藥理學(xué)教案 - 曲阜中醫(yī)藥學(xué)校

藥理學(xué)教案第一章藥理學(xué)總論-緒言【目的要求】1． 掌握藥理學(xué)、藥物、藥效動力學(xué)、藥代動力學(xué)的概念。熟悉藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)。2． 了解藥物與藥理學(xué)的發(fā)展簡史?！窘虒W(xué)內(nèi)容】（一）藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)1． 藥理學(xué)（pharmacology）是研究藥物與機體之間相互作用和規(guī)律及原理的一門學(xué)科。2． 藥物（drug）是用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上指凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物的范疇。3．藥效動力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)研究藥物對機體的作用、作用規(guī)律及作用原理。4．藥代動力學(xué)(藥動學(xué),pharmacokinetics)研究機體對藥物的作用及作用規(guī)律。5．藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)（1） 闡明藥物作用機制；（2） 提高藥物療效；（3） 研究開發(fā)新藥；（4） 發(fā)現(xiàn)藥物新用途；（5） 探索細胞生理、生化及病理過程。（二） 藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史1． 藥物學(xué)階段中國的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》為藥物學(xué)的發(fā)展做出了重要的貢獻。2．藥理學(xué)的發(fā)展德國化學(xué)家F.W.Serturner(1783-1841)分離嗎啡；后來相繼發(fā)現(xiàn)士的(1819)，咖啡因(1819)，奎寧(1820)，阿托品(1831)；德國微生物學(xué)家P.Ehrlich(1906)發(fā)現(xiàn)新胂凡納明；德國R.Buchhneim(1820-1879)建立第一個藥理學(xué)試驗室；JN.Langley（1905）提出受體學(xué)說；20世紀藥理學(xué)新領(lǐng)域及新藥的發(fā)現(xiàn)：抗生素、抗精神病藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、基因藥等。我國藥理學(xué)家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要貢獻。3．藥理學(xué)從實驗藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進一步發(fā)展到分子藥理學(xué)；并出現(xiàn)了許多藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué)（Clinicalpharmacology）、生化藥理學(xué)（Biochemicalpharmacology）、分子藥理學(xué)（Molecularpharmacology）、免疫藥理學(xué)（Immunopharmacology）、心血管藥理學(xué)（Cardiovascularpharmacology）、神經(jīng)藥理學(xué)（Neuropharmacology）、遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）、化學(xué)治療學(xué)（Chemotherapy）等。（三）藥理學(xué)在新藥的研究與開發(fā)中的作用新藥包括化學(xué)藥、中藥和生物藥品新藥研究過程分：臨床前研究包括藥學(xué)、藥理學(xué)研究臨床研究售后調(diào)研（四）學(xué)習(xí)藥理學(xué)的參考書1.侯晞主編《藥理學(xué)》山東科學(xué)技術(shù)出版社2．楊世杰主編《藥理學(xué)》人民衛(wèi)生出版社附一、處方藥與非處方藥1.處方藥(1) 疾病必須由醫(yī)生或試驗室確診，使用藥物需醫(yī)師處方，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，如治療心血管疾病的藥物。⑵可產(chǎn)生依賴性的藥物：嗎啡類、中樞性藥物等。⑶藥物本身毒性較大：如抗腫瘤藥。⑷剛上市的新藥：對其活性、副作用還要進一步觀察。2.非處方藥（nonprescriptiondrugs,overthecounterdrugs,OTC）二、藥品名稱1.中文采用中國藥品通用名稱（藥典名稱）2.英文采用國際非專利藥名（Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances,INM）3.商品名（trademarkname）例：中文名：普萘洛爾英文名：Propranolol商品名：心得安，恩得來，萘心安，inderal,angilol,cardinol.第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)【目的要求】1．掌握藥物的基本作用及治療效果。2． 掌握藥物作用的量效關(guān)系。3． 熟悉藥物作用機制。了解構(gòu)效關(guān)系。4． 掌握藥物與受體相互作用的相關(guān)概念。了解受體類型及第二信使?！窘虒W(xué)內(nèi)容】（一） 藥物的基本作用和效應(yīng)1． 藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）是指藥物對機體細胞的間的初始作用，是動因，是分子反應(yīng)機制。藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是機體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。功能提高稱興奮（exicitation）；功能降低成為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。2．藥物作用的臨床效果治療作用(therapeuticeffects)是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復(fù)正常。（1）對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，成對因治療，或稱治本。（2）對癥治療(symptomatictreatment)用藥目的在于改善癥狀，稱對癥治療，或稱治標。（3）補充治療(supplementarytherapy)也稱替代療法(replacementtherapy)用藥的目的在于補充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)：凡不符和用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。（1）副作用(sidereaction)在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他效應(yīng)。（2）毒性反應(yīng)(toxicreaction)藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性反應(yīng)。急性毒性(acutetoxication)、慢性毒性（chronictoxication）和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)等。（3）后遺效應(yīng)(aftereffect,residualeffect)停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。（4）停藥反應(yīng)(withdrawalreaction,rebound,反跳)突然停藥原有的疾病加劇。（5）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction，hypersensitivereaction，過敏反應(yīng))藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。（6）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)。（二） 藥物劑量與量效關(guān)系1．劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。劑量反應(yīng)曲線(dose-responsecurve)藥理效應(yīng)為縱坐標，藥物劑量或濃度為橫坐標做圖得量效曲線。2．量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,thresholdconcentration,Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。最小有效量（minimumeffectivedose）亦稱閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。最大效應(yīng)(效能，maximumefficacy,Emax)藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。個體差異(individualvariability)效價強度(potency)能引起等效反應(yīng)的藥物相對濃度或劑量。3．質(zhì)反應(yīng)（（quantalresponse,all-or-non-response）藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示。