T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展課件

T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展張巧花教授山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院淋巴瘤科T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展認(rèn)識T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度異質(zhì)性，病理分型復(fù)雜3）在我國發(fā)病率高于歐美國家5）無特異的基因Marker和蛋白標(biāo)記除Alk+間變大細(xì)胞淋巴瘤外，療效差4）病因、發(fā)病機制不清2）臨床表現(xiàn)為侵襲性和高度侵襲性T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展T-NHL占我國淋巴瘤的34%，歐美國家的15%TcellPTCLALCL病理分型發(fā)病率ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析--《癌癥進(jìn)展》2006年05期

1.流行病因及發(fā)病率

T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展

2.

T-NHL基礎(chǔ)研究未取得突破進(jìn)展。

發(fā)病機制不清，是一個謎

T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展

人類T細(xì)胞淋巴瘤病毒（HTLV）

是1980年日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并首次證明HTLV可直接導(dǎo)致人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地區(qū)是高流行區(qū)。90年代的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，福建省沿海地區(qū)莆田、福清、福鼎等曾是小流行區(qū)。

EB病毒（EBV）鼻腔T/NK細(xì)胞淋巴瘤與EBV感染有關(guān)，約

80%-100%患者EBV陽性。

3.病毒與T細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)改變亞型遺傳學(xué)改變

血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)+3、+5、+X；間變大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)2q23異常，包括t(2；5)(p23;q35)，t(1;2)(q25；p23)，t(2；3)(p23；q35)自然殺傷／T細(xì)胞淋巴瘤(NK／T)6號、1號染色體異常del(6)(q21；q25)或i(6)(pT細(xì)胞淋巴瘤/白血病(ATCL)多個染色體斷裂(>6)lp22、2q、3q、14q32預(yù)后較差獲得性7q預(yù)后好腸病型T細(xì)胞淋巴瘤

(ETCL)+9q外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特異性(PTCL-U)t(5；9)(q33；q22)。一、T細(xì)胞淋巴瘤基礎(chǔ)研究進(jìn)展T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展ALK嵌合蛋白的產(chǎn)生機制：位于2p23染色體上的ALK基因重排導(dǎo)致的遺傳學(xué)改變，產(chǎn)生ALK嵌合蛋白。其中最常見的是位于5號染色體上的核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常見的融合基因位于1號染色體的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。位于3號染色體的TFG,占2%-5%。其T細(xì)胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。

最近已明確CXCL13是鑒別AITL與PTCL-NOS的有用標(biāo)志。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展從病理亞型認(rèn)識T細(xì)胞淋巴瘤沒有臨床治療知識的，不是個好的病理大夫。沒有病理知識的，不是個好的醫(yī)師。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展2008年WHO淋巴瘤新分類T細(xì)胞部分T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、T前淋巴細(xì)胞白血病2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細(xì)胞白血病5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）－兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾病（與慢性活動性EBV感染相關(guān)）－種痘水皰病樣淋巴瘤7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細(xì)胞毒性T淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細(xì)胞淋巴瘤17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤19、ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展圖11314例診斷明確T細(xì)胞及自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤研究病例的構(gòu)成圖。JClinOncol26:4124-4130.(C)2008byAmericanSocietyofClinicalOncologyT細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展

1.T細(xì)胞淋巴瘤有無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案

2.是否有比CHOP方案療效更好的方案

3.如何評價造血干細(xì)胞移植在外周T細(xì)胞淋巴瘤的作用地位

4.一線治療的方案是否需根據(jù)病理亞型選擇?二、如何提高T細(xì)胞淋巴瘤的治療效果？關(guān)注熱點T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展德國300例PTCL患者隨機分4組：CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21

在CHOP基礎(chǔ)上縮短周期或加強化療OS和EFS均無明顯改善。美國MDAnderson癌癥中心的研究表明：Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE,

CR率與CHOP無顯著差異，也無顯著生存受益。LNH98T8實驗表明：老年患者以鉑類為主的方案不優(yōu)于蒽環(huán)類為主的方案

結(jié)論：PTCL仍無標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案尚無比CHOP方案療效更好的方案CHOP方案治療PTCL3年總生存率占53.9%T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展造血干細(xì)胞移植：1.自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）

GEL-TAMO37例PTCLCR1,5年OS80%，PFS79%GELCAB17例PTCL4年OS39%，PFS30%LNH-93ASCT與ACVBP比較，療效相當(dāng)

