心血管疾病防治模式新探索-教學(xué)課件

1、心血管疾病防治模式新探索：他汀應(yīng)用從血脂到靶向治療AS斑塊北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)既往冠心病患者他汀治療靶向主要以血脂（LDL-C)為目標(biāo)常見他汀適應(yīng)癥立普妥普拉固可定舒降之來適可冠心病+高膽固醇血癥高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥他汀“單純血脂靶向治療”的部分臨床困擾高血脂（高膽固醇）并無癥狀膽固醇升高不同于高血壓，其本身沒有直接癥狀，患者自身不易察覺以LDL-C作為冠心病他汀治療靶向易誤解他汀治療就“管箭頭”，冠心病患者“箭頭”消失后常常隨意減量或停用他汀LDL-C水平達(dá)標(biāo)的冠心病患者，是否還符合強(qiáng)化他汀治療的“門檻”？最近立普妥獲批直接降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病五大風(fēng)險(xiǎn)

2、的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制立普妥降低冠心病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥冠心病他汀管理從控制危險(xiǎn)因素（血脂）管理轉(zhuǎn)向動(dòng)脈粥樣硬化疾病管理！1961年，F(xiàn)ramingham心臟研究首次提出“危險(xiǎn)因素”概念A(yù)nn Intern Med. 1961; 55:33-50年齡性別種族家族史危險(xiǎn)因素包括可改變危險(xiǎn)因素和不可改變危險(xiǎn)因素不可改變血脂異常高血壓糖尿病肥胖/超重吸煙高鹽飲食缺乏體力活動(dòng)可改變聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病 50%長(zhǎng)期阿司匹林冠心病 1/5綜合控制多重可改變危險(xiǎn)因素成為近半個(gè)世紀(jì)心血管疾病防治的重心降壓降膽固醇抗血小板收縮壓10mmHg冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病 1/419

3、80-2000年美國(guó)CHD死亡下降的重要經(jīng)驗(yàn)：遵循循證證據(jù)，控制危險(xiǎn)因素ES. Ford et al. N Engl J Med 2019;356:2388-9819802000美國(guó)CHD死亡(/10萬人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4其他國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)也一致證實(shí)，控制危險(xiǎn)因素大幅度降低冠心病死亡美國(guó)1968-76新西蘭1974-81荷蘭1978-85美國(guó)1980-90IMPACT 蘇格蘭1975-94IMPACT 新西蘭1982-93IMPACT 英格蘭和威爾士1981-2000IMPACT 美國(guó)1980-2000芬蘭1972-92IMPACT 芬蘭1982-97C

4、HD死亡降低治療控制危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋ES. Ford et al. N Engl J Med 2019;356:2388-98其中積極控制血脂對(duì)冠心病死亡降低貢獻(xiàn)24.2%降膽固醇24.2%治療47%控制危險(xiǎn)因素44%原因不明9%體重增加 -7.6% 戒煙 11.7%體力活動(dòng)5.1%降壓 20.1%ES. Ford et al. N Engl J Med 2019;356:2388-98糖尿病 -9.8%危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)成為冠心病現(xiàn)代治療的主要方向是否嚴(yán)格控制多重危險(xiǎn)因素就能高枕無憂？高血壓動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展心腦血管疾病肥胖糖尿病不良生活方式血脂異常？達(dá)標(biāo)研究顯示，即使積極干預(yù)危險(xiǎn)因素，仍有近6

5、0%的患者AS斑塊在進(jìn)展26%15%59%斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊無改變斑塊進(jìn)展J. David Spence, et al. Stroke. 2019;33:2916-2922Stroke. 2019;41:1193-1199 1,686名卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，嚴(yán)格按照指南治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。B超檢測(cè)頸動(dòng)斑塊，觀察斑塊面積與心腦血管事件的關(guān)系，平均隨訪2.51.3年。* 進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)定義：頸動(dòng)脈斑塊面積(縱向切面中所有可見的斑塊面積)自基線變化0.05cm2斑塊進(jìn)展患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是斑塊無改變患者的2.1倍動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性疾病斑塊的進(jìn)展破裂是導(dǎo)致事件的罪魁禍?zhǔn)證irculation