半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)引起半數(shù)試驗動物反應(yīng)的藥物劑量。半數(shù)有效濃度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起半數(shù)試驗動物反應(yīng)的藥物劑量。中毒量(toxicdose)引起中毒的劑量。最小中毒量（minimumtoxicdose）)引起中毒的最小劑量。致死量（lethaldose）)引起動物死亡的劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起半數(shù)試驗動物死亡的藥物劑量。極量（maximumdose）最大治療量。治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50（三）藥物的作用機制藥物的作用機制(mechanismsofaction)或稱藥物作用原理(principleofaction)是研究藥物作用的道理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。1. 理化反應(yīng)2. 參與或干擾細胞代謝過程偽品摻入（counterfeitincorporation）抗代謝藥（antimetabolites）3. 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運4. 對酶的影響5. 作用于細胞膜的離子通道6. 影響核酸代謝affectingnucleotideacidmetabolism7. 非特異性作用8. 受體學(xué)說（四）藥物與受體1．受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白成分，能識別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。受體的性質(zhì)：a靈敏性(sensitivity)b特異性(specificity)c飽和性(saturability)d可逆性(reversibility)〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng)〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕'→E+代謝物質(zhì)e多樣性(multiple-variation)2．配體(ligand)能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物）。3．受體與藥物的相互作用(1) 占領(lǐng)學(xué)說（OccupationtheorybyClark,1926）藥物作用強度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時,藥物效應(yīng)增強,當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時,藥物效應(yīng)達Emax.[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]KD:解離常數(shù)；由于[RT]=[R]+[AR](RT:代表受體總數(shù))[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因為只有AR是有效的，E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]當(dāng)[A]=0,E=0當(dāng)[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax，[AR]max=[RT]當(dāng)[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]KD代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。KD越大，親和力越低。pD2=-logKD內(nèi)在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）:α；即藥物激動受體的能力。0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]儲備受體(sparereceptorsbyStephenson1956)沉默受體(silentreceptors)(2) 速率學(xué)說(ratetheory)(3) 二態(tài)學(xué)說(two-modeltheory)5． 激動藥與拮抗藥（1）激動藥(agonist)與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。完全激動藥(fullagonist):α=1部分激動藥(partialagonist,mixedagonist):與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α<1）。（2）拮抗藥(antagonist)：與受體有親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（α=0）。競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體的拮抗藥。配體(L)，拮抗藥(I)[RT]=[R]+[LR]+[IR]，[LR]/[RT]=[L]/KD+[L][LR]/[RT]=[L]/[L]+KD(1+[I]/KI)藥物的作用取決于[I]/KI，[I]濃度愈高或KI愈小,效應(yīng)低，拮抗作用強。如果[LR]/[RT]→100%,激動藥的量效反應(yīng)曲線可以被競爭性拮抗藥平行右移。如果增加競爭性激動藥濃度，仍可達到Emax。E/Emax=[L]/(KD+[L])=[L']/[L']+KD(1+[I]/KI)[L']/[L]-1=[L]/KI[L']/[L]是劑量比(doseratio),如將[L]到[L]/[L]倍,即能克服[I]的拮抗作用。pA2是拮抗參數(shù)(antagonismparameter)：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加1倍時才能達到原效應(yīng)，此時拮抗藥的負對數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2=-log[I]=-logKI非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）與激動劑作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體。（五）受體類型1．門控離子通道型受體(ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel)N,GABA受體等屬門控離子通道型受體。2．G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincouplingreceptor)Gs,Si,Gt(transducin),Goα,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。3．具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosinekinaseactivityreceptor)胰島素（insulin）、上皮細胞生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。4．細胞內(nèi)受體(cellularreceptor)甾體激素、vitaminA,D、甲狀腺激素等受體屬細胞內(nèi)受體。5．細胞因子受體(cytokinreceptor)白細胞介素(interleukin)、紅細胞生成素(erythropoietin)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactors)、粒細胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細胞因子受體。

（六）第二信使(thesecondmessenger)1.環(huán)磷腺苷(cyclicadenosine-3',5'-monophosphate,cAMP)β,D1,H2→Gs→cAMP↑α,D2,M,opioid→GI→cAMP↓2.環(huán)磷鳥苷(cyclicguanosine-3',5'-monophosphate,cGMP)3.肌醇磷脂(phosphatidylinositol)α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受體通過肌醇磷脂。4．鈣離子(calciumion)(七)受體的調(diào)節(jié)(theregulationofreceptor)1.向下調(diào)節(jié)(down-regulation)：受體脫敏(receptordesensitization)受體長期反復(fù)與激動藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)铀幍拿舾行越档?。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。2．向上調(diào)節(jié)(up-regulation):受體增敏(receptorhypersitization)受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨?。如長期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。第三章 藥物代謝動力學(xué)【目的要求】1.了解藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素。