第二節(jié)抗膽堿酯酶藥.ppt

1、,膽堿酯酶水解乙酰膽堿過程示意圖Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明等 抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)磷酸酯類藥,抗膽堿酯酶藥作用,一、易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明(neostigmine)為人工合成品 體內(nèi)過程 1.本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無 中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。 2.可口服，但吸收差，口服劑量比皮下注射劑量 大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜 脈注射有一定危險性。注射后510min起作用， 維持24h。,（）,ACh 膽堿 + 乙酸,AChE,新斯的明使ACh,抑制AChE活性，

2、使ACh，間接發(fā)揮作用。,3.新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解， 部分以原形腎排。 藥理作用,機(jī)制： （1）抑制AChE活性，增強(qiáng)ACh作用； （2）直接興奮骨骼肌運動終板上的Nm-R； （3）促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放ACh。,1.興奮骨骼肌作用強(qiáng)大。,2.興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強(qiáng)。, 臨床應(yīng)用 1.重癥肌無力（自身免疫性疾病）； 2.術(shù)后腹氣脹和尿潴留； 3.陣發(fā)性室上性心動過速； 4.肌松藥中毒解救(競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥)。,不良反應(yīng) 較少，過量會加重肌無力癥狀，應(yīng)注意。M樣癥狀可用阿托品對抗。膽堿能危象(cholinergic crisis)：表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌

3、震顫和無力。 本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和 尿潴留。 特點： 1.作用弱、起效慢、維持久(68h)； 2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。,有機(jī)磷酸酯類包括： (1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion， 1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫 磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵 畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）。 (2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋 （tabun）和梭曼（soman）等。,二、難逆性抗膽堿

4、酯酶藥,中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類P與AChE上酯解部位的OH呈共價鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AChE失去活性，體內(nèi)ACh蓄積過多而引起中毒。,中毒癥狀 廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。,（1）M樣癥狀：瞳孔縮??；腺體分泌增加；呼 吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、 腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減 慢、Bp下降；,（2）N樣癥狀：Nn受體興奮的廣泛性，要綜合考 慮；Nm受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻 痹而死亡；,1急性毒性,（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉 抽搐，進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn) 昏迷、呼吸中樞麻痹。,2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。,中毒類型 輕

5、度中毒：只有M樣癥狀。 中度中毒：M、N樣癥狀并存。 重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀。,解救原則 1.清除毒物：清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉。,2.應(yīng)用特效解毒藥,（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化,阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。,（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用。,（3）對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥 及抗驚厥藥等。,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,氯磷定（PAMCl）,水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價格低廉,藥理作用 1.氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷?；?結(jié)合，形成磷?；攘锥ǎo毒），使AChE游 離（復(fù)活）。

6、 2.直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷?；攘锥?， 由尿排出。,使用原則 及早、足量、反復(fù)用藥。,膽堿酯酶復(fù)活藥化學(xué)結(jié)構(gòu)式,對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒療效好；對敵 百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對樂果中毒無效。 2. 迅速制止肌顫，對CNS中毒癥狀也有效，對M、N1 樣癥狀療效較差。 3. 不能直接對抗已積聚的ACh。 不良反應(yīng) 副作用小，偶見輕度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。,臨床應(yīng)用,第四節(jié) 作用于神經(jīng)肌肉節(jié)點和自主神經(jīng)節(jié)的藥物,Nn膽堿受體阻斷藥 (神經(jīng)節(jié)阻滯藥) N膽堿受體阻斷藥 Nm膽堿受體阻斷藥 (骨骼肌松弛藥),二、骨骼肌松弛藥 （skeletal muscular relaxants

7、）,除極化型肌松藥 骨骼肌松弛藥 非除極化型肌松藥,非除極化型肌松藥 (競爭型肌松藥）(competitive muscular relaxants),【作用機(jī)制】 本類藥物與ACh競爭神經(jīng)肌接頭的Nm受體，阻斷ACh對Nm受體的激動作用而使骨骼肌松弛。 特點：抗AChE藥新斯的明能解除其肌松作用。因本類藥物代謝不受AChE的影響。 筒箭毒堿(d-tubocurarine) 特點：安全性比較小，因作用時間較長，其作用不易逆轉(zhuǎn)(呼吸肌松弛)，目前臨床少用。,維庫溴銨,1.肌松效能為筒箭毒堿3倍 2.無阻斷迷走神經(jīng) 3.不通過胎盤屏障 4.主要為全麻輔助藥（氣管插管等） 注意事項： 過敏反應(yīng)、組胺釋放,阿曲庫銨,1. 幾乎全部通過霍夫曼消除 2.起效快（1min），持續(xù)時間短（15min） 3.各種手術(shù),除極化型肌松藥 (depolarizing muscular relaxants) 【作用機(jī)制】 藥物與神經(jīng)肌接頭后膜Nm受體結(jié)合，產(chǎn)生與ACh相似的，較持久的除極作用，使Nm受體對ACh不起反應(yīng)而使骨骼