《醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求》

ICS11.120.20

CCSC48

團體標準

T/NAHIEMXX—XXXX

醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求

Qualityrequirementsformedicalcollagenproducts

（報批稿）

（征求意見稿）

2023-xx-xx發(fā)布2023-xx-xx實施

全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會??發(fā)布

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醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品質(zhì)量要求

1范圍

本文件規(guī)定了醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品的術(shù)語和定義、要求、試驗方法、標志和包裝。

本文件適用于醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗，包括膠原蛋白海綿、I型膠原蛋白植入劑、膠原蛋

白敷料、膠原凝膠敷料、膠原注射材料等。其他形式的醫(yī)用膠原蛋白產(chǎn)品可參照使用。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

GB/T6682分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法

GB15979—2002一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標準

GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗

GB/T16886.3醫(yī)療器械生物學評價第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗

GB/T16886.4—2022醫(yī)療器械生物學評價第4部分：與血液相互作用試驗選擇

GB/T16886.5醫(yī)療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗

GB/T16886.6—2022醫(yī)療器械生物學評價第6部分：植入后局部反應試驗

GB/T16886.11醫(yī)療器械生物學評價第11部分：全身毒性試驗

GB/T16886.10醫(yī)療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏試驗

GB/T16886.17醫(yī)療器械生物學評價第17部分：可瀝濾物允許限量的建立

YY/T0313醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的要求

YY/T0466.1醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求

YY/T0471.4接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第4部分：舒適性

YY0954—2015無源外科植入物Ⅰ型膠原蛋白植入劑

YY/T1453—2016組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品I型膠原蛋白表征方法

YY/T1805.2組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品膠原蛋白第2部分：I型膠原蛋白分子量檢測-十二烷基硫

酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法

《中華人民共和國藥典》（2020年版）

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

膠原蛋白collagen

膠原

一類含有至少20種在遺傳學上不同類型的分泌蛋白質(zhì)家族，主要擔任機體的結(jié)構(gòu)支撐功能，具有獨

特的由三條多肽鏈(被稱為α鏈)組成的三螺旋構(gòu)型，并具有一定的生物學功能。

[來源：YY/T1849—2022，3.1]

3.2

I型膠原蛋白typeIcollagen

由編碼α鏈的COL1A1基因和COL1A2基因表達的，哺乳動物組織中含量最豐富的膠原蛋白，屬于纖維

型膠原蛋白。

注1：I型膠原蛋白的肽鏈由重復出現(xiàn)的甘氨酸-X-Y(脯氨酸經(jīng)常占據(jù)X位，羥脯氨酸占據(jù)Y位)氨基酸序列組成。

I型膠原蛋白富含甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(L-Ala)、L-脯氨酸(L-Pro)和4-羥脯氨酸(4-Hypro)，硫含量較低，

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且不含L-色氨酸(L-Try)。

注2：膠原蛋白具有3條α鏈形成的三螺旋結(jié)構(gòu)。加熱情況下(例如60℃以上)膠原蛋白α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)會不可逆變性

成單一的α鏈和某些β和γ條帶(即明膠)。

注3：常與I型膠原伴隨的有Ⅲ型膠原和V型膠原，此外還有非膠原類蛋白如彈性蛋白以及其他結(jié)構(gòu)性分子(氨基多糖

類、脂蛋白及糖蛋白復合物等)。

[來源：YY/T1453—2016，3.1]

3.3

膠原蛋白海綿collagensponge

由動物組織中提取的膠原蛋白，經(jīng)純化、交聯(lián)（若有）、冷凍干燥、滅菌等工藝處理后制備的海綿

狀敷料。

3.4

I型膠原蛋白植入劑typeIcollagenimplant

在無菌條件下，將純化的（非交聯(lián)的）I型膠原蛋白原料均勻分散于磷酸鹽緩沖液中配成不同濃度

的膠原蛋白懸浮液后，充填于預灌封注射器中制成的產(chǎn)品。

3.5

膠原蛋白敷料collagendressing

浸透I型膠原蛋白的醫(yī)用非織造敷布。

3.6

膠原凝膠敷料collagenhydrogeldressing

由膠原蛋白水溶液構(gòu)建的具有粘附性的敷料。

3.7

膠原注射材料collageninjectablematerial

將膠原蛋白充分溶解形成膠原蛋白水溶液后，充填于預灌封注射器中制成的產(chǎn)品。

3.8

雜蛋白proteinimpurity

在膠原蛋白純化過程中殘留的除I型膠原蛋白外的其他蛋白質(zhì)，主要包括彈性蛋白、脂質(zhì)體、宿主

細胞污染物、培養(yǎng)基污染物等。

注：III型膠原蛋白作為I型膠原的伴生蛋白，不作為雜蛋白處理。

4要求

4.1膠原蛋白海綿

膠原蛋白海綿技術(shù)要求應符合表1的規(guī)定。

表1膠原蛋白海綿技術(shù)要求

項目要求

性狀白色或淺黃色、疏松的海綿

干燥失重≤15.0%

液體吸收性≥20倍

pH應在4.0～7.0范圍內(nèi)

