2020年HPV疫苗及宮頸癌領(lǐng)域的回顧與展望(全文)

2020年HPV疫苗及宮頸癌領(lǐng)域的回顧與展望（全文）眾所周知，人體乳頭瘤病毒（HPV）感染是發(fā)生宮頸癌的主要病因，而高危型HPV感染可導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。隨著人們認(rèn)識的不斷深化，HPV究竟能否作為篩查方法，這些年也一直在探索當(dāng)中。臨近年末，婦產(chǎn)科在線有幸采訪到了北京大學(xué)人民醫(yī)院魏麗惠教授，魏教授就HPV疫苗研究及國內(nèi)外應(yīng)用，HPV感染、宮頸癌前病變和宮頸癌篩查，宮頸癌的手術(shù)、放化療及新型藥物治療進(jìn)展等內(nèi)容予以回顧與展望。以下是采訪要點(diǎn)，與廣大醫(yī)生分享。一、HPV疫苗研究及國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀關(guān)于宮頸癌的預(yù)防性疫苗，也就是HPV疫苗，是大家現(xiàn)在都非常關(guān)注的一個問題。HPV疫苗自2006年在全球上市以來共有三種類別，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，疫苗從上市到現(xiàn)在最早的已經(jīng)應(yīng)用了14年。我國是在2016年、2017年和2018年分別上市了進(jìn)口的二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，并于2019年自主研發(fā)了國產(chǎn)二價(jià)疫苗上市，所以現(xiàn)在有四種HPV疫苗可用于我國女性群體。

二價(jià)疫苗可以對抗HPV16型和HPV18型，可以預(yù)防70%的宮頸癌。國產(chǎn)二價(jià)疫苗的一個特點(diǎn)是對于9~14歲的女性，接種兩劑可達(dá)到與三劑相當(dāng)?shù)男Ч?。四價(jià)疫苗可以對抗兩個低危型HPV6和HPV11，對抗兩個高危型HPV16和HPV18。兩個低危型HPV與90%的尖銳濕疣有關(guān)。由于我國臨床試驗(yàn)中尖銳濕疣的病例較少，目前還沒有得到其對生殖道尖銳濕疣有預(yù)防效果的相關(guān)數(shù)據(jù)。同樣，其中的HPV16型和HPV18型對70%以上的宮頸高級別病變和宮頸癌有一定的預(yù)防效果。

HPV九價(jià)疫苗在2018年上市，我國還沒有III期的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)在正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。它是根據(jù)四價(jià)疫苗在東南亞地區(qū)也包括我國香港和臺灣地區(qū)的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的。因?yàn)闁|南亞主要是黃種人，根據(jù)這些數(shù)據(jù)批準(zhǔn)其可用于16~26歲的女性，預(yù)防90%以上的宮頸癌。二價(jià)疫苗批準(zhǔn)可用于9~45歲女性，四價(jià)疫苗原來用在20~45歲女性，但在完成小年齡組的調(diào)查之后，現(xiàn)在批準(zhǔn)它用于9~45歲的女性。也就是，二價(jià)和四價(jià)疫苗都可以用于9~45歲的女性，九價(jià)疫苗只能用于16~26歲的女性。從我國III期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看到，宮頸癌疫苗對于HPV相關(guān)型別的感染可以達(dá)到96%以上的預(yù)防效果；對于預(yù)防宮頸CIN2以上的高級別病變，二價(jià)疫苗可以達(dá)到96%的預(yù)防效果，四價(jià)和國產(chǎn)二價(jià)疫苗能達(dá)到100%的預(yù)防效果，九價(jià)疫苗的效果也非常不錯。

WHO剛剛發(fā)表的2020全球癌癥報(bào)告（WorldCancerReport2020）中寫道：接種HPV疫苗以后，15~26歲的女性隨訪3~5年，發(fā)現(xiàn)其預(yù)防相關(guān)型別的宮頸CIN2和CIN3以上病變的效果達(dá)到90%以上；其預(yù)防原位腺癌，不管是相關(guān)型別還是不相關(guān)型別HPV，也可達(dá)到90%的預(yù)防效果，對于任意型別HPV的預(yù)防達(dá)到了63%和74%的效果。由此可以看出，小年齡組特別是15~26歲的女性，接種HPV疫苗以后，在后期的隨訪中可以看到確實(shí)預(yù)防了宮頸高級別病變。

