膿毒癥及膿毒性心肌病患者的心率控制2024（全文）

膿毒癥及膿毒性心肌病患者的心率控制2024(全文)根據(jù)最新定義，膿毒癥(Sepsis)是宿主對入侵病原體的反應(yīng)失控而導(dǎo)致死亡的危險因素。膿毒性心肌病(SCM)是由膿毒癥導(dǎo)致的以急性心功能不全和(或)心律失常為主要表現(xiàn)的可逆性心肌抑制或心肌損傷，其他命期還有"感染中毒性心肌炎""膿毒性心肌性，故以SCM命名較為妥當。膿毒癥患者一旦并發(fā)SCM,病死率明顯升高。在膿毒癥患者中，約44%出現(xiàn)心功能障礙，其病死率約為70%,而未出現(xiàn)心功能障礙患者的病死率僅為20%。雖經(jīng)不懈努力，但SCM的預(yù)后仍未能根本改善。因此，早期識別并積極尋求有效的治療措施，對改善膿毒癥患者的預(yù)后有重要意義。心動過速是膿毒癥及多器官功能障礙綜合征(MODS)患者的重要臨床表伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏細胞超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道(HCN)的特異性抑制劑，通過與HCN通道特異位點的結(jié)合抑制起搏電流Ih(亦稱"奇異電流"If)發(fā)揮心率依賴性心率減慢(HRR)作用，使心室舒張期延長，心室充盈改善，而不伴負性肌力作用，體阻滯劑具有包括HRR作用在內(nèi)的多重效應(yīng)，在膿毒癥及MODS療膿毒癥誘發(fā)的心功能不全、血流動力學(xué)不穩(wěn)定雷定作為高選擇性的HRR藥物，在眾多有關(guān)心力衰竭(心衰)治療的隨研究顯示，伊伐布雷定可顯著降低膿毒癥患者的心率，增加心室每搏量(SV),提高心室射血分數(shù)(EF),改善血流動力學(xué)。此外，動物實驗研現(xiàn)就膿毒癥及SCM患者的心率控制(指將膿毒癥患者竇性心動過速的心率降至適當范圍，不涉及膿毒癥誘發(fā)的心室纖顫、折返性心動過速等)和1心動過速與膿毒癥及SCM④心衰的可逆性，若患者得以存活，心功能在7~10d后逐漸恢復(fù)；⑤除外冠狀動脈(冠脈)狹窄所致的心肌缺血。汪宗昱等的研究表明，SCM可直接導(dǎo)致左室收縮功能降低、左心室擴大，但不引起心排血量降低，不影響其他器官功能，也不會增加患者病死率。因該研究未充分評估心臟前后負荷，單純以EF作為SCM的診斷標準，亦未充分考慮膿毒癥時可能發(fā)生的左心室-動脈脫耦聯(lián)，極可能導(dǎo)致SCM的漏診。Werdan等曾提出后負荷相關(guān)心功能的概念(ACP),并進行了臨床研究，結(jié)果顯示，ACP能更可靠、更敏感地診斷SCM,并能在一定程度上反映心功能的受損程度。人們對膿毒癥患者發(fā)生的心動過速歷來重視不夠，認為心動過速只是膿毒癥的一種代償反應(yīng)。迄今為止，只有幾項小規(guī)模研究關(guān)注到膿毒性休克時心動過速與病死率的關(guān)系，這些研究表明，心率相對較低或入住重癥監(jiān)護病房(ICU)后24h內(nèi)心率下降者存活率較高，反映血流動力學(xué)已改善，入住ICU后0~24h心率未下降者的病死率增加。Azimi等觀察到，即使患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，若心率仍持續(xù)加快〔至(102±6)次/min],后續(xù)24h仍需加大去甲腎上腺素的使用劑量。另一項對48例膿毒性休克患者的研究顯示，若患者在入ICU時心率<106次/min,對部分膿毒癥患者，即使已給予積極的液體復(fù)蘇，其心率仍持續(xù)加快，行動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)，此類患者的心率變異性顯著降低，提示存在自主神現(xiàn)在認識到在SCM或MODS中，心動過速不僅是預(yù)后不良的標志，還Hoke等對89例膿毒癥或非膿毒癥所致MODS〔急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)≥20分〕患者的研究發(fā)現(xiàn)，與心率<90次/min者相比，心率>90次/min者28d病死率明顯升高(61%比32%)。而行HRR(心率<80次/min)則可改善預(yù)后。對此有學(xué)者尚存質(zhì)疑，Wei其他證據(jù)也表明，膿毒性休克患者在經(jīng)充分后，仍存在心動過速且持續(xù)24h以上者為膿毒癥的危重亞型，這些高?；颊呖蓮男穆士刂浦蝎@益。鑒于此，降低心率已成為膿毒癥及SCM治療HCN通道分為4個亞型，特異性表達于神經(jīng)系統(tǒng)與心臟，在心臟中表達的亞型主要為HCN1、HCN2、HCN4,在竇房結(jié)起搏細胞中表達的主要是HCN4。