掌握首關(guān)消除概念及細胞膜兩側(cè)pH對藥物吸收和分布的影響。2．熟悉藥物消除動力學(xué)、時量曲線及多次給藥的血藥濃度變化3．掌握藥代動力學(xué)基本參數(shù)的藥理學(xué)意義。了解房室模型及意義。【教學(xué)內(nèi)容】（一） 藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）1.藥物的吸收(absorption)吸收是指藥物從用藥部位進入血循環(huán)的過程?？诜幬镂蘸蠼?jīng)門靜脈進入肝臟，有些藥物首次進入肝臟就被肝藥酶代謝，進入體循環(huán)的藥量減少，稱為首關(guān)消除(firstpasselimination)。經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后，進入體循環(huán)的藥量與實際給藥量的相對量和速度，稱生物利用度。藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉(zhuǎn)運有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡單擴散的物理機制轉(zhuǎn)運，擴散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。藥物的解離度也因其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負對數(shù)）及所在溶液的pH不同而不同。非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達平衡時膜兩側(cè)的藥量會有相當(dāng)大的差異。2.藥物的分布(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達組織器官的過程。影響分布的因素①藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。②藥物與血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合藥不能通過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布。③組織器官的屏障作用，如血腦屏障、胎盤屏障。④細胞膜兩側(cè)體液的pH。如細胞內(nèi)液pH（約為7.0）略低于細胞外液（約7.4）、弱堿性藥在細胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥在細胞外液濃度略高，根據(jù)這一原理，弱酸性藥苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉(zhuǎn)移，并減少腎小管的重吸收加速自尿排泄。分布容積（Vd）等于體內(nèi)總藥量（mg）與血藥濃度（mg/L）的比值。即Vd=A（mg）/C（mg/L），單位為升（L）。3.藥物的生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)又稱代謝，是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。肝藥酶具有活性有限、個體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制的特點。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑，反之則稱肝藥酶的抑制劑。4.藥物的排泄(excretion)排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation)。洋地黃毒甙中毒時，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對乳兒的影響。（二）．體內(nèi)藥量變化的時間過程1.時量關(guān)系（時效關(guān)系）概念及其曲線：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變化的關(guān)系（時量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時量曲線。若縱坐標為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時間的變化的關(guān)系（時效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時效曲線。2.生物利用度(bioavilability)亦可用口服藥物的時量關(guān)系曲線下面積（AUC）與靜脈注射時時量關(guān)系的曲線下面積比值來表示，即F=AUC（口服）/AUC（靜脈）×100%(三)．藥物消除動力學(xué)1.一級動力學(xué)消除：體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，稱一級動力學(xué)消除，又稱恒比消除。其微分方程式為：dC/dt=-k.C1;積分方程式為：Ct=Co.e-kt。多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除。2.零級動力學(xué)消除體內(nèi)藥物單位時間內(nèi)消除恒定的量稱零級動力學(xué)消除，又稱恒量消除。其微分方程式為：dC/dt=-k.Co,積分方程式為：Ct=Co-k部分藥物當(dāng)體內(nèi)藥量超過機體代謝能力時則為零級動力學(xué)消除，降至最大消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除。1. 清除率（clearanse,CL）單位時間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=K.Vd,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標。4.連續(xù)恒速給藥的動力學(xué)一級動力學(xué)消除的藥物，定時定量反復(fù)多次給藥經(jīng)5個t1/2后所達到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（Staadystateconcentration,Css）。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。任何途徑給藥都需經(jīng)過5個t1/2達Css，停止給藥經(jīng)過5個t1/2體內(nèi)藥物基本全部消除。當(dāng)給藥時間間隔為一個t1/2時，首次劑量加倍可立即達到Css。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。立即達到有效血濃所需要的劑量稱負荷量（DL）。當(dāng)給藥時間間隔為一個t1/2時，負荷量等于2倍的維持量。(四)藥動學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系1. 半衰期（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時間稱半衰期（t1/2）。2. 消除速率常數(shù)（K）單位時間內(nèi)藥物消除的百分速率稱消除速率常數(shù)。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t1/2=0.693/K來表示。3. .生物利用度(bioavilability，):F=AUC((op))/AUC(iv)x100%4. 清除率（clearanse,CL）:CL=K.Vd5. 分布容積（Vd）等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L），單位為升（L）。它不是一個真實的體積，只能近似的說明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之則組織分布少。(五)房室模型藥物進入機體后，從體內(nèi)消除過程比較復(fù)雜。為了形象的描述藥物的體內(nèi)過程，研究人員設(shè)計了多種動力學(xué)模型。1. 一房室模型即把機體看作一個均一容器，藥物進入體內(nèi)后立即均勻分布。2. 二房室模型把血液循環(huán)系統(tǒng)和血流豐富的組織器官為中央室，血流不豐富的組織器官（如皮膚、肌肉、神經(jīng)等）為周邊室。藥物首先進入中央室，進入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達平衡需要一定時間過程。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求]掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。[教學(xué)內(nèi)容] 一.影響藥物作用的因素（一） 藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時，效應(yīng)增強稱協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱拮抗作用。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效或應(yīng)用后發(fā)生毒性反應(yīng)稱配伍禁忌。（二） 機體方面因素包括1. 年齡小兒特別是新生兒或早產(chǎn)兒，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對藥物的反應(yīng)比成年人更敏感。老年人血漿蛋白量較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。另外老年人對許多藥物的反應(yīng)特別敏感。這些因素都會使同樣劑量下老年人反應(yīng)強烈或發(fā)生毒性反應(yīng)2病理情況同時存在其他疾病也會影響藥物的療效。