熾灼殘渣應不大于20mg/g(質(zhì)量分數(shù))

重金屬(以鉛Pb計)應不大于10μg/g(質(zhì)量分數(shù))

蛋白含量（干基）≥90%

交聯(lián)劑殘留量如采用化學試劑進行交聯(lián)，應建立交聯(lián)劑殘留量要求及試驗方法

羥脯氨酸含量不小于總蛋白含量的9.0%

抗拉性能1cm寬的膠原蛋白條能夠承受0.5N拉力，1min不斷裂

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表1膠原蛋白海綿技術(shù)要求（續(xù)）

項目要求

可消化性通過試驗

無菌樣品應無菌

生物相容性無不可接受的生物學危害

注：羥脯氨酸含量指標不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

4.2I型膠原蛋白植入劑

I型膠原蛋白植入劑技術(shù)要求應符合表2的規(guī)定。

表2I型膠原蛋白植入劑技術(shù)要求

項目要求

性狀無色、白色、乳白色或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

裝量不低于標示裝量90%

動力黏度應在標示范圍內(nèi)

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與I型膠原蛋白對照品進

I型膠原蛋白鑒別

行比較，其電泳條帶應一致

膠原蛋白含量標示量的80%～120%

雜蛋白分析應在總蛋白的1%以下

pH應在6.0～8.0范圍內(nèi)

熾灼殘渣應不大于10mg/g(質(zhì)量分數(shù))

化學特性重金屬總量(以鉛Pb計)應不大于10μg/g(質(zhì)量分數(shù))

砷應不大于1μg/g(質(zhì)量分數(shù))；鉻、鎘、銅、鐵、汞、鎳、鉛、鉬總量應不大

微量元素

于50μg/g(質(zhì)量分數(shù))

熔點應在標示范圍內(nèi)

酸水解產(chǎn)物應確定植入劑酸水解最終產(chǎn)物(氨基酸)的組成

色氨酸檢查醋酸與硫酸兩液界面應不出現(xiàn)紫紅色環(huán)

其他添加劑制造商應按GB/T16886.17的要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量

無菌樣品應無菌

生物學性能生物學評價應按GB/T16886.1的要求對植入劑進行生物學評價

細菌內(nèi)毒素含量小于0.5EU/mL

4.3膠原蛋白敷料

膠原蛋白敷料技術(shù)要求應符合表3的規(guī)定。

表3膠原蛋白敷料技術(shù)要求

項目要求

性狀白色或微黃色的濕潤膜，應潔凈，無異味、破損及污漬

尺寸應在制造商標示尺寸的±15%內(nèi)

潤濕性敷料應充分潤濕至可擠出液體，擠出液體積應不少于產(chǎn)品標示灌裝液體積的50%

pH敷料的擠出液pH值應在4.0～8.0范圍內(nèi)

膠原蛋白含量應不小于1.0mg/g

羥脯氨酸含量應不小于膠原蛋白含量的9.0%

可伸展性敷料變形而不斷裂，可伸展性應不大于14N/cm

敷料用膠原應具有與對應結(jié)構(gòu)型號膠原蛋白標準品一致的蛋白特征圖譜

細胞毒性試驗細胞毒性計分不大于1

遲發(fā)型超敏反應試驗應無致敏反應

生物學性能

皮內(nèi)刺激試驗應無皮內(nèi)刺激反應

亞急性全身毒性試驗應無亞急性全身毒性反應

微生物限度細菌菌落總數(shù)應不大于20cfu/mL，真菌、大腸菌群和致病性化膿菌均不得檢出

有效期末的樣品性狀、尺寸、潤濕性、pH、膠原蛋白含量、羥脯氨酸含量、可伸

穩(wěn)定性

展性以及微生物限度應符合上述要求

注：羥脯氨酸含量指標和穩(wěn)定性不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

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4.4膠原凝膠敷料

膠原凝膠敷料技術(shù)要求應符合表4的規(guī)定。

表4膠原凝膠敷料技術(shù)要求

項目要求

性狀無色、白色、淺白色或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

動力黏度應在標示范圍內(nèi)