還有一個特別值得關(guān)注的現(xiàn)象是，它不僅對所包含的型別如HPV16型和HPV18型，而且對其他相關(guān)型別，包括HPV31型、HPV45型、HPV52型、HPV58型和HPV33型，也起到了很好的預(yù)防效果。所以，無論是針對哪一種型別的病毒，疫苗都能起到一定的預(yù)防效果，這是個非常好的消息，即女性接種疫苗是可以從中獲益的。我國女性有以下三大特點(diǎn)。第一，HPV高危型感染達(dá)到19.9%。第二，HPV感染呈現(xiàn)雙峰狀，17~24歲是一個高峰，41~44歲又達(dá)到一個高峰，這意味著成年女性接種HPV疫苗是有效果的。第三，我國女性中單一型別的感染占到72.3%，故對沒有感染的型別也可以起到預(yù)防效果，再加上一些交叉保護(hù)，效果更好。以上是關(guān)于HPV疫苗有效性的一些論述。

關(guān)于疫苗的安全性，現(xiàn)在證明宮頸癌疫苗是非常安全的。當(dāng)然，對于一些疾病急性期的患者和有特殊過敏體質(zhì)的人群，接種的時候要特別小心，如果是嚴(yán)重的過敏體質(zhì)，則不能接種。一種疫苗在達(dá)到一定的接種覆蓋率以后，它的效果才會更直觀地顯現(xiàn)出來。二、HPV感染、宮頸癌前病變和宮頸癌篩查之間的聯(lián)系與相關(guān)研究眾所周知，HPV感染是發(fā)生宮頸癌的主要病因，而高危型HPV感染可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。隨著人們認(rèn)識的不斷深入，HPV究竟能否作為篩查方法，這些年也一直在探索當(dāng)中。近年來這個觀點(diǎn)越來越明確，即HPV檢測具有很高的敏感性，機(jī)器檢測的結(jié)果相對比較準(zhǔn)確，用做宮頸癌的初篩具有很好的作用。

如今國際上越來越多地提出，HPV檢測可以用于宮頸癌初篩。2020年美國癌癥協(xié)會更新的指南，美國陰道鏡宮頸病理協(xié)會（ASCCP）宮頸異常的管理指南，均提到HPV作為初篩的優(yōu)越性。臨床中用細(xì)胞學(xué)篩查大概有80%的敏感度，雖然它的特異性很好，但要漏掉20%的異常。正是這樣的基礎(chǔ)，大家開始提到以HPV作為初篩，可以更好地檢測出異?；颊?。HPV作為初篩方法，兩次可以間隔3~5年。

另外，HPV作為宮頸癌初篩方法，主要面臨以下幾個問題。

第一，在美國，婦產(chǎn)科醫(yī)生必須使用FDA批準(zhǔn)的HPV檢測方法，而我國還沒有明確規(guī)定，且目前國內(nèi)檢測HPV的方法有104種，哪些試劑可以用作初篩，這是HPV作為初篩方法的一個問題。

第二，HPV陽性≠宮頸病變，它只是代表有無感染，感染從游離到整合型，才會出現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化，這時才可診斷宮頸病變，包括低級別病變和高級別病變。如果僅有感染，HPV檢測不能區(qū)分它是已經(jīng)進(jìn)展到病變階段，還是在初期的感染階段。

第三，30歲之前且性活躍期的年輕女性非常容易被HPV感染，有性生活的女性一生中大約有80%的機(jī)會感染HPV。如果女性在30歲之前感染HPV，一般經(jīng)過5年以后，30%的女性可以檢查到持續(xù)感染的狀態(tài)，絕大部分女性在感染后1~2年內(nèi)可以通過自身的免疫力把病毒清除掉，并不是感染就會得病。

即使得了病，年輕的女性群體也可以逆轉(zhuǎn)正常，特別是低級別病變。對于年輕女性，沒有必要一遇到HPV陽性，就立即進(jìn)行檢查與治療，甚至手術(shù)。特別是對于未婚的女性，在干預(yù)了宮頸以后，將來有可能對她的受孕、妊娠及分娩造成影響。所以，一定要根據(jù)HPV陽性結(jié)合患者的年齡來進(jìn)行分析。