尤其肝腎功能不足時，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當(dāng)延長給藥間隔或減少給藥量可解決。2. 其他如性別、遺傳異常、心理因素等也會影響藥物的作用4.機體對藥物的反應(yīng)性機體對藥物的反應(yīng)性可因人、因時以及用藥時間的長短等而異。連續(xù)用藥后機體對藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。病原體及腫瘤細胞等對化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。長期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀稱依賴性。前者是精神依賴，又稱習(xí)慣性。后者是物質(zhì)依賴，停藥會出現(xiàn)嚴重的生理機能紊亂，對機體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。無病情需要而大量長期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。麻醉藥品的濫用不僅對用藥者危害大，對社會危害也極大。二．合理用藥原則合理用藥應(yīng)達到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。據(jù)此提出幾條原則：1.明確診斷，針對適應(yīng)癥選藥。2.根據(jù)藥理學(xué)特點選藥。3.了解和掌握影響藥物作用的各種因素。4.對因、對癥治療并舉。5對病人始終負責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時調(diào)整劑量或更換藥物。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。一、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進入囊泡由多巴胺β-羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch。進而轉(zhuǎn)運至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放1、胞裂外排2、量子化釋放3、其他釋放機制共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進入神經(jīng)末梢突觸的NA可進一步轉(zhuǎn)運進入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對NA的攝取量較大，但其親合力則遠低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。二、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一） 受體命名能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）?？膳cNA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。（二） 受體分型1、 膽堿受體亞型五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5。2、 N膽堿受體亞型Nm受體、Nn受體。3、 腎上腺素受體分型α受體亞型主要為α1、α2兩種亞型，其中α1、α2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進一步分為β1、β2、β3三種亞型。（三） 受體功能及其分子機制1、 M膽堿受體鳥核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級家族受體2、 N膽堿受體配體門控離子通道型受體3、 腎上腺素受體G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時興奮時，占優(yōu)勢的神經(jīng)效應(yīng)通常會顯現(xiàn)出來。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢的。故兩類神經(jīng)興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表1。表1傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征 腎上腺素受體興奮 膽堿受體興奮 類型 效應(yīng) 效應(yīng)心臟 心率收縮力傳導(dǎo)自律性 β1β1β1β1 +++++++++ M受體 +++++++平滑肌 動脈靜脈 α1，α2β1,β2 收縮舒張 無作用無作用 氣管支氣管 β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌 α1α2β2α1α2β2β2α1 舒張+舒張+收縮+ 收縮+++收縮+++舒張+ 膽囊膽道 β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌三角肌與括約肌 β2α1 舒張+收縮++ 收縮+++舒張++ 瞳孔開大肌瞳孔擴約肌睫狀有肌 α1-β2 收縮(散)++-舒張(遠)+ 無作用收縮(瞳)+++收縮(近)+++腺體 汗腺分泌 α1 +(手心) （交）+++ 唾液腺分泌 α1β K+和H2O淀粉酶+ K+和H2O+++ 支氣管腺體 α1β2 減少增加 分泌+++代謝 肝臟糖代謝骨骼肌糖代謝脂肪代謝 α1β2β2α1β2β3 糖原分解、異生肝糖原分解+脂肪分解+++ 無作用無作用無作用第四節(jié)ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：1、直接作用于受體2、影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動藥第一節(jié)M膽堿受體激動藥一、膽堿酯類乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動物實驗?！舅幚碜饔门c機制】1.心血管系統(tǒng)（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機制是由于激動血管內(nèi)皮細胞M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細胞松弛。（2）減慢心率：亦稱負性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間，導(dǎo)致心率減慢。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負性傳導(dǎo)作用。ACh可延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。（4）減弱心肌收縮力：即為負性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對心室肌有一定抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。2.胃腸道ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動，并可促進胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。3.泌尿道ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。4.其他ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿貝膽堿不易被膽堿酯酶水解?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿?！舅幚碜饔门c機制】能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。1.眼（1） 縮瞳：本藥可激動瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴大，房水易于經(jīng)濾簾進人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看清遠物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。2.腺體毛果蕓香堿（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。3.平滑肌除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。【臨床應(yīng)用】1、青光眼2.虹膜炎【不良反應(yīng)】毛果蕓香堿過量可出現(xiàn)M膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，并采用對癥療法和支持療法。第二節(jié)N膽堿受體激動藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學(xué)意義。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。AChE通過下列三個步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)。抗膽堿酯酶藥與ACh一樣也能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。一、易逆性抗AChE藥【藥理作用與機制】1.眼本類藥物結(jié)膜用藥時可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。2.胃腸道不同的抗AChE藥對胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動，促進腸內(nèi)容排出。