解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥目的要求1、掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用和作用機理；2、熟悉阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬等代表藥的作用特點；20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機制：抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs,)。20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制環(huán)加氧酶（cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。

NSAIDs藥理作用機制20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1.解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。發(fā)熱:病原體及其毒素→中性粒細胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源

→體溫調(diào)節(jié)中樞

→前列腺素合成增加

→調(diào)定點上調(diào)

→這時產(chǎn)熱↑，散熱↓

→體溫↑NSAIDs的藥理作用20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞主要抑制PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對體溫調(diào)定點的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥實驗依據(jù)▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱，PGE2致熱作用最強▲其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍▲臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用▲解熱鎮(zhèn)痛藥對內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，但對注射PG引起的發(fā)熱無效

以上實驗說明PG和發(fā)熱有關(guān)，也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多，PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛作用

中等程度鎮(zhèn)痛，對慢性鈍痛鎮(zhèn)痛效果好（如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等）

對嚴重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效

不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應(yīng)用20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗炎作用大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效

20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎區(qū)別風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種與溶血性鏈球菌感染有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。它是風(fēng)濕熱的主要表現(xiàn)之一，以成人為多見，受累關(guān)節(jié)以大關(guān)節(jié)為主。如膝,肘,肩等關(guān)節(jié)。疼痛持續(xù)時間短,游走性疼痛,疼痛的同時,皮膚可伴有環(huán)形紅斑或皮下結(jié)節(jié),不發(fā)生關(guān)節(jié)強直或畸形。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)簡稱類風(fēng)濕，是以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變(皮下結(jié)節(jié)、心包炎、胸膜炎、肺炎、周圍神經(jīng)炎等)為主要臨床表現(xiàn)的，病因未明的，尚無特異性診斷指標的自身免疫炎性疾病。其突出的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的對稱性的多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎，以手、腕、足等關(guān)節(jié)最常受累；早期呈現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的強硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎縮，是一種致殘率較高的疾病。疼痛持續(xù)時間長，反復(fù)發(fā)作，疼痛程度時輕時重，以小關(guān)節(jié)為主，無明顯游走行疼痛的特點。20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗炎機制

PG是參與炎癥反應(yīng)的重要生物活性物質(zhì)，它們不僅能使血管擴張，通透性增加，引起局部充血，水腫和疼痛，還能增強緩激肽等的致炎作用

NSAIDs通過抑制PGs合成而產(chǎn)生抗炎作用20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

藥物分類1.水楊酸類-阿司匹林2.苯胺類-對乙酰氨基酚3.吡唑酮類-保泰松4.其他-吲哚美辛5.選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【作用及應(yīng)用】

1.解熱鎮(zhèn)痛有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用（常用劑量0.5g）用于感冒發(fā)熱，增強散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響用于輕、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等第一節(jié)水楊酸類阿司匹林(aspirin，乙酰水楊酸)20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2.抗風(fēng)濕大劑量有較強的抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解

能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛，亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3.抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防

TXA2-PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響。（血小板壽命10天，沒有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥4.其他

腦內(nèi)COX-2過表達與AD有關(guān)，可試用100mg/日治療血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇有關(guān)，亦可試用40－100mg/日防治20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥體內(nèi)過程

阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時達

峰濃度阿司匹林血漿濃度甚低，吸收后水解為水楊酸水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥水楊酸鹽主要經(jīng)過肝藥酶代謝小劑量水楊酸(1g以下)按一級動力學(xué)進行，半衰期2-3小時，大于1g以上按零級動力學(xué)進行，半衰期15-30小時水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進排泄20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)①惡心、嘔吐對胃黏膜的直接刺激作用較大劑量能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)②胃潰瘍、胃（無痛性）出血

因抑制COX-1，干擾了PGs（PGE2）對胃粘膜的保護作用20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原3.過敏反應(yīng):蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥4.水楊酸反應(yīng)

過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂

需立即停藥，并施行各種對癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉的葡萄糖生理鹽水溶液以糾正酸血癥和堿化尿液促進水楊酸排泄20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥5.瑞夷綜合征：嚴重肝損害和腦病，罕見（患病毒感染性發(fā)熱的兒童和青少年）20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第二節(jié)苯胺類非那西丁（Phenacetin），僅用于復(fù)方對乙酰氨基酚（Acetaminophen,Tylenol)，是非那西丁的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物又名撲熱息痛，是本類藥的常用藥物20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【藥理作用及應(yīng)用】

解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢且持久，強度與阿司匹林相當(dāng)，但抗炎作用較弱

臨床用于解熱鎮(zhèn)痛20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【不良反應(yīng)】

對乙酰氨基酚短期應(yīng)用不良反應(yīng)少見，但大劑量長期應(yīng)用可致嚴重的肝、腎損害（毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰對位苯醌亞胺所致）

非那西丁過量則產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)紫紺及其他缺氧癥狀，還可引起溶血性貧血20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第三節(jié)吡唑酮類

本類藥物包括保泰松（phenylbutazone）及代謝產(chǎn)物羥基保泰松（oxyphenbutazone）【體內(nèi)過程】口服吸收后，可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內(nèi)的濃度可達血濃度的50%，停藥后，關(guān)節(jié)組織中保持較高濃度達3周之久20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

【藥理作用及臨床應(yīng)用】

保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，臨床主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎（但不是首選藥物）較大劑量可促進尿酸排泄，用于急性痛風(fēng)20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【不良反應(yīng)】

1.胃腸反應(yīng)2.水鈉潴留3.過敏反應(yīng)4.肝腎損害5.甲狀腺腫大及粘液性水腫20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥【藥物相互作用】

保泰松誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝，也加速強心苷代謝還可通過血漿蛋白結(jié)合部位的置換，加強口服抗凝藥、降糖藥、苯妥英鈉及腎上腺皮質(zhì)激素的作用及毒性20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第四節(jié)其他抗炎有機酸類最強的PG合成酶抑制藥，有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對炎性疼痛鎮(zhèn)痛效果明顯主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛：關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、腱鞘炎、強直性脊椎炎、痛經(jīng)等吲哚美辛(Indomethacin)20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥不良反應(yīng)多且嚴重胃腸道：厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)潰瘍中樞：眩暈、額痛、精神失常

血液：中性粒細胞和血小板↓,再障肝損害：黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

舒林酸（sulindac，蘇林大）布洛芬（ibuprofen，異丁苯丙酸）胃腸道反應(yīng)較輕，病人易接受

選擇性COX-2抑制劑

吡羅昔康（piroxicam，炎痛喜康）尼美舒利（nimesulide)20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

應(yīng)用強度作用部位作用機制不良反應(yīng)阿司匹林鈍痛中等外周抑制PG合成無成癮性嗎啡銳痛強中樞激動阿片受體有成癮性阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第五節(jié)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物類風(fēng)濕：慢性進行性關(guān)節(jié)部位炎癥，伴有滑膜、軟