ICU侵襲性真菌病及防治策略課件

吳大瑋ICU侵襲性真菌感染及防治策略ICU侵襲性真菌病及防治策略流行病學(xué)資料

在過去的幾十年中ICU患者侵襲性真菌感染(IFI)的發(fā)病率不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%。

其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念是最常見的病原菌，但近年來非白念(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。ICU侵襲性真菌病及防治策略侵襲性曲霉感染的發(fā)生率亦在逐漸上升，占所有IFI的5.9%～12%。ICU患者IFI的病死率很高，侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%，侵襲性曲霉感染的病死率則更高。

流行病學(xué)資料ICU侵襲性真菌病及防治策略ICU患者IFI的特點免疫功能低下，發(fā)病率高、死亡率高。感染發(fā)生早，病情發(fā)展迅速。混合感染的比例高。確診和治療困難。非白念和曲霉感染率較高。ICU侵襲性真菌病及防治策略IFI主要影響嚴(yán)重免疫缺陷的患者患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，癌癥，干細(xì)胞移植和實體器官移植的患者長時間中性粒細(xì)胞減少免疫抑制治療移植物抗宿主病(GVHD)及其治療VandewoudeKH,AspergillosisintheICU-Thenew21stcenturyproblem?MedMycol.2006Sep;44Suppl:71-6.

ICU侵襲性真菌病及防治策略中性粒細(xì)胞減少與中性粒細(xì)胞正?；颊逫FI特點可變的因素康復(fù)發(fā)熱咳嗽胸痛光暈征或月牙征伴細(xì)菌感染中性粒細(xì)胞減少者非中性粒細(xì)胞減少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)CornilletA.CIDSept2006.VandewoudeCritCare2006:GreeneClinMicroinf2003.ICU侵襲性真菌病及防治策略經(jīng)驗性治療EmpiricalTherapy預(yù)防性治療(所有高危患者)Prophylaxis(EntirePopulationatRisk)目標(biāo)性治療TrueInfections搶先治療PreemptiveTherapyIFI的治療ICU侵襲性真菌病及防治策略

有關(guān)治療的基本問題治療

清單吡咯類多烯類脂質(zhì)劑棘白菌素類聯(lián)合治療

IFD

What？菌種？藥物？When？我們應(yīng)該在何時開始治療?ICU侵襲性真菌病及防治策略MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發(fā)生侵襲性曲霉感染的非血液惡性腫瘤患者，入住ICU后平均約21d確診。When？ICU侵襲性真菌病及防治策略

治療開始早晚與IFI預(yù)后的關(guān)系

時間

控制感染的可能性

感染的演進(jìn)When？ICU侵襲性真菌病及防治策略起始治療時間與念珠菌血癥的預(yù)后

134例念珠菌血癥Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645ICU侵襲性真菌病及防治策略起始治療時間與侵襲性曲霉菌感染的預(yù)后

感染類型生存率僅有肺部感染

40%(n=330)播散性感染

18%(n=144)Pattersonetal.Medicine2000ICU侵襲性真菌病及防治策略有效率(％)一項對侵襲性曲霉感染患者的開放性、前瞻性、多中心研究結(jié)果n=60n=56P=0.02DenningDWetal.ClinInfectDis.2002;34:563-571.早期治療優(yōu)于搶救性治療ICU侵襲性真菌病及防治策略ICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的比例較內(nèi)科及外科病房高10倍。Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.念珠菌是ICU中最常見致病真菌選擇藥物需注意的問題1.了解本部門致病真菌情況ICU侵襲性真菌病及防治策略念珠菌菌血癥科室分布

Barcelona研究02-03年n=345例門診病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%AlmiranteB.J.Clin.Microbiol.2005ICU侵襲性真菌病及防治策略全球ARTEMISDisk研究結(jié)果顯示：1997-2003年非白色念珠菌分離率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分離率(%)

MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.非白念感染逐年增加ICU侵襲性真菌病及防治策略近5年ICU非白念感染率達(dá)60％BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一項自1999-2003年，對ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結(jié)果140%23%15%9%13%白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌其它ICU侵襲性真菌病及防治策略HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17

念珠菌屬的分布和與之相關(guān)的粗死亡率念珠菌屬（占分離菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌ICU侵襲性真菌病及防治策略

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641美國非艾滋病患者IFI死亡率1981198619911996念珠菌病曲霉菌病2.曲霉菌感染及所造成的死亡增加選擇藥物需注意的問題死亡率ICU侵襲性真菌病及防治策略621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉感染科室分布

ICU侵襲性真菌病及防治策略為什么？近年來，曲霉感染在非中性粒細(xì)胞減少的危重患者中發(fā)病率增高

隨著在ICU的住院時間延長，伴隨巨噬細(xì)胞的失活和細(xì)胞間應(yīng)答方式的改變，危重患者顯示出免疫功能的綜合降低。

外周中性粒細(xì)胞的免疫功能被高血糖水平所影響。

皮質(zhì)激素抑制中性粒細(xì)胞對曲霉菌菌絲的作用。JoséGarnacho-Montero，CriticalCare2005,9:R191-R199ICU侵襲性真菌病及防治策略