3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭大多數(shù)強效抗AChE藥對骨骼肌主要作用是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。4.其他由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮?！九R床應(yīng)用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。新斯的明【藥理作用與機制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動MN膽堿受體。此外尚能直接激動骨骼肌運動終板上的NM受體。其作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。【體內(nèi)過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。不易進人中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！九R床應(yīng)用】重癥肌無力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速、對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量等?！静涣挤磻?yīng)】與膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀相似，包括進行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過量時可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。主要用于治療重癥肌無力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時，其作用類似于毛果蕓香堿，但較強而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體激動作用，進人中樞后亦可抑制中樞AChE活性而產(chǎn)生作用。臨床主要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強，長期給藥時，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴重，大劑量給藥時可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗AChE作用明顯減弱，但對骨骼肌仍有較強作用，本藥顯效較快，但維持時間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強，但維持時間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用于診斷重癥肌無力，尚可用于鑒別在重癥肌無力的治療過程中癥狀未被控制是由于抗AChE藥過量或不足。安貝氯銨安貝氯銨作用類似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。地美溴按地美溴銨為一種作用時間較長的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對其他藥物無效的青光眼病人。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。二、難逆性抗AChE藥--有機磷酸酯類（一）中毒機制有機磷酸酯類作用機制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)就"老化"。此時即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過程可能需要幾周時間。（二）中毒表現(xiàn)1.急性中毒2.慢性中毒(三）中毒防治1.預(yù)防2.急性中毒的治療（1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場。對由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒時不用堿性溶液洗胃，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏。眼部染毒，可用2％碳酸氫鈉溶液或0.9％鹽水沖洗數(shù)分鐘。（2）解毒藥物：(1)阿托品：為治療急性有機磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物。能迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用。由于阿托品對中樞的煙堿受體無明顯作用，故對有機磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、燥動不安等對抗作用較差。應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量，直至M膽堿受體興奮癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。對中度或重度中毒病人，必須采用阿托品與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。（2）AChE復(fù)活藥：AChE復(fù)活藥是一類能使被有機磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。常用藥物有碘解磷定、氯解磷定和雙復(fù)磷。碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM）進人體內(nèi)后，與AChE生成磷酸化AChE和解磷定的復(fù)合物，后者進一步裂解為磷酰化解磷定，同時AChE游離出來，恢復(fù)其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機磷酸酯類直接結(jié)合，成為無毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性。本藥對不同有機磷酸酯類中毒療效存在差異，如對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒療較好，對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對樂果中毒則無效。碘解磷定對骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動，對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢較差。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接對抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用。一般治療量時，不良反應(yīng)少見。劑量過大或靜脈注射速度過快時，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐和心率加快等。由于本藥含碘，可引起口苦、咽痛和對注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定（PAM-CL）其藥理作用和臨床應(yīng)用與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。由于其使用方便，不良反應(yīng)較少，故臨床上較為常用。第八章膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）--M膽堿受體阻斷藥第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿阿托品【藥理作用與機制】阿托品（atropine）作用機制為競爭性拮抗M膽堿受體。大劑量時對神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。1.腺體阿托品通過M膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其對不同腺體的抑制作用強度不同，唾液腺與汗腺對其最敏感。其次為淚腺及呼吸道腺體。較大劑量也減少胃液分泌。阿托品對胰腺液、腸液分泌基本無作用。2.眼(1)擴瞳：由于阿托品可阻斷虹膜括約肌的M膽堿受體，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔開大肌功能占優(yōu)勢，使瞳孔擴大。（2）眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流人鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。故青光眼患者禁用。（3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度降低，只適合看遠物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。造成看近物模糊不清，即為調(diào)節(jié)麻痹。3.平滑肌阿托品對多種內(nèi)臟平滑肌具松弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，從而緩解胃腸絞痛，尤其對過度活動或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度；但對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。