無論是回顧性還是前瞻性研究，初次獲得PR/CR后即進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，其3年生存率均高于化療，在48%-73%之間。2.異基因造血干細(xì)胞移植

作為骨髓受侵、或自體干細(xì)胞移植失敗的患者，復(fù)發(fā)/難治性PTCL的治療可能有效：CorrdinlII期臨床試驗復(fù)發(fā)/難治性PTCL3年OS81%，PFS64%

造血干細(xì)胞移植治療T-NHL的作用尚需探索T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展1.外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）起源：成熟T淋巴細(xì)胞，不表達(dá)脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT)多數(shù)為CD4+CD8-表型，表達(dá)不同的TH1/TH2的表面趨化因子受體可能會存在生物學(xué)異質(zhì)性。流行病學(xué)明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因：不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關(guān)是最常見的T-NHL。國內(nèi)約占50%-60%。不同亞型需不同個體化治療方案T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展NCCN指南一線治療

(非皮膚型PTCL的原則)首選臨床試驗，

ALK－；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細(xì)胞移植T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展NCCN指南二線治療對于耐受大劑量化療的患者

選臨床實驗，其次為DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗，其次使用新藥:T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展難治T細(xì)胞淋巴瘤治療：1).核苷類抗腫瘤藥吉西他濱

：一種脫氧胞苷類似物。

方案ORR(%)CR(%)1年OS率TTP1.吉西他濱單藥復(fù)發(fā)60~692.吉西他濱（1g/m2，d1、8、15）+順鉑+甲基潑尼松GEM-P方案難治/復(fù)發(fā)691968123天3.吉西他濱70+長春瑞濱聯(lián)合粒G-CSF4.吉西他濱聯(lián)合CHOPE方案77（CHOP-EG）

T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展2).單克隆抗體

單抗CR(%)2年FFS(%)

阿侖單抗（CD52單抗）30mg，IH,d124例PTCL7148聯(lián)合CHOP方案*

Zanolimumab(TH-CD4抗原)21例復(fù)發(fā)PTCL2/21Ⅱ期臨床試驗ORR33%抗CD25單抗（釔90標(biāo)記）I/II期ORR56%

抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素II期ORR33%

*但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高，

3).新型抗葉酸藥Pralatrexate

109例10例CR,18例PR，ORR27%

T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展放射免疫治療分子靶向治療:

-Bortezomib的更好應(yīng)用

-mTor -VEGF? -Flavopiridol?目標(biāo):個體化治療

!MCL治療展望T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展5)重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶聯(lián)物)Denileukindiftitox

(ONTAK)

——白介素-2受體融合蛋白，

一項Ⅱ期臨床試驗中，27例復(fù)發(fā)/難治PTCL患者，ORR48%、CR率22%和SD率29%6)組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：DepsipepetideII期ORR26%

SAHA7）放射免疫治療T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展藥物靶點病例數(shù)臨床研究核苷類似物吉西他濱非特異性DNA合成抑制10ORR60%AraG506U78(Nelarabine)前藥對T細(xì)胞選擇性的毒性8Ⅱ期ORR14%免疫毒素DenilenukindifitoxIL-2受體14Ⅱ期ORR50%組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑Depsipeptide組蛋白去乙?；?9Ⅱ期ORR26%單克隆抗體抗CD25抗體，釔-90標(biāo)記CD2518Ⅰ/Ⅱ期ORR56%阿侖單抗（Alemtuzumab)CD5214PilotORR36%阿侖單抗＋氟達(dá)拉濱＋CTX+ADMCD5223PilotORR61%SGN30(嵌合性單抗）CD305Ⅱ期ORR33%MDX-060(完全人源化的抗CD30)CD306Ⅰ期ORR33%5F11(完全人源化的抗CD30)CD30-正在進(jìn)行Ⅰ期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性單抗）CCR4-正在進(jìn)行臨床前研究SavageKJ.Hematology(AmSocHematolEducProgram).2005;:267-77T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展2.結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病學(xué)：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學(xué)：血管中心性浸潤，血管破壞和壞死病因：與EBV感染有關(guān)患病年齡和性別：男多于女，中位43歲鼻：原發(fā)于鼻腔鼻型：原發(fā)于鼻以外的淋巴結(jié)外部位，皮膚、軟組織、胃腸等T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：表達(dá)CD56+同時，又表達(dá)某些T細(xì)胞抗原CD45RO、CD2,但不表達(dá)膜表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：γδ-基因重排最常見P53過度表達(dá)，大多數(shù)患者表達(dá)EBV潛伏膜蛋白6號、1號染色體異常，del(6)(q21；q25)或i(6)(pT細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤

臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和局限性Ⅰ/Ⅱ期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程治療：對化療抗拒，療效差預(yù)后較差：5y-OS20%-30%T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展

早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用放療為主，有效率>80%，復(fù)發(fā)率>50%采用聯(lián)合化療的綜合治療模式NCCN指南建議：

1.I期沒有危險因素的，單用放療54GY,或用含L-ASP的化療聯(lián)合放療50GY.