裝量應不低于標示裝量的90%

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與相應膠原蛋白對照

膠原蛋白鑒別

品進行比較，其電泳條帶應一致

膠原蛋白含量應為標示量的80%～120%

化學特性

羥脯氨酸含量應不小于膠原蛋白含量的9.0%

其他添加劑制造商應按GB/T16886.17要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量

pH應在4.0～8.0范圍內(nèi)

無菌樣品應無菌

細菌內(nèi)毒素含量應小于0.5EU/mL

細胞毒性試驗細胞毒性反應不大于1級

生物學性能皮膚致敏反應試驗應無致敏反應

皮內(nèi)刺激試驗原發(fā)性刺激指數(shù)（PII）不大于0.4

亞急性全身毒性試驗應無亞急性全身毒性反應

溶血試驗無溶血反應

注：羥脯氨酸含量指標不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

4.5膠原注射材料

膠原注射材料技術(shù)要求應符合表5的規(guī)定。

表5膠原注射材料技術(shù)要求

項目要求

性狀無色透明、白色、淺白色、或微黃色粘稠狀液體，無肉眼可見的異物

動力黏度應在標示范圍內(nèi)

裝量應不低于標示裝量的90%

經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與相應膠原蛋白對照

膠原蛋白鑒別

品進行比較，其電泳條帶應一致

膠原蛋白含量應為標示量的80%～120%

羥脯氨酸含量應不小于膠原蛋白含量的9.0%

雜蛋白分析雜蛋白總量應在總蛋白的1%以下

色氨酸分析應不含有色氨酸

化學特性其他添加劑制造商應按GB/T16886.17要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量

重金屬總量(以鉛Pb計)應不大于10μg/g(質(zhì)量分數(shù))

砷應不大于1g/g(質(zhì)量分數(shù))；鉻、鎘、銅、鐵、汞、鎳、鉛、鉬總量應

微量元素分析μ

不大于50μg/g(質(zhì)量分數(shù))。

pH應在6.0～8.0范圍內(nèi)

