胰島素和口服降血糖藥

1、Insulin and oral hypoglycemic drugs,胰島素及口服降血糖藥,藥理學(xué)教研室,糖尿病(diabetes mellitus),定義 由于遺傳和環(huán)境等因素引起的胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，而以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。 病因分類 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊類型糖尿病 妊娠期糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,胰島素抵抗-指一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象，或者是靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)需要超常量的胰島素。主要由于胰島素受體及受體后缺陷：脂肪細(xì)胞上胰島素受體的數(shù)量及受體親和力降低；亞單位酪氨酸激酶缺陷，

2、使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞異常；胰島素受體基因外顯子突變，造成受體結(jié)構(gòu)異常；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLU-4）基因突變。,糖尿病: 全球醫(yī)療資源不堪負(fù)荷之重,來(lái)自IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）的數(shù)據(jù): 前5位的國(guó)家：India, China, the United States, Russia and Germany,1995-2025糖尿病患病人數(shù)前三位的國(guó)家,Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431,控制糖尿病為什么如此重要？,糖尿病的患病率高 糖尿病的患病率還在不斷升高 糖尿病對(duì)人們健康的危害大 糖尿病對(duì)社會(huì)的危害大 目前還不能根治，只能控制,飲食治療,運(yùn)動(dòng)治療,藥物治療,糖尿

3、病的治療,胰島素及口服降血糖藥,口服降血糖藥,胰島素,胰島素及口服降血糖藥,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素,中效和長(zhǎng)效胰島素,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥,各類口服降糖藥物的作用部位,腸道,肝臟,血糖,肌肉,雙胍類,雙胍類,磺酰脲類 瑞格列奈,葡萄糖苷酶抑制劑,直接補(bǔ)充胰島素,促進(jìn)B細(xì)胞分泌胰島素,減少血糖的來(lái)源,增加血糖的去路,提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,降糖藥物作用方式,血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物質(zhì) 糖異生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì),轉(zhuǎn)化成其他糖,糖尿病,胰島素,磺酰脲類,雙胍類,胰島素增敏藥,葡萄糖苷酶抑制藥,

4、血糖來(lái)源,血糖去路,非磺酰脲類胰島素促分泌藥,格列本脲,二甲雙胍,阿卡波糖,羅格列酮,胰島素,降糖作用機(jī)制,臨床應(yīng)用,瑞格列奈,降血糖藥物比較,中國(guó)糖尿病治療指南：2型糖尿病的階梯治療,思考題,1.insulin的藥理作用和作用機(jī)制？ 2. insulin的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)？ 3. oral hypoglycemic drugs的類型？它們的作用機(jī)制各有何不同？與其臨床應(yīng)用有何聯(lián)系？ 4.磺酰脲類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用？ 5.雙胍類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用？,胰島素 Insulin,Banting,Macleod,Best,Collip,(1891-1941),(1876-1935),(1

5、899-1978),(1892-1965),胰島素的發(fā)現(xiàn)者,歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣 1922年1月23日接受胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失 生存到35歲,Leonard Thompson,Ted Ryder-首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲,胰島素治療前,胰島素治療后,胰腺,胰島 (內(nèi)分泌部),腺泡 (外分泌部),胰島,B細(xì)胞,人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu),多由豬、牛胰島提取 也可通過(guò)DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得,口服無(wú)效。正規(guī)胰島素可iv。 T1/29-10分鐘，作用可持續(xù)數(shù)小時(shí) 為延長(zhǎng)時(shí)間，用堿性蛋白與之結(jié)合，再用少量鋅使之穩(wěn)定，注射后沉淀緩慢

6、釋放吸收,來(lái)源及體內(nèi)過(guò)程,【藥理作用】,對(duì)糖代謝的影響,對(duì)脂肪代謝的影響,對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響,促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),促進(jìn)合成、抑制分解,胰島素(Insulin),血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物質(zhì) 糖異生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等,轉(zhuǎn)化成其他糖,胰島素,血糖來(lái)源,血糖去路,降低血糖,胰島素的降糖作用機(jī)制,【作用機(jī)制】,激活酪氨酸蛋白激酶，啟動(dòng)磷酸化 級(jí)聯(lián)反應(yīng)（最主要）,使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞內(nèi)重新分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),胰島素(Insulin),【臨床應(yīng)用】,糖尿病,1型糖尿病,經(jīng)飲食或口服降血糖藥未能控制的2型糖尿病,糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重性并