2.伴有任何危險因素及II期的患者建議參加臨床研究或用含L-ASP的化療聯(lián)合放療50GY.1.I-II期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后因素年齡60yECOGPS評分2B癥狀LDH升高區(qū)域淋巴結(jié)侵犯LTI（局部腫瘤浸潤）組織學(xué)Ki-67表達(dá)高EBV-DNA6.1*107淋巴細(xì)胞絕對值低T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展黃慧強教授等研究提示：鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者表現(xiàn)有反復(fù)鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發(fā)生原因可能是淋巴瘤細(xì)胞釋放IL-6、IL-10等炎癥釋放因子，并且在其發(fā)生過程中發(fā)揮作用。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展2.III-IV期NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療采用化療為主，蒽環(huán)類藥物化療效果不佳，含L-asp方案化療越來越受到重視。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展2.III/IV期、復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療方案單位作者病例療效（%）（CRORR3yOS5yOS）含L-ASP等藥物聯(lián)合化療Yong等45例復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤568267國外15例復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤4787EPOCH中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院34例初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤45.560.646SMILE日本復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤5067中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院10例NK/T細(xì)胞淋巴瘤嚴(yán)重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能損害，患者難以耐受，故療效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治療失敗的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法國Jaccard等19例復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤61（不良反應(yīng)比SMILE低）T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展NCCN指南建議：III-IV期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤，參加臨床研究或使用含L-ASP的化療加放療50GY,并建議干細(xì)胞移植作為高?；颊呒皬?fù)發(fā)難治患者的鞏固治療。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展作用機制：

L-ASP為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥物,是一個獨特的抗腫瘤藥物，通過水解血清中腫瘤細(xì)胞的必需氨基酸-門冬酰胺，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成受阻，故L-ASP不受耐藥蛋白P-gp的影響。對于不能自身合成門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞具有獨特的選擇性。

L-ASP亦可通過干擾細(xì)胞DNA、RNA合成而起抗腫瘤作用。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展副作用：

1.可引起過敏反應(yīng)。2.可引起發(fā)熱現(xiàn)象。3.可發(fā)生胰腺炎?；熐耙约盎熤械椭嬍?。4.血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質(zhì)過高或過低，氮質(zhì)血癥和肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者忌用。5.有人報告有的病人有心血管系統(tǒng)癥狀。T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展3.血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤（AITL）流行病學(xué)：占所有NHL的4%-6%患者年齡：中位64歲臨床表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大和多克隆高γ球蛋白血癥為本病“四大特點”，胸腹水、自身免疫性溶血性貧血等臨床分期：多為Ⅲ/Ⅳ期病變T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展AITL分子遺傳學(xué)改變表達(dá)成熟T細(xì)胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表達(dá)濾泡樹突細(xì)胞（FDC）標(biāo)志：CD21+、CD23+或CD35+90%AITL腫瘤T細(xì)胞CD10異常表達(dá)、染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見與預(yù)后關(guān)系：TCRβ鏈基因和Ig基因重排預(yù)后較差復(fù)雜的染色體組型與生存降低有關(guān)受累的淋巴結(jié)均可檢測到EBV基因組T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展AITL治療治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，CHOP方案療效和預(yù)后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年復(fù)發(fā)患者對免疫抑制劑有效：低劑量MTX/強的松、環(huán)孢霉素、嘌呤類似物等T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展4.T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）流行病學(xué)：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80%患者年齡：中位30歲臨床表現(xiàn)LBL發(fā)病率兒童高于成人，男性高于女性T-LBL發(fā)病比B-LBL更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發(fā)年齡為10-20多歲，臨床表現(xiàn)往往是前縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結(jié)累及等T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展T-LBL分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：腫瘤細(xì)胞表達(dá)TdT。CD7