阿托品對胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門括約肌痙攣時，阿托品具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。阿托品對子宮平滑肌作用較弱。4.心臟（1）心率：治療量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人常可見心率短暫性輕度減慢，可能是由于它阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的M1膽堿受體（即為突觸前膜M1受體），從而減弱突觸中ACh對遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量阿托品，由于竇房結(jié)M2受體被阻斷，解除了迷走神經(jīng)對心臟抑制作用，可引起心率加快。（2）房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。5.血管與血壓治療量阿托品對血管活性與血壓無顯著影響。大劑量的阿托品可引起皮膚血管舒張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。舒血管作用機制未明，但與其抗M膽堿作用無關(guān)，可能是機體對阿托品引起的體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)較大劑量（1～2mg）可輕度興奮延腦和大腦，5mg時中樞興奮明顯加強，中毒劑量（10mg以上）可見明顯中樞癥狀。［體內(nèi)過程］【臨床應(yīng)用］1.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛，對胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好，但對膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。2.制止腺體分泌用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴重的盜汗及流涎癥。3.眼科（1）虹膜睫狀體炎（2）驗光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時由于晶狀體固定，可準確測定晶狀體的屈光度。但阿托品作用持續(xù)時間較長，其調(diào)節(jié)麻痹作用可維持2～3天，故現(xiàn)已少用。只有兒童驗光時用，因兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)機能較強，須用阿托品發(fā)揮其充分的調(diào)節(jié)麻痹作用。4.緩慢型心律失常阿托品可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。5.抗休克對暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。但對休克伴有高熱或心率過快者，不用阿托品?！静涣挤磻?yīng)與注意事項】阿托品作用廣泛，臨床上應(yīng)用其中一種作用時，其他的作用則成為副作用。常見不良反應(yīng)有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大及皮膚潮紅等。但隨著劑量增大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀。此外，誤服過量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等也可出現(xiàn)中毒癥狀。阿托品的最低致死量成人為80～130mg，兒童約為10mg。阿托品中毒解救主要為對癥治療，并可用毒扁豆堿等解救?！窘勺C］青光眼及前列腺肥大等。東莨菪堿東莨菪堿（Scopolamine）在治療劑量時即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢、快動眼睡眠（REM）相縮短等。東莨菪堿主要用于麻醉前給藥，尚可用于暈動病、帕金森病的治療。我國用于中藥麻醉的主藥洋金花，其主要成分即為東莨菪堿，因此可用東莨菪堿來代替洋金花進行中藥麻醉。東莨菪堿外周作用與阿托品相似，僅在作用強度上略有差異。禁忌證同阿托品。山莨菪堿山莨菪堿（anisodamine，654－2）具有與阿托品類似的藥理作用，但其對血管平滑肌和內(nèi)臟平滑肌的解痙作用選擇性較高。主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟絞痛，如胃腸平滑肌痙攣、膽道疼痛等。不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但毒性較低。二、阿托品的合成代用品（一）合成擴瞳藥后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品等，與阿托品比較，其擴瞳作用維持時間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查。（二）合成解痙藥1.季銨類解痙藥溴丙胺太林（普魯本辛）2.叔胺類解痙藥貝那替秦（胃復(fù)康）（三）選擇性M1受體阻斷藥哌侖西平第九章膽堿受體阻斷藥（Ⅱ）--N膽堿受體阻斷藥第一節(jié)NN受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩：過去曾用于高血壓的治療，但因降壓過于劇烈，且不良反應(yīng)較多，如體位性低血壓、口干、便秘、視力模糊等，故已少用。第二節(jié)NM受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）一、除極化型肌松藥琥珀膽堿[藥理作用]激動NM受體，先出現(xiàn)短暫的肌束震顫，很快轉(zhuǎn)為松弛，2min達高峰，4-5min后肌松作用消失。[臨床應(yīng)用]1、麻醉輔助用藥2、氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時操作。[不良反應(yīng)]1、呼吸肌麻痹不能用新斯的明解救。2、肌束震顫3、眼內(nèi)壓升高4、血鉀升高5、遺傳性假性膽堿酯酶活性低的特異質(zhì)病人及有機磷中毒患者對其高度敏感。6、氨基苷類抗生素和多肽類抗生素與其有協(xié)同作用。二、非除極化型肌松藥筒箭毒堿[藥理作用]阻斷NM受體，使骨骼肌松弛，作用維持時間較琥珀膽堿長。[臨床應(yīng)用]麻醉輔助用藥[不良反應(yīng)]1、呼吸肌麻痹可用新斯的明解救。2、重癥肌無力患者慎用。3、吸入性麻醉藥如乙醚、氟烷等與之有協(xié)同作用。4、具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進HA釋放作用。加拉碘胺泮庫溴銨類：近年較安全的新型肌松藥。第十章腎上腺素受體激動藥第一節(jié)化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)a、β體激動藥腎上腺素【藥理作用與機制】為a、β受體激動藥。l．血管皮膚、粘膜血管以a受體占優(yōu)勢，呈顯著的收縮反應(yīng)，腎臟血管次之。骨骼肌血管以β2受體為主，呈舒張反應(yīng)。AD可增加冠狀動脈血流量可能由于心臟舒張期相對延長及心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加所致。對腦血管及肺血管作用較弱。2．心臟AD激動心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的βl受體從而加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，心臟搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代謝率和興奮性，易引起心律失常。3．血壓小劑量和治療量AD使心肌收縮力增強，心率和心排出量增加，皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。但是，同時舒張骨骼肌血管，可以抵消或超過對皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降，脈壓增大，有利于血液對各組織器官的灌注。大劑量AD除強烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的a1受體興奮占優(yōu)勢，尤其是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強烈收縮，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。4．支氣管平滑肌AD激動支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌。AD尚能激動支氣管粘膜的a受體，使之收縮，有利于消除哮喘時的粘膜水腫。此外，AD尚可作用于支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細胞上的β2受體，抑制抗原引起的肥大細胞釋放組胺和其他過敏性物質(zhì)。5．代謝AD可促進肝糖原分解和糖原異生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通過激動肝臟的β2和a受體而產(chǎn)生。AD尚促進脂肪分解，使血中游離脂肪酸增加，這可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為游離脂肪酸和甘油。一般認為上述作用是通過激動脂肪細胞的β受體而產(chǎn)生。6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)大劑量時可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動、肌強直，甚至驚厥等。【體內(nèi)過程】1．吸收口服無效。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過于強烈。