7、發(fā)癥者,糖尿病合并重癥感染、手術(shù)等,全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病,妊娠期糖尿病,胰島素(Insulin),1型糖尿病-胰島素治療,胰島素治療前,胰島素治療后,【臨床應(yīng)用】,細(xì)胞內(nèi)缺鉀,極化液：10%葡萄糖500ml (glucose) 胰島素10U （insulin） 10%氯化鉀10ml（KCl) 25%硫酸鎂 10ml（MgSO4） 可促進(jìn)鉀內(nèi)流，糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，提供能量,胰島素(Insulin),【不良反應(yīng)】,低血糖,過(guò)敏反應(yīng),胰島素耐受性,脂肪萎縮,急性,慢性,胰島素(Insulin),第一代 甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide）

8、第二代 格列本脲（優(yōu)降糖，glibenclamide） 格列吡嗪（美吡達(dá)，glipizide） 格列美脲（亞莫利，glimepiride） 第三代 格列齊特（達(dá)美康，gliclazide）,磺酰脲類藥物,(Sulfonylureas),第一代：甲苯磺丁脲,第二代：格列本脲,R2,苯磺酰脲,R1,磺酰脲類,降血糖作用 促胰島素釋放（最主要） 增強(qiáng)胰島素的作用 抑制胰高血糖素的分泌,抗利尿作用,影響凝血功能,氯磺丙脲,格列齊特,鉀通道阻滯藥,【藥理作用】,磺酰脲類藥物,磺酰脲類的作用機(jī)制,【體內(nèi)過(guò)程】,多數(shù)經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎排出。,口服吸收好，與血漿蛋白結(jié)合率高。,臨床應(yīng)用,糖尿病,尿崩癥 氯磺丙脲,

9、磺酰脲類藥物,經(jīng)飲食控制無(wú)效的2型糖尿病患者,對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者(與胰島素合用),胃腸道反應(yīng),低血糖,其他,過(guò)敏反應(yīng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),血液系統(tǒng)反應(yīng),【藥物相互作用】,磺酰脲類藥物,【不良反應(yīng)】,患者，女，患有 型糖尿病，通過(guò)飲食調(diào)整，格列齊特150 每天1 次口服，血糖控制，病情穩(wěn)定。近來(lái)由于風(fēng)濕疼痛服用吲哚美辛50次，每天2 次，患者經(jīng)?？崭箷r(shí)感到頭暈、心悸、出汗等。診斷：低血糖反應(yīng)。處理：調(diào)整格列齊特劑量。 問(wèn)題： （） 患者為什么會(huì)發(fā)生低血糖反應(yīng)？ （） 怎樣調(diào)整格列齊特的劑量？,雙胍類藥物(biguanides),二甲雙胍 (metformin),苯乙雙胍 (phenformin

10、),血糖,食物中糖 消化吸收,肝糖原 分解,非糖物質(zhì) 糖異生,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等,轉(zhuǎn)化成其他糖,雙胍類,血糖來(lái)源,血糖去路,降低血糖,增加組織對(duì)胰島素的敏感性,抑制葡萄糖在腸道的吸收,抑制糖異生,【藥理作用】,降低血甘油三酯、總膽固醇水平,降血糖作用,降血脂作用,雙胍類藥物,【臨床應(yīng)用】,輕、中度2型糖尿病患者， 尤其是肥胖患者的一線藥物,【不良反應(yīng)】,胃腸道反應(yīng) 乳酸性酸中毒,雙胍類藥物,阿卡波糖(拜唐蘋)、伏格列波糖、米格列醇,葡萄糖苷酶抑制藥,(-glucosidase inhibitor),【作用機(jī)制】,抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣-葡萄糖苷酶，減慢碳水化

11、合物的水解，延緩葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。,【藥理作用】,降低血糖,【臨床應(yīng)用】,輕、中度2型糖尿病，尤其適用于老年患者,葡萄糖苷酶抑制藥,【不良反應(yīng)】,胃腸道反應(yīng),改善脂質(zhì)代謝紊亂,羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮,胰島素增敏藥,噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZD),【藥理作用】,改善胰島素抵抗，降低血糖,增加靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,改善脂質(zhì)代謝紊亂,保護(hù)胰腺中胰島B細(xì)胞,【作用機(jī)制】,通過(guò)結(jié)合和活化過(guò)氧化物酶增殖體活化受體(PPAR)，誘導(dǎo)脂肪生成酶和與糖代謝調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞的合成，并提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，從而減輕胰島素抵抗。,【臨床應(yīng)用】,主要用于2型糖尿病，尤其是有胰島素抵抗者,胰島素增敏藥,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑(非磺酰脲類促胰島素分泌藥),瑞格列奈(repaglinide) 、 那格列奈(nateglinide),通過(guò)飲