第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥.ppt

1、第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics,作用,使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常 消除疼痛，鈍痛,作用機(jī)制-花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑,作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成解熱 抑制外周組織前列腺素的生物合成鎮(zhèn)痛,是作用最強(qiáng)的致熱物質(zhì),致痛物質(zhì),H+，OH-，K+ 組織胺 5-羥色胺 緩激肽 前列腺素,解熱、鎮(zhèn)痛、消炎,區(qū)別,分類,水楊酸類：阿司匹林 苯胺類：撲熱息痛 吡唑酮類：安乃近,一、水楊酸類,植物來源的水楊

2、酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。 1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。 1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。,水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。 1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。 1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有10

3、0多年的歷史。,阿司匹林 Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid,合成,無水操作 反應(yīng)終點(diǎn)控制：Fe3+,水楊酸、酚,主要雜質(zhì)及檢查,游離水楊酸、酚類、酯類,紫堇色,酯類,不溶,副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)-乙酰水楊酸酐,是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)， 限量控制在0.003%以下。,性質(zhì),水解性 ,阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子 中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。,“鄰助效應(yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán) 存在時，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加 快的現(xiàn)象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng),酸性，可作為酰化試劑,醌類（有色）,顆粒、

4、溫度、濕度、pH片劑潤滑劑,是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄嗔嗣傅拇呋饔?，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。,作用機(jī)制,臨床應(yīng)用,具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。 對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。,缺點(diǎn)：胃腸道刺激,游離-COOH，酸性， PG（保護(hù)胃粘膜，抑制胃酸

5、分泌） 血栓素合成受阻,結(jié)構(gòu)改造,掩蔽-COOH,方法：,成鹽 成酰胺 成酯 5位加氟代苯,拼合原理(combination principles)： 是指將兩種化合物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子 內(nèi),或者將兩個藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一 分子內(nèi),以期減小兩種藥物的毒副作用,求得 二者作用的聯(lián)合效應(yīng)。,水楊酸衍生物，表6-1,二、苯胺類,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。,苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。,合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的

6、是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。 我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。,另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。現(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。 良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。,對乙酰氨基酚（Par

7、acetamol）,N-(4-羥基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛,化學(xué)名,性質(zhì),為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。 空氣中很穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25）。 鑒別,合成,雜質(zhì)，對氨基酚 如何檢查？,代謝途徑，P203,中毒如何解救？,內(nèi)容小結(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制，臨床用途，分類，代表藥 阿司匹林，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，結(jié)構(gòu)改造 撲熱息痛，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，中毒解救 鄰助效應(yīng)、拼合原理,第二節(jié) 非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Ant

8、i-inflammatory Drugs）,第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。 此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥。 抗炎作用機(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。,吡唑酮類：羥布宗 吲哚乙酸類：吲哚美辛 鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸 1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康 苯乙酸類：雙氯芬酸鈉 芳基丙酸類：布洛芬

9、，萘普生,分為六個結(jié)構(gòu)類型：,一、吡唑酮類,早期是吡唑酮-5的結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，均退出了臨床。,3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當(dāng)時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。 其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。,能烯醇化的-二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。,此類化合物的活性與酸性密切相關(guān),4位上的H帶來了藥物的酸性,酸度，抗炎活性，排

10、尿酸作用，如：,-酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄劑，抗痛風(fēng),3,5-吡唑二酮類藥物發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用，必須有適宜的酸性。,二、吲哚乙酸類,在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。,后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。 吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于

11、環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,結(jié)構(gòu)改造,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán) ?；綄ξ坏?Cl可被取代,齊多美辛,舒林酸體外無活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥 效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。 舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐 受性較好；,5-位的甲氧基可被-F取代 吲哚環(huán)N= 可被-CH= 代替,三、鄰氨基苯甲酸類,又稱為滅酸類藥物。 具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。,概念： 電子等排

12、性 電子等排體 生物電子等排體 生物電子等排原理,電子等排體互換，-HONHR,電子等排性： 元素周期表中同一主族的的元素最外層的電子數(shù)目相等，且都有相似的物理化學(xué)性質(zhì)。,電子等排體： 這一關(guān)系擴(kuò)大到凡是外層電子數(shù)目相同的原子、離子或分子 ，就稱為電子等排體。,表6-1 常見的的電子等排體,生物電子等排體： 凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學(xué)性質(zhì)，而生物活性又相似的分子或基團(tuán)都可以稱為生物電子等排體。有時也稱非經(jīng)典的電子等排體。,生物電子等排體原理： 利用生物電子等排體對先導(dǎo)化合物中的某一個基團(tuán)逐個進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥

13、物，是設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。,四、苯乙酸類,代表藥：雙氯芬酸鈉,區(qū)別甲氯芬那酸,抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。 鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍 解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍 藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小 是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。,抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成 抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成 抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。,三種作用機(jī)制,五、芳基烷酸類,是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種 通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類,20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均

14、為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。 發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。,布洛芬,作用增強(qiáng) 副作用降低,構(gòu)效關(guān)系,S構(gòu)型,引入甲基或乙基,非共平面間位F， Cl，活性增強(qiáng),對位可以取代 芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等,六、苯并噻嗪類,又稱昔康類（Oxicams） 基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪,雜環(huán)或芳雜環(huán),-CH3活性最強(qiáng),吡羅昔康 (Piroxicam ),舒多昔康 (Sudoxicam),伊索昔康 （Isoxicam）,美洛昔康 （Meloxicam）,噻吩昔康 （Tenoxicam）,以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。,酸性，芳雜環(huán)取代時酸性，芳環(huán)取代 半衰期都比較長，吡羅昔康

15、可達(dá)3645h。 胃腸道刺激性較小,對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。,以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。,吡唑酮類：羥布宗 吲哚乙酸類：吲哚美辛 鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸 1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康 苯乙酸類：雙氯芬酸鈉 芳基丙酸類：布洛芬，萘普生,七、非甾體抗炎藥的研究方向和進(jìn)展,甾體抗炎藥,非甾體抗炎藥,研究方向,雙重抑制劑 選擇性COX-2抑制劑 非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑,COX-2抑制劑：塞利西布,目前進(jìn)展,COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu),八、典型藥物,吲哚美辛 布洛芬 雙氯芬酸鈉 吡羅昔康,吲哚美辛 lndomethac

16、in,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,合成,Fischer吲哚合成法,醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。,布洛芬 lbuprofen,2-(4-異丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,合成,Darzens action,醛酮在堿的作用下與-鹵代酯在堿催化下縮合形成，-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)，稱為達(dá)參斯反應(yīng)。又稱縮水甘油酸酯反應(yīng)。,機(jī)理,應(yīng)用：得到的，-環(huán)氧酸酯在溫和的條件下水解，可生成游離酸，但不穩(wěn)定，受熱即脫去CO2，轉(zhuǎn)化成比原反應(yīng)物多一個C的醛或酮。,（+）布洛芬,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸鈉；雙氯滅痛 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt,合成,代謝