一般采用皮下注射。2．代謝外源性和腎上腺髓質(zhì)分泌的AD進人血液循環(huán)后，立即通過攝取和酶的降解失活。滅活A(yù)D和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄主要經(jīng)過腎臟排泄。【臨床應(yīng)用】1．心臟驟停2．過敏性休克3．支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)4．局部應(yīng)用與局麻藥合用，鼻粘膜和齒齦止血?！静涣挤磻?yīng)與注意事項】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過快，可致心律失常或血壓驟升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動脈病變、甲狀腺功能亢進患者。慎用于老年和糖尿病患者。麻黃堿麻黃堿（ephedrine）是從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成?！舅幚碜饔门c機制】為a、β在腎上腺素受體激動藥，尚可促進腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。與AD比較，本藥的特點是：①性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②中樞興奮作用較顯著；③收縮血管、興奮心臟、升高血壓和松弛支氣管平滑肌作用都較AD弱而持久；④對代謝的影響很微弱；③連續(xù)使用可發(fā)生快速耐受性?！九R床應(yīng)用】1．蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預(yù)防低血壓。2．鼻粘膜充血及鼻塞。3．用于防治輕度支氣管哮喘。4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀?！静涣挤磻?yīng)與注意事項】當(dāng)劑量過大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等，為了避免失眠，不宜在晚飯后服用。多巴胺【藥理作用與機制】在外周，本藥除激動DA受體外，也激動a和β受體發(fā)揮作用。其作用除與劑量或濃度有關(guān)外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。低劑量時（滴注速度約為每分鐘2μg/kg），主要激動血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。DA可增加腎小球濾過率、腎血流量和Na+的排泄，故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時（滴注速度約為每分鐘10μg/kg），由于激動心肌β1受體和促進NA釋放，表現(xiàn)為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上腺素顯著。可使收縮壓和脈壓上升，但不影響或略增加舒張壓，總外周阻力常不變。高濃度或更大劑量時則激動a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。［體內(nèi)過程］口服無效；主要靜脈給藥。t1/2約為2分鐘。不易透過血腦屏障?！九R床應(yīng)用】主要用于抗休克，對于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時應(yīng)注意補充血容量及糾正酸中毒。本藥尚可與利尿藥合用治療急性腎功能衰竭?！静涣挤磻?yīng)與注意事項】偶見惡心、嘔吐。如劑量過大或滴注過快可出現(xiàn)呼吸困難。心動過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。一旦發(fā)生，應(yīng)減慢滴注速度或停藥，反應(yīng)可消失。必要時可用酚妥拉明拮抗之。第三節(jié)a受體激動藥一、a1、a2受體激動藥去甲腎上腺素【藥理作用與機制】為a1、a2受體激動藥，對βl受體激動作用較弱，對β2受體幾無作用。1．血管激動血管a1受體，使血管，特別是小動脈和小靜脈收縮。以皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管，對腦、肝、腸系膜，甚至骨骼肌血管都有收縮作用。但可使冠狀動脈血流量增加。2．心臟NA主要激動心臟β1受體，加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，但對心臟的興奮效應(yīng)比AD為弱。在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢。劑量過大、靜脈注射過快時，可引起心律失常，但較AD為少見。3．血壓NA有較強的升壓作用。人靜脈滴注小劑量（10μg／分鐘）可使外周血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高，脈壓略加大。較大劑量時血管強烈收縮，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導(dǎo)致包括腎、肝等組織的血液灌注量減少。4、其他僅在大劑量時才出現(xiàn)血糖升高。其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。【體內(nèi)過程】口服無效。皮下或肌內(nèi)注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由靜脈滴注給藥。主要被去甲腎上腺素能神經(jīng)攝取并進一步被肝臟和其它組織的COMT和MAO代謝，經(jīng)腎臟排泄。靜正常人24小時尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物以VMA為主，約占兒茶酚胺代謝物總量的90％。【臨床應(yīng)用】僅限于早期神經(jīng)源性休克以及嗜鉻細胞瘤切除后或藥物中毒時的低血壓。本藥稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用?！静涣挤磻?yīng)與注意事項】靜脈滴注時間過長，濃度過高或藥液漏出血管外，可引起局部缺血壞死。如劑量過大或滴注時間過長可使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷，本藥禁用于高血壓、動脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、無尿患者以及孕婦。間羥胺問羥胺（阿拉明）為a1、a2腎上腺素受體激動藥。既有直接對腎上腺素受體的激動作用，也有通過釋放NA而發(fā)揮的間接作用。主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久。臨床用于早期休克或其它低血壓狀態(tài)。二、a1受體激動藥去氧腎上腺素去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新福林）為a1受體激動藥，可用于陣發(fā)性室上性心動過速。本藥尚能激動瞳孔開大肌的a1受體，使之收縮，產(chǎn)生擴瞳作用，主要在眼底檢查時用作快速短效的擴瞳藥。甲氧明甲氧明為a1受體激動藥，可用于腰麻或全身麻醉等狀態(tài)下的低血壓。也可用于其它方法治療無效的陣發(fā)性室上性心動過速。第四節(jié)β受體激動藥一、β1、β2受體激動藥異丙腎上腺素【藥理作用與機制】β受體激動藥對β1、β2受體的選擇性很低，對a受體幾無作用。1．心臟具有典型的β1受體激動作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導(dǎo)加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強，對心臟正位起搏點有顯著興奮作用，也較少引起心律失常，如心室纖顫。2．血管和血壓可激動β2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對冠狀動脈也有舒張作用。由于心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。3．平滑肌除血管平滑肌外，本藥也激動其他平滑肌的β2受體，特別對處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對支氣管平滑肌的舒張作用比AD強。4．其他具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用。升血糖作用較AD弱，在治療量時，中樞興奮作用不明顯，過量時引起嘔吐、激動、不安等?！九R床應(yīng)用】1．心搏驟停2．房室傳導(dǎo)阻滯3．休克目前臨床已少用。4．支氣管哮喘急性發(fā)作。【不良反應(yīng)與注意事項】常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過量可致心律失常甚至室顫。禁用于心絞痛、心肌梗死、甲狀腺功能亢進及嗜鉻細胞瘤患者。二、β1受體激動藥多巴酚丁胺與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用于治療心肌梗死并發(fā)心力衰竭。三、β2受體激動藥本類藥物選擇性地激動β2受體，使支氣管、子宮和骨骼肌、血管平滑肌松弛，對心臟β1受體作用較弱。與異丙腎上腺素比較，本類藥物具有強大的解除支氣管平滑肌痙攣作用，而無明顯的心臟興奮作用。常用的藥物有：沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅、奧西那林、沙美特羅等，臨床主要用于治療支氣管哮喘。第十一章腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié)a受體阻斷藥一、al、a2受體阻斷藥酚妥拉明本藥為短效a受體阻斷藥，能使血管擴張，肺動脈壓和外周血管阻力降低，血壓下降。