非惡性腫瘤患者中侵襲性曲霉菌感染

的發(fā)生率ICU收治1850例病例中127例確診/臨床診斷為曲霉感染Meerssemanetal.AmJRespCritCareMed2004;170:621-57%ICU侵襲性真菌病及防治策略一項自2000年～2003年對1850例入住ICU無惡性腫瘤患者的回顧性隊列研究結(jié)果MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.發(fā)病率尸檢檢出率6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率71/89ICU曲霉感染的發(fā)病率和死亡率ICU侵襲性真菌病及防治策略白色念珠菌近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌隱球菌屬煙曲菌屬黃曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌接合菌屬鐮刀孢菌屬毛孢子菌屬兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈5-氟胞嘧啶>75%菌株敏感≤50%菌株中介<5%菌株敏感3.了解抗真菌藥物的抗菌譜選擇藥物需注意的問題ICU侵襲性真菌病及防治策略×無效、+偶爾有效、++經(jīng)常有效、+++效果很好

兩性霉素B伊曲康唑氟康唑白念珠菌

+++++++++ 熱帶念珠菌

+++++++++ 近平滑念珠菌+++++++++光滑念珠菌++++++ 克柔念珠菌+++++曲霉菌++++++×

新型隱球菌++++++++毛霉菌+++××ManualofClinicalMicrobiology，8th，20034.了解抗真菌藥物的療效選擇藥物需注意的問題ICU侵襲性真菌病及防治策略Source:June2005BrandPerformanceTracking

性能比較伏立康唑兩性霉素B卡泊芬凈曲霉菌+++++++廣譜抗菌活性

+++++++++非白念

++++++++白念

+++++++++安全性

++++++靜脈、口服制劑

+++++花費(fèi)

+++幾種抗真菌藥物性能比較ICU侵襲性真菌病及防治策略指南對卡泊芬凈治療

IFI的推薦意見曲霉菌念珠菌2008IDSA指南（曲霉病和念珠菌?。〢-I（中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者經(jīng)驗性治療）一線（曲霉病的經(jīng)驗性和搶先治療）替代治療（確診侵襲性肺曲霉?。?008BCSH指南（惡性血液病患者）A-Ib（經(jīng)驗性治療）無論是曲霉菌還是念珠菌感染，在確診治療中卡泊芬凈與兩性B具有同等的推薦級別2007ECIL指南（粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者）A（經(jīng)驗性治療）2007ECIL指南（血液病患者）確診的替代治療優(yōu)先治療選擇ICU侵襲性真菌病及防治策略曲霉菌念珠菌2008IDSA指南（曲霉病和念珠菌?。└髦改暇J(rèn)為卡泊芬凈副作用小，安全性更好均推薦卡泊芬凈作為中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療用藥2008BCSH指南（惡性血液病患者）2007ECIL指南（中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者）2007ECIL指南（血液病患者）卡泊芬凈是美國FDA最早批準(zhǔn)用于經(jīng)驗性治療粒缺伴發(fā)熱的新一類抗真菌藥物指南對卡泊芬凈治療

IFI的推薦意見ICU侵襲性真菌病及防治策略經(jīng)驗治療的藥物推薦在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7d無效者，或起初有效但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。推薦治療藥物：卡泊芬凈、兩性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。中華內(nèi)科雜志編委會(2007)中國侵襲性真菌感染工作組ICU侵襲性真菌病及防治策略臨床診斷治療的藥物推薦根據(jù)臨床推斷的致病菌種，可選擇伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑,伏立康唑、卡泊芬凈。中華內(nèi)科雜志編委會(2007)中國侵襲性真菌感染工作組ICU侵襲性真菌病及防治策略確診治療：根據(jù)病原菌用藥病原體First-lineAgent(s)Second-lineAgent(s)白念株菌fluconazoleItraconazoleAmphotericinB,非白念株菌Itraconazole

AmphotericinB曲霉AmphotericinB,ItraconazoleCaspofungi接合菌AmphotericinBItraconazole鐮刀菌AmphotericinBItraconazole中華內(nèi)科雜志編委會(2007)中國侵襲性真菌感染工作組ICU侵襲性真菌病及防治策略兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)體兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物脂質(zhì)體兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性

+++++++++++++腎毒性

+++++++++++++-----血液毒性

++++NRNRNR++輸液反應(yīng)

+++++++++++---++電解質(zhì)紊亂

+++++++++NR+++NR加號表示毒性程度：-:無毒性、+:輕度、++:中度、+++:重度;

NR:無研究數(shù)據(jù)ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.抗真菌藥物毒性比較選擇藥物需注意的問題5.了解抗真菌藥物的安全性ICU侵襲性真菌病及防治策略多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU多部位念珠菌定植外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU選擇藥物需注意的問題Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16ICU患者具備的IFI的高危因素最多6.了解并治療患者的原發(fā)病ICU侵襲性真菌病及防治策略ICU患者念珠菌血癥的高危因素一項10年(1990-2000)的回顧性薈萃分析患者比例(%)

CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.ICU侵襲性真菌病及防治策略

ICU患者往往都有重要臟器功能障礙甚至MODS，而臨床常用的抗真菌藥物幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。因此，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的避免或減少對重要器官的損害，是ICU醫(yī)生必須面對而又非常難以解決的難題。選擇藥物需注意的問題7.了解患者的器官功能ICU侵襲性真菌病及防治策略應(yīng)用唑類藥物應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)明顯的肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)考慮停藥。選擇藥物需注意的問題肝功能不全患者ICU侵襲性真菌病及防治策略腎功能不全卡泊芬凈：腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。選擇藥物需注意的問題氟康唑：肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整；<50ml/min，劑量減半。伊曲康唑：肌酐清除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥。伏立康唑：肌酐清除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥。應(yīng)根據(jù)肌酐清除率來決定藥物的應(yīng)用及調(diào)整藥物劑量ICU侵襲性真菌病及防治策略

血液凈化時抗真菌藥物劑量的調(diào)整藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－血液透析前給藥卡泊芬凈無需調(diào)整劑量兩性霉素B兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B