6、. 2019;111:143-149患者于左前降支行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈有輕度病變133天后再行介入操作時(shí)發(fā)現(xiàn)該病變進(jìn)展為重度狹窄Steno-2：嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素13年,仍有近50%的患者無法避免心血管事件Gaede P, et al. N Engl J Med. 2019;358(6):580-91. 死亡風(fēng)險(xiǎn)任一心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間 (年)常規(guī)治療強(qiáng)化治療事件累積發(fā)生率(%)常規(guī)治療強(qiáng)化治療隨訪時(shí)間 (年)事件累積發(fā)生率(%)2型糖尿病患者 (N=160)RRR57%RRR59%43%發(fā)生事件41%發(fā)生事件單純關(guān)注危險(xiǎn)因素的局限性越來越受到重視許多冠脈事件在沒有任何預(yù)警的情況下發(fā)生A

7、merican Journal of Roentgenology. 2019;194:1235-1243Framingham危險(xiǎn)評(píng)分是基于人群風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，對(duì)個(gè)體針對(duì)性不強(qiáng)，尤其對(duì)女性和年輕人Framingham危險(xiǎn)評(píng)分雖然依據(jù)危險(xiǎn)因素，但多種影響動(dòng)粥進(jìn)展的因素未包含在內(nèi)，也未被干預(yù)（如BMI、炎癥標(biāo)記物升高、ECG陽性發(fā)現(xiàn)、精神壓力及血管影像學(xué)發(fā)現(xiàn)等）AJR 2019; 194:12351243通過CT檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)，發(fā)現(xiàn)Framingham評(píng)分10分的低?；颊咧校?/3的女性和1/4的男性存在動(dòng)脈粥樣硬化病變American Journal of Roentgenology. 2

8、019;194:1235-1243權(quán)威學(xué)術(shù)網(wǎng)站述評(píng)：在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化檢測(cè)方面，CAC勝過Framingham評(píng)分 “ 冠狀動(dòng)脈鈣化比Framingham危險(xiǎn)評(píng)分檢測(cè)到更多的患者存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化”，研究者Johson說道，“如果Framingham評(píng)分作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步診治的門檻，眾多有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的低?；颊邔⑹ミ@一機(jī)會(huì)”/article/1070043.do防治心血管疾病，如何做得更好？治療模式能否突破？危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)?眾所周知，他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效

9、已超越所有其他類的藥物。Topol EJ. N Engl J Med , 2019: April 8；350：1562-1564Topol EJ美國(guó)心血管專家進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2019;291:1071-1080P=0.024立普妥 80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98REVERSAL研究：立普妥積極治療能阻斷AS斑塊進(jìn)展ESTABLISH：立普妥20mg/日，逆轉(zhuǎn) ACS患者冠脈斑塊GAIN：立普妥32.5mg/日，穩(wěn)定 冠心病患者冠脈斑塊P0.0001立普妥組n=24-13

10、.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進(jìn)展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進(jìn)展斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50Schartle M, Circulation. 2019;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2019;110:1061-1068立普妥常規(guī)劑量即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊LDL-CLDL-C達(dá)標(biāo)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊為目標(biāo)他汀應(yīng)用能否超越LDL-C靶向治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊？J. David Spen

11、ce, 神經(jīng)病學(xué)及臨床藥理學(xué)教授，卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)主任J. David Spence教授在尋找新的治療靶點(diǎn)、探索新的治療模式方面，邁出了成功一步。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病管理新理念探索2019年動(dòng)脈粥樣硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”J. David Spence, et al. Stroke. 2019;41:00-00.研究背景卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)從1990年開始使用頸動(dòng)脈超聲測(cè)量就診患者的頸動(dòng)脈總斑塊面積(TPA)1992年對(duì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，盡管嚴(yán)格按照指南治療危險(xiǎn)因素，仍有

12、69%的患者斑塊在進(jìn)展。Framingham評(píng)分為高危的患者中只有30%發(fā)生了事件，而70%的事件發(fā)生在高TPA患者中干預(yù)危險(xiǎn)因素致半數(shù)以上患者治療失敗，使作者轉(zhuǎn)變思路，從治療危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)而治療動(dòng)脈粥樣硬化。不管危險(xiǎn)因素是否達(dá)標(biāo)，對(duì)高TPA和斑塊進(jìn)展患者強(qiáng)化治療，直至斑塊穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)J. David Spence, et al. Stroke. 2019;41:00-00.2019.1.12019.12.30在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等)，n 4378研究方法入選患者控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊2019年2019年2019

