脈

8、引起囊內(nèi)壓過高對腎小球的傷害有關。 （3）對腎動脈阻塞、腎動脈硬化、雙側腎血管病變， ACEI能加重損害。 原因：ACEI擴張出球小動脈而降低腎小球濾過壓， 影響其腎功能。,不良反應（1）低血壓：首劑藥量不要過大。 （2）干咳：是停藥主要原因，不吸煙和老人發(fā)生率高， ACEI之間有交叉性。 （3）高血鉀：醛固酮分泌減少，血鉀升高。 （4）無致畸但影響胎兒發(fā)育，甚至致死，孕婦禁用。 （5）血管神經(jīng)性水腫：較罕見但嚴重，在唇、舌和面 部，偶見喉頭水腫，可能與緩激肽和代謝物有關。 （6）含巰基藥，如卡托普利可引起味覺異常、皮疹、 白細胞缺乏（多見于腎功能不良）等。,卡托普利(captopril開博通

9、，巰甲丙脯酸) 生物利用度75%，食物影響吸收，口服30min作用 持續(xù)8-12h。 作用: 降壓作用較強，血壓降低15-25%，心率不變、 改善腎血流量。 應用 1.治療高血壓：合用利尿藥,效應，死亡率和病殘率 2.充血性心衰：對強心苷和利尿藥無效者常有效。 3.心肌梗死：早期使用改善心功能，降低死亡率。 4糖尿病腎病：療效肯定（FDA指定的ACEI） 【禁忌】雙側腎動脈狹窄,依那普利（enalapril） 口服不受食物影響，起效緩慢，作用持續(xù) 24h,1次/d，降低腎血管阻力，腎血流量， 心率不變，對血糖和血脂影響不大。 主要治療高血壓、充血性心衰。不含巰基， 無蛋白尿、味覺障礙、白細胞減

10、少。,第三節(jié) 血管緊張素(AT1)受體阻斷藥 90年代，氯沙坦（losartan）第一個非肽類AT1 受體拮抗藥用于臨床，纈沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。 這類在受體水平阻斷RAS，作用比ACEI更為專一， 通過拮抗Ang作用，產(chǎn)生類似ACEI的作用。,作用特點 （1）能阻斷糜酶旁路生成的Ang（70%），故抗 Ang比ACEI更完全。 （2）不影響ACE，不產(chǎn)生與緩激肽有關的咳嗽。 （3）缺乏ACEI的緩激肽-NO途徑的對心血管保護作用。 （4）AT1受體拮抗藥與ACEI合用，對減輕心肌重構、 降壓、降低血漿醛固酮和NE，有良好的相加 作用；不良反應沒有增加，好于一藥單用。,氯沙坦（losartan） 口服易吸收，生物利用度33%，主要在肝臟代謝， 代謝物活性強。