035章-腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物1

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

主講:王超云

濱州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室[概述]腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類(lèi)固醇的總稱(chēng)。按分泌部位及生理作用分為三類(lèi)：腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素（球狀帶）糖皮質(zhì)激素（束狀帶）性激素（網(wǎng)狀帶）（如氫化可的松和可的松）：由束狀帶分泌，主要影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時(shí)作用廣泛（如去氫異雄酮和雌二醇）：由網(wǎng)狀帶分泌。（如醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉離子的再吸收和鉀離子的排泄（保鈉排鉀），臨床少用，主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。┓置谡{(diào)節(jié)：下丘腦CRH垂體前葉ACTH腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素↑負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)晝夜節(jié)律ACTH、腎上腺皮質(zhì)激素分泌高峰（每日上午8-10時(shí)）低潮（午夜12時(shí)）第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

天然品：可的松、氫化可的松短效中效長(zhǎng)效潑尼松、潑尼松龍

曲安西龍、氟潑尼松龍

地塞米松、倍他米松合成品[化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系]化學(xué)結(jié)構(gòu)：[構(gòu)效關(guān)系]（1）C3的酮基，C4-5的雙鍵及C17的-β醇羥基是保持生理功能所必須的基團(tuán)；（2）糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）鹽皮質(zhì)激素的C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)；（4）C1-2有雙鍵或C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng),水鹽代謝降低。如潑尼松龍；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)，水鹽代謝更弱。如地塞米松、曲安西龍。（6）C6,C9同時(shí)引入-F，抗炎作用和水鹽代謝作用都明顯。如氟輕松。[體內(nèi)過(guò)程]吸收：口服、注射分布：90%血漿蛋白結(jié)合（運(yùn)載蛋白、白蛋白）

CBG在肝中合成,雌激素促進(jìn)CBG合成，肝、腎病CBG合成減少。代謝：肝臟代謝轉(zhuǎn)化。

活化:可的松潑尼松C11轉(zhuǎn)化為羥基，方有活性。

滅活:C4、C5雙鍵加氫，C3變?yōu)榱u基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合。（肝藥酶促進(jìn)滅活）排泄：結(jié)合物形式腎臟排泄。[藥物作用]生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。1、對(duì)代謝的影響1）糖代謝：

肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機(jī)制：

促進(jìn)糖元異生（酶激活）

減少機(jī)體組織對(duì)GS的利用，減慢GS分解為CO2。

誘發(fā)、加重糖尿病

2)蛋白質(zhì)代謝

①促進(jìn)分解②抑制合成（大劑量）大量長(zhǎng)用：

負(fù)氮平衡，胸腺、肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，傷口、骨折愈合緩慢。3）脂質(zhì)代謝

①促進(jìn)分解

②抑制合成大量長(zhǎng)用：膽固醇↑脂肪重新分布向心性肥胖四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）向心性肥胖4）核酸代謝①誘導(dǎo)特殊的mRNA合成→特殊蛋白質(zhì)合成→抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能②促進(jìn)肝細(xì)胞多種RNA及酶蛋白合成5）水鹽代謝保鈉排鉀鈣離子：減少小腸吸收抑制腎小管重吸收大量長(zhǎng)用：浮腫、高血壓、低血鉀、低血鈣2、允許作用對(duì)某些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，可增強(qiáng)其他物質(zhì)的作用。如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用

增強(qiáng)胰高血糖素的升高血糖作用3、抗炎作用多種原因物理化學(xué)免疫感染無(wú)菌因素所致炎癥均有效對(duì)急性炎癥早期對(duì)慢性炎癥或急性炎癥后期有利方面炎癥各期抑制局部血管擴(kuò)張，降低毛細(xì)血管通透性，使血漿滲出減少，白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬作用減弱，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生及肉芽組織的形成，減輕炎癥引起的疤痕和粘連3、抗炎作用不利方面防御機(jī)能降低易致感染擴(kuò)散影響創(chuàng)傷愈合

基因效應(yīng)抗炎作用的機(jī)制

快速效應(yīng)[基因效應(yīng)的作用機(jī)制]GCS+GRα復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)結(jié)合（GRE或nGRE），影響基因轉(zhuǎn)錄，改變相關(guān)蛋白的水平，產(chǎn)生效應(yīng)。未活化的GRα+HSP90→復(fù)合體機(jī)制內(nèi)容：1）對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響

誘導(dǎo)脂皮素1生成→抑制磷脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介質(zhì)PG↓、LT↓。

抑制誘導(dǎo)型NO合成酶和COX-2的表達(dá)，阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生（NO↓、PG↓）2）對(duì)細(xì)胞因子及粘附因子的影響

細(xì)胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8減少

粘附因子：抑制E-選擇素及ICAM-1的表達(dá)3）誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡由GR介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄變化，引起C-myc,C-myb基因表達(dá)下降，激活某些酶（caspase,核酸內(nèi)切酶）而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

收縮血管、減輕充血，降低毛細(xì)血管的通透性、減少滲出、水腫，抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)。抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生。

細(xì)胞膜受體

非基因的生化效應(yīng)

HSP90激活某些信號(hào)通路(核受體的受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路)快速效應(yīng)研究進(jìn)展4、免疫抑制與抗過(guò)敏作用1)對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用1、具有種屬差異性2、血中淋巴細(xì)胞減少

使敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞破壞

從血中移行至血液以外組織3、阻礙淋巴細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)合成4、阻斷T細(xì)胞誘發(fā)的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞募集5、大劑量抗體生成減少目前抑制免疫的機(jī)制：1、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解（淋巴組織，特異性）2、影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝抑制GS、Aa及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)減少DNA.RNA和Pr合成RNA聚合酶活性↓，ATP生成↓3、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡4、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-кB活性①與NF-кB的p65亞基結(jié)合，抑制其與DNA結(jié)合②增加NF-кB抑制蛋白IкBα基因轉(zhuǎn)錄２）抗過(guò)敏作用GCS能減少過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生（抗原-抗體反應(yīng)→肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-HT、緩激肽和慢反應(yīng)物質(zhì)等）

５、抗毒作用對(duì)內(nèi)毒素的耐受力↑中毒反應(yīng)癥狀減輕不能中和內(nèi)毒素

對(duì)外毒素?zé)o效6、抗休克作用1)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制MDF生成。2)擴(kuò)張痙攣血管（降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性）。3)提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。4）抑制某些炎性因子的產(chǎn)生。7、其他作用1）退熱作用穩(wěn)定溶酶體膜、內(nèi)熱原釋放↓、體溫中樞對(duì)內(nèi)熱原反應(yīng)↓2）血液與造血系統(tǒng)：（刺激骨髓造血）血中RBC、Hb、血小板、纖維蛋白原↑，中性粒細(xì)胞增多（浸潤(rùn)與吞噬↓

），血中淋巴細(xì)胞減少3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中γ氨基丁酸的濃度，提高其興奮性（欣快、激動(dòng)、失眠）可誘發(fā)精神失常降低電興奮閾，促使癲癇發(fā)作

精神病、癲癇病人禁用4）消化系統(tǒng)胃酸↑、胃蛋白酶↑，促進(jìn)消化；胃粘液↓誘發(fā)或加重潰瘍5）骨骼

成骨細(xì)胞活力↓膠原合成↓排鈣→骨質(zhì)疏松，易骨折。６）心血管系統(tǒng)對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性增強(qiáng)，增加血管壁腎上腺受體的表達(dá)藥物作用：物質(zhì)、水鹽代謝影響允許作用抗炎作用抗毒作用抗免疫作用抗過(guò)敏作用抗休克作用其他作用[臨床應(yīng)用]1、替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切術(shù)后2、嚴(yán)重感染或炎癥（1）嚴(yán)重急性感染

細(xì)菌性感染

如中毒性菌痢、暴發(fā)性流行性腦膜炎、中毒性肺炎敗血癥等（提高耐受性，減輕中毒反應(yīng)）

應(yīng)用有效抗菌藥物＋激素

病毒性感染（少用）對(duì)嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙腦有緩解癥狀，減輕損害作用。（2）防止某些炎癥后遺癥：

結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎等減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連

非特異性眼部炎癥可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。3、自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾?。?）自身免疫性疾?。菏走x，綜合治療,不易單用。（2）過(guò)敏性疾?。耗I上腺素受體激動(dòng)劑、抗組胺藥嚴(yán)重或無(wú)效時(shí),合用激素。（3）器官移植排斥反應(yīng)（合用免疫抑制劑）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡過(guò)敏性疾病4、抗休克治療（1）感染中毒性休克：及早、短時(shí)間、大劑量突擊使用。（2）過(guò)敏性休克：首選AD,嚴(yán)重者,加用大劑量激素。（3）低血容量性休克：補(bǔ)充血容量后,效果不佳,加用大劑量激素5、血液病急淋、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜。

6、局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)瘙癢、牛皮癬有效。也可用于眼前部炎癥。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損（１％普魯卡因＋醋酸羥化可的松）

臨床應(yīng)用替代療法嚴(yán)重感染及防止炎癥后遺癥自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病血液病抗休克治療局部應(yīng)用[不良反應(yīng)]1、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)；（1）類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（三大物質(zhì)、水鹽代謝紊亂）（2）誘發(fā)加重感染（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥（5）其他：抑制生長(zhǎng)發(fā)育、骨質(zhì)疏松易骨折、畸形、肌肉萎縮、傷口愈合慢、誘發(fā)癲癇。2、停藥反應(yīng)（1）腎上腺皮質(zhì)功能減退和功能不全

腎上腺危象：惡心、嘔吐、乏力、

低血壓、休克等治療：補(bǔ)充足量糖皮質(zhì)激素（2）反跳現(xiàn)象[禁忌證]精神病史、癲癇病史、活動(dòng)性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦、抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。

[用法與療程]1、大劑量突擊療法（急性、重度危及生命的疾?。﹪?yán)重中毒感染及休克。<3天，>1g/d。2、一般劑量長(zhǎng)期療法

結(jié)締組織病、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性白血病。

（10-30mg/天，獲得臨床療效后3~5天減20%）

3、小劑量替代療法或補(bǔ)充療法：垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。4、隔日療法；每日晨給藥法。第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素

醛固酮去氧皮質(zhì)酮作用：保Na+、排K+。用途：替代療法用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)平衡。第三節(jié)促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥

促皮質(zhì)素（ACTH）

維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時(shí)）。

（ACTH缺乏時(shí)，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌）用于診斷腦垂體前葉－腎上腺皮質(zhì)功能水平。用途：1、診斷腦垂體前葉－腎上腺皮質(zhì)功能2、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。皮質(zhì)激素抑制藥

米托坦(mitotan)1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2、用于不可切除的皮質(zhì)癌

切除后復(fù)發(fā)癌

皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療。

美替拉酮(metyrapone)1.抑制11β-羥化反應(yīng)2.用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