第四，宮頸腺癌在宮頸癌中約占20%，但其中有5%~10%與HPV感染無關(guān)，即非HPV感染的癌癥。通過普通檢測，特別是HPV檢測，并不能發(fā)現(xiàn)這些腺癌，這時細(xì)胞學(xué)檢查就顯得更為重要。在做篩查時除了知道HPV檢測是很好的方法以外，更要知道HPV陽性不等于癌前病變，不能根據(jù)HPV陽性就給予宮頸治療，需根據(jù)患者的年齡和有無生育要求來進(jìn)行具體分析，并采取相關(guān)治療措施。三、宮頸癌手術(shù)治療的最新進(jìn)展宮頸癌確診以后，對于早期宮頸癌患者，手術(shù)是非常重要的治療方法。這些年一直存在的主要爭論是，腹腔鏡手術(shù)對宮頸癌患者是益處大還是弊處多。實(shí)際上，2018年美國婦科腫瘤學(xué)會年會上的兩項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果就表明，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于開腹手術(shù)患者。

該研究發(fā)表出來以后引起了全球爭議，我國婦產(chǎn)科學(xué)界也進(jìn)行了多次探討與辯論，之后郎景和院士組織全國專家，結(jié)合我國現(xiàn)狀，在2020年發(fā)表了子宮頸癌腹腔鏡手術(shù)治療中國專家共識，提出對于早期宮頸癌進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，無論是腹腔鏡、機(jī)器人或者是腹腔鏡聯(lián)合陰式手術(shù)，若最后治療成功，不僅對患者的損傷小，而且恢復(fù)好。

另外，這篇文章寫得也很全面，不要單一看定論。腹腔鏡手術(shù)治療宮頸癌患者，需要結(jié)合患者的具體情況來分析。對于早期宮頸癌患者，如IA1期腫瘤小于2cm，可進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。當(dāng)然，對腫瘤大和分期晚的宮頸癌患者行腹腔鏡治療就有些牽強(qiáng)，容易造成切除不夠徹底。對于小的腫瘤，我國專家共識還提出了關(guān)于舉宮器的使用、宮頸腫物切除后及切除的淋巴結(jié)是否放在取物袋中等問題，討論得非常細(xì)致與全面。

總的來說，可以通過腹腔鏡手術(shù)來切除宮頸癌，但術(shù)中切忌造成轉(zhuǎn)移，并完整切除，避免過多的并發(fā)癥。對于腹腔鏡手術(shù)，不能完全否定也不能完全肯定，而是要有一個原則，即結(jié)合宮頸癌的分期、腫瘤的大小、患者的年齡和體質(zhì)等要求，也包括腹壁的厚度等，全面衡量后再決定是否可以行腹腔鏡手術(shù)。這也是近兩年在手術(shù)方面爭議最多的一個問題，其他包括保留神經(jīng)、注意避免盆底功能障礙等，已經(jīng)有比較成熟的做法。

所以在選擇手術(shù)方法時，應(yīng)規(guī)范腹腔鏡技術(shù)在子宮頸癌治療中的應(yīng)用，嚴(yán)格把握腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證和禁忌證，使患者獲益。四、對于中晚期宮頸癌患者，同步放化療效果更佳關(guān)于宮頸癌的化療，現(xiàn)在只是將它作為一種輔助手段。對于晚期宮頸癌患者，同步放化療是使用最多的方法。由于手術(shù)不能很干凈地切除腫瘤，晚期宮頸癌患者臨床中主要以放療為主，即體外照射加腔內(nèi)后裝，計(jì)算機(jī)可以很準(zhǔn)確的定位，包括組織的接受量。相比單純的放療，同步放化療會起到更好的效果，現(xiàn)在更主張的是對宮頸癌患者進(jìn)行同步放化療。新輔助化療是對于不能手術(shù)的中晚期宮頸癌患者給予化療縮小腫瘤以后再完成手術(shù)，很多國家并不贊成這種做法。但為什么我國還有很多醫(yī)院在做？主要是放療設(shè)備不足，如果患者都等著去做放療或者同步放化療，會影響很多患者的治療時機(jī)。同步放化療是中晚期宮頸癌患者的主要治療方法，新輔助化療以后手術(shù)也可以考慮，但在有條件的情況下還是主張采用同步放化療，效果會更好。五、新型藥物治療進(jìn)展這些年腫瘤的生物治療提得越來越多，特別是隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)