血管舒張作用是由于其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時阻斷a受體所致。由于血管舒張、血壓下降而反射性興奮心臟，加上本藥可阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜a2受體，促進NA釋放，致使心肌收縮力增強、心率加快及心排出量增加，有時可致心律失常。亦可翻轉(zhuǎn)AD的升壓作用。本藥也能阻斷5－HT受體。促進肥大細胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗?！九R床應(yīng)用】1．外周血管痙攣性疾病2．靜脈滴注NA外漏3．休克4．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭5．嗜鉻細胞瘤【不良反應(yīng)與注意事項】大劑量酚妥拉明可引起體位性低血壓，注射給藥可產(chǎn)生心動過速、心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。妥拉唑林妥拉唑林（tolazoline）為短效a受體阻斷藥，作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)與酚妥拉明相似，酚芐明酚芐明是長效的a受體阻斷藥，具有起效慢、作用強和作用持久的特點?？勺钄郺1和a2受體，擴張血管，降低外周血管阻力，明顯地降低血壓，尚有較弱的抗5－HT和抗組胺作用。臨床主要用于治療外周血管痙攣性疾病，亦可用于嗜鉻細胞瘤和休克的治療。主要不良反應(yīng)是體位性低血壓。常見心動過速、鼻塞、口干、惡心、嘔吐等。三、a1受體阻斷藥a1受體阻斷藥對動脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用，在擴張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時，加快心率的作用較弱。臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用于高血壓病和頑固性心功能不全的治療。四、a2受體阻斷藥育亨賓（yohimbine）為選擇性a2受體阻斷藥。育亨賓主要用作實驗研究中的工具藥，并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。第二節(jié)β受體阻斷藥［藥理作用與機制］1．β受體阻斷作用（1）心臟：阻斷心臟β受體，使心率減慢，心排出量和心收縮力降低，血壓稍有下降。（2）血管與血壓：短期應(yīng)用β受體阻斷藥，由于血管β2受體的阻斷和代償性交感反射，各器官血管除腦血管外，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但有報道認為，長期應(yīng)用總外周阻力可恢復(fù)至原來水平。β受體阻斷藥對正常人血壓影響不明顯，而對高血壓患者具有降壓作用，本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機制復(fù)雜，可能涉及藥物對多系統(tǒng)β受體阻斷的結(jié)果。（3）支氣管：β受體阻斷藥使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對正常人影響較?。坏谥夤芟颊?，有時可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作，。（4）代謝：對代謝的影響包括：①糖代謝：普萘洛爾不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，這可能由于其拮抗了低血糖促進兒茶酚胺釋放所致的糖原分解。須注意用胰島素的糖尿病病人加用β受體阻斷藥時，其β受體阻斷作用往往會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時發(fā)現(xiàn)。②脂肪代謝：β受體阻斷藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放。（5）腎素：β1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細胞的β受體上（在人為β1受體）。2．膜穩(wěn)定作用3．內(nèi)在擬交感活性有些β受體阻斷藥在與β受體結(jié)合時，會產(chǎn)生一定程度的β受體激動效應(yīng)，即ISA。具有ISA的β受體阻斷藥的特點有：對心臟抑制作用和對支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加等作用?！倔w內(nèi)過程】1．吸收脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個體差異也較大。2．分布3．消除脂溶性高的β受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的β受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。【臨床應(yīng)用］1．心律失常2．高血壓病3．心絞痛、心肌梗死4．慢性心功能不全5．其他噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內(nèi)壓，用于治療原發(fā)性開角型青光眼。另外，普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進、偏頭痛和酒精中毒等有一定療效?！静涣挤磻?yīng)與注意事項】常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等，應(yīng)用不當(dāng)，可引起下列較嚴重的不良反應(yīng)。1．誘發(fā)或加重支氣管哮喘2．抑制心臟功能3．外周血管收縮和痙攣4．反跳現(xiàn)象第十四章鎮(zhèn)靜催眠藥概述一、 定義與分類能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物，稱為鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）。小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量可產(chǎn)生催眠作用。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類1、 苯二氮卓類：如地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）2、 巴比妥類：如苯巴比妥、戊巴比妥3、 其他類：如水合氯醛、甲丙氨酯二、 共同藥理作用特點1、 劑量不同，藥效不同鎮(zhèn)靜催眠藥從小劑量到大劑量，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉（苯二氮卓類大劑量也不產(chǎn)生）、中毒、死亡等2、 易產(chǎn)生耐受性、依賴性現(xiàn)在常用鎮(zhèn)靜催眠藥為苯二氮卓類，由于其有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大，目前幾乎已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。第一節(jié)苯二氮卓類(benzodiazepines)一、分類1、 長效類（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）等2、 中效類（t1/2：6-20h）：奧沙西泮（oxazepam,去甲羥基安定）、氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠寧）等3、 短效類（t1/2<6h）：三唑侖（triazolam,甲基三唑氯安定）等二、體內(nèi)過程1、吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。2、分布：血漿蛋白結(jié)合率高，腦組織中濃度較高，可蓄積于脂肪組織和肌組織中。3、 代謝：主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長。4、 排泄：與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排除。三、 作用與用途1、 抗焦慮作用小于鎮(zhèn)靜劑量即可，是治療焦慮癥的首選藥?？赡苁撬幬镞x擇性作用于邊緣系統(tǒng)的效果。持續(xù)性焦慮狀態(tài)，可選用長效類藥物；間斷性嚴重焦慮患者，可選用中、短效類藥物。2、 鎮(zhèn)靜催眠作用（1） 縮短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間。（2） 對快相睡眠影響小，反跳較輕，對慢相睡眠延長，但無明顯不良后果。（3） 安全性高。對入睡困難者，選用起效快、短效類藥物較好；保持睡眠困難及早醒者，選用長效類較好。此外，應(yīng)注意對因治療。鎮(zhèn)靜：（1）作用快，確實；（2）安全范圍大；（3）短暫性記憶喪失?？捎糜谑中g(shù)麻醉前給藥，心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥等，多用地西泮靜脈注射。3、 抗驚厥作用所有本類藥物都有抗驚厥作用，臨床用于治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒引起的驚厥。地西泮是用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4、 中樞性肌肉松弛作用對中樞神經(jīng)病變和局部病變引起的肌張力增高、肌肉痙攣可起到肌肉松弛作用，但單用本類藥物達不到外科手術(shù)要求的肌松效果。四、 作用機制苯二氮卓類（BZ）作用機理為增強GABA能神經(jīng)的傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，還能增強