采用胰蛋白酶將樣品裂解為肽段，經(jīng)反相高效液相色譜（RP-HPLC）分離和

肽圖

鑒定后與經(jīng)同法處理的膠原蛋白對照品圖譜進行對比，結(jié)果一致

無菌樣品應無菌

細菌內(nèi)毒素含量應小于0.5EU/mL

細胞毒性試驗細胞毒性反應不大于1級

亞急性全身毒性試驗應無亞急性全身毒性反應

生物學性能

溶血試驗無溶血反應

皮下組織植入試驗植入4周后組織反應與陰性對照無顯著差異

肌肉植入試驗植入4周后組織反應與陰性對照無顯著差異

遺傳毒性試驗無遺傳毒性

注：羥脯氨酸含量指標不適用于重組膠原蛋白產(chǎn)品。

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5試驗方法

5.1總則

5.1.1應以材料的最終形態(tài)進行試驗。

5.1.2除非另有規(guī)定，所用的試劑應為分析純，試驗用水應符合GB/T6682規(guī)定的二級水的要求。

5.2膠原蛋白海綿

5.2.1性狀

采用目測和手感法進行檢測。

5.2.2干燥失重

應按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0831干燥失重測定法進行檢測。

5.2.3液體吸收性試驗、pH

應按YY/T1511—2017中6.3、6.4規(guī)定的方法進行檢測。

5.2.4熾灼殘渣

應按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0841熾灼殘渣檢查法進行檢測。

5.2.5重金屬

應按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0821重金屬檢查法第二法進行檢測。

5.2.6蛋白含量、羥脯氨酸含量、抗拉性能試驗、可消化性試驗

應分別按YY/T1511—2017中附錄A、附錄B、6.7、6.8規(guī)定的方法進行檢測。

5.2.7無菌

應按《中華人民共和國藥典》(2020年版)四部通則1101無菌檢查法進行檢測。

5.2.8生物相容性

應按GB/T16886.1的規(guī)定進行生物學評價。

5.3I型膠原蛋白植入劑

5.3.1性狀

將I型膠原蛋白植入劑垂直置于傘棚燈下，照度為1000lx，任意旋轉(zhuǎn)，從水平方向觀察。

5.3.2裝量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0924最低裝量檢查法進行檢測。

5.3.3動力黏度

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0633黏度測定法進行檢測。

5.3.4I型膠原蛋白鑒別

按照《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進行檢測。

5.3.5膠原蛋白含量、雜蛋白分析

應分別按YY0954—2015中附錄A和附錄B規(guī)定的方法進行檢測。

5.3.6pH

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進行檢測。

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5.3.7熾灼殘渣

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0841熾灼殘渣檢查法進行檢測。

5.3.8重金屬

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0821重金屬檢查法進行檢測。

5.3.9微量元素、熔點、酸水解產(chǎn)物、色氨酸

應按分別YY0954—2015中附錄C、附錄D、8.11、附錄E規(guī)定的方法進行檢測。

5.3.10其他添加劑、無菌

應按《中華人民共和國藥典》(2020年版)規(guī)定的方法進行。

5.3.11生物學評價

5.3.11.1生物學評價原則：按GB/T16886.1規(guī)定的方法進行，應在材料的化學表征、毒代動力學和

有關毒性風險評價的科學數(shù)據(jù)基礎上進行毒理學評價。如有必要，還應該基于詳細測試并獲得數(shù)據(jù)后再

進行毒理學評價。

評價包括短期和長期的潛在影響，包括細胞毒性、刺激反應、致敏性、遺傳毒性、皮下植入、免疫

原性、全身毒性和致癌性。

除皮膚刺激外，制造商應該決定并論證是否有必要進行體內(nèi)測試。

5.3.11.2細菌內(nèi)毒素含量：按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1143細菌內(nèi)毒素檢

查法進行檢測。

5.4膠原蛋白敷料

5.4.1性狀

采用目測和鼻嗅法進行檢測。

5.4.2尺寸

以通用量具測量。

5.4.3潤濕性試驗

取試樣進行充分擠壓。

5.4.4pH

按照《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進行檢測。

5.4.5膠原蛋白含量、羥脯氨酸含量

應分別按YY0954—2015中附錄A和附錄B規(guī)定的方法進行檢測。

5.4.6敷料可伸展性試驗

取出包裝內(nèi)的敷料，按照YY/T0471.4的規(guī)定檢測

5.4.7敷料用膠原的鑒別

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進行檢測。

5.4.8生物學性能試驗

5.4.8.1細胞毒性試驗：按GB/T16886.5規(guī)定的方法執(zhí)行。

5.4.8.2遲發(fā)型超敏反應試驗、皮內(nèi)刺激試驗：按GB/T16886.10規(guī)定的方法執(zhí)行。

5.4.8.3亞急性全身毒性試驗：按GB/T16886.1規(guī)定的方法執(zhí)行。

5.4.9微生物限度試驗

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按GB15979—2002中附錄B規(guī)定的方法測定。

5.5膠原凝膠敷料

5.5.1性狀

采用目測進行檢測。

5.5.2動力黏度

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0633黏度測定法進行檢測。

5.5.3裝量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0924最低裝量檢查法進行檢測。

5.5.4化學特性

5.5.4.1膠原蛋白鑒別

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0541電泳法進行檢測。

5.5.4.2膠原蛋白含量

按YY0954—2015中附錄A規(guī)定的方法進行檢測。

5.5.4.3羥脯氨酸含量

按YY/T1453—2016附錄B規(guī)定的方法進行檢測。

5.5.4.4其他添加劑

根據(jù)使用添加劑的不同，制造商應首先選用《中華人民共和國藥典》的方法，如果藥典無檢驗方法

或檢驗方法不適用，所使用的方法應經(jīng)過驗證可靠，按照確定的方法進行檢測。

5.5.4.5pH

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0631pH值測定法進行檢測。

5.5.5生物學性能

5.5.5.1無菌

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1101無菌檢查法進行檢測。

5.5.5.2細菌內(nèi)毒素含量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則1143細菌內(nèi)毒素檢查法進行檢測。

5.5.5.3細胞毒性試驗

按GB/T16886.5規(guī)定的方法進行檢測。

5.5.5.4皮膚致敏反應試驗、皮內(nèi)刺激試驗

按GB/T16886.10規(guī)定的方法進行檢測。

5.5.5.5亞急性全身毒性試驗

按GB/T16886.11規(guī)定的方法進行檢測。

5.5.5.6溶血試驗

按GB/T16886.4—2022中附錄D規(guī)定的檢測方法進行檢測。

5.6膠原注射材料

5.6.1性狀

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采用目測進行檢測。

5.6.2動力黏度

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部通則0633黏度測定法進行檢測。

5.6.3裝量

按《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部