13、年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（TPA）測(cè)量J. David Spence, et al. Stroke. 2019;41:00-00.不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J. David Spence, et al. Str

14、oke. 2019;41:00-00.以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化他汀治療，斑塊進(jìn)展率迅速降低甚至逆轉(zhuǎn)J. David Spence, et al. Stroke. 2019;41:00-00.控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展（cm2）+-SE以治療危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為靶目標(biāo)，斑塊進(jìn)展患者在增加01020304050607080901002019-20192019-20192019-20002000-2019斑塊進(jìn)展患者（%）斑塊穩(wěn)定患者（%）斑塊逆轉(zhuǎn)患者（%）61.7%隨訪年J. David Spence, et al. Stroke. 2019;41:00-00.以斑塊為靶目

15、標(biāo)強(qiáng)化治療后斑塊進(jìn)展患者大幅減少，而斑塊逆轉(zhuǎn)患者在增加J. David Spence, et al. Stroke. 2019;41:00-00.隨訪年28.4%J. David Spence研究的啟示 如果以血脂作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的門檻，那么眾多患者將失去斑塊逆轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì) 動(dòng)脈粥樣硬化遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多，LDL-C是重要的危險(xiǎn)因素之一，但還有許多其他因素推動(dòng)AS進(jìn)展 Nature 2019動(dòng)脈粥樣硬化是多因素影響的疾病內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)物L(fēng)DL血液T細(xì)胞泡沫細(xì)胞平滑肌胞組織因子膽固醇結(jié)晶脂質(zhì)核心膠原纖維細(xì)胞凋亡VCAM1 ICAM1 和選擇素單核巨噬細(xì)胞纖維帽血小板纖維蛋白血栓內(nèi)彈力膜新生

16、血管Liao JK. Am J Cardiol. 2019;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活性氧 NO 生物活性他汀通過多種途徑“穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊”是管理動(dòng)脈粥樣硬化最有效的藥物他汀類藥物如立普妥在穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊方面積累了充分的循證證據(jù)頸動(dòng)脈超聲評(píng)估CIMTASAP：逆轉(zhuǎn)ARBITER：逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜組化分析ATROCAP：常規(guī)劑量穩(wěn)定IVUS評(píng)估斑塊體積GAIN：常規(guī)劑量穩(wěn)定ESTABLISH：常規(guī)劑量逆轉(zhuǎn)REVERSAL：阻斷（陽性藥物對(duì)照）TW

17、INS：常規(guī)劑量穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)ASAP: Lancet 2019; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2019;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2019;88:41-7. GAIN: Circulation. 2019;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2019;110: 1061-1068. REVERSAL: JAMA. 2019;291:1071-1080. ATROCAP：立普妥 20mg即能夠減少頸動(dòng)脈壁炎癥，穩(wěn)定斑塊“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心血管事件的重要機(jī)制”Cortell

18、aro M et al. Thromb Haemost. 2019;88:41-47.缺血性卒中冠心病和心肌梗死周圍動(dòng)脈疾病他汀循證證據(jù)覆蓋全身動(dòng)脈粥樣硬化TREADMILLSPARCLIDEALMIRACLTNTPROVE ITDUAALARMYDA-ACS -RECAPTURENAPLES II危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)轉(zhuǎn)變治療模式，更好防治心血管疾病從危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)到靶向治療動(dòng)脈粥樣硬化靶向治療動(dòng)脈粥樣硬化以危險(xiǎn)因素（如LDL-C）達(dá)標(biāo)與否或患者是否屬于Framingham評(píng)分高危人群作為他汀等強(qiáng)化治療的“門檻”存在一定的缺陷“以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊取代危險(xiǎn)因素作為治療靶向”是AS疾?。ㄈ绻谛牟。毖宰渲械龋┕芾硇履Ｊ教剿鞒晒Φ囊徊綇?qiáng)化他汀治療穩(wěn)定