HCN通道的啟閉受電壓和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的調(diào)控，對陽離子無選擇性，生理狀態(tài)下HCN通道允許K+、Na+及Ca2+通過，其中對K+、Na+的通透性比為1:3~1:5。If電流是超極化緩慢激活的內(nèi)向-40mV時，激活I(lǐng)CaL通道，大量Ca2+內(nèi)流將形成一次新的0相除極。性，通過較為快速的動作電位4期自動去極化實現(xiàn)對心率的直接控制；另實現(xiàn)對心率的間接控制。上述兩個方面在膿毒癥時都發(fā)生了顯著的改變。新近一項研究表明，脂多糖(LPS)對心臟竇房結(jié)HCN通道具有直接抑制作用，在去除自主神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的前提下對兒茶酚胺的敏感性增加，超過了LPS對HCN通道的直接而無O-側(cè)鏈的LPS(R595)則無此作用。有關(guān)LPS對HCN通道的具體作用機制目前認為取決于LPS對通道的直接作用，且依賴于LPS分子的伊伐布雷定治療收縮性心衰的國際多中心臨床研究(SHIFT)結(jié)果顯示，對風(fēng)險降低18%,絕對風(fēng)險降低4.2%,患者的左心室功能和生活質(zhì)量均顯著改善。一項亞組分析表明，聯(lián)合伊伐布雷定治療平均15個月，心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點的風(fēng)險降低44%,且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。(AHA)/美國心力衰竭協(xié)會(HFSA)更新的心衰診療指南均將伊伐布力學(xué)。Zwicker等報告1例心臟移植術(shù)后并發(fā)心動過速性心肌病、心源性休克的力學(xué)迅速惡化，而伊伐布雷定(5mg,每日2次口服)可使心率由130次/min降至90次/min,心功能顯著改善，隨訪3個月，心功能大致正Franke等報告2例重癥心肌炎伴心衰患者，結(jié)果顯示，伊伐布雷定均可N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)明顯下降，很快撤除兒茶酚胺類正性DeFerrari等對10例紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ級(LVEF為0.21±0.07)伴竇性心動過速〔心率為(93±8)次/min〕的患者，以伊伐布雷定0.1mg/kg靜脈注射，90min后改為0.050~0.075mg/kg,持續(xù)90min,結(jié)果顯示，注射1h后，患者血流動力學(xué)改善達到最大效應(yīng)，心率平均下降27%,并持續(xù)24h,SV增加51%,左右心室每搏量分別增加49%、42%,外周血管阻力下降15%,而收縮壓無明顯變化，Barillà等進行了一項前瞻性隨機對照研究，將58例急性心肌梗死合并心源性休克患者隨機分為標準治療組(28例)和伊伐布雷定組(30例),(分別為14.3%、6.7%),但因樣本量小，統(tǒng)計學(xué)分析無顯著差異。動物心率由(102±21)次/min增加至(131±16)次/min,給予伊伐布雷定(0.5mg·kg-1·min-1)可使心率降至(100±9)次/min,心室充盈改善，左室舒張期末內(nèi)徑增加，SV由(30±5)mL增加至(36Gallet等進行了一項臨床研究，選擇穩(wěn)定性心衰(22例)和頑固性心源性休克(9例)患者，在應(yīng)用多巴酚丁胺前后口服伊伐布雷定5mg。結(jié)死率顯著降低(22%比78%,P=0.017),表明伊伐布雷定治療心源性休克安全有效。以上實驗及臨床研究均提示，伊伐布雷定可顯著改善心臟重癥患者的血流動力學(xué)，且安全、有效，為膿毒癥及SCM的心率控制治療奠定了堅實的當心臟收縮和舒張功能正常時，在一定范圍內(nèi)提高心率，可使心排血量增加；但膿毒癥及SCM時，由于心臟收縮和舒張功能存在嚴重障礙，心率加快，使心室充盈期縮短，SV減少，最終使心排血量下降，故應(yīng)積極地將心率控制在合適的范圍內(nèi)，以改善血流動力學(xué)。伊伐布雷定可降低心率，使心室舒張期延長，進而改善心室充盈，并通過Frank-Starling機制使心肌收縮力增加，從而增加SV,降低左心室收縮期末內(nèi)徑，增加左心室收縮壓，改善心肌灌注。但迄今為止，膿毒性休克時的最佳心率范圍尚未確定。Kumar等通過對23例膿毒癥患者的研究認為，心率95次/min為區(qū)分存活或死亡的最佳截斷值。Gore等及Schmittinger等的研究也表明，將膿毒癥患者的心率從基礎(chǔ)值降低20%,并不影響組織灌注，口服美托洛爾使心率降至95次/min以Balik等的研究表明，將心率≥110次/min患者的心率降低20%~30%,對血流動力學(xué)、組織灌注無不良影響。提示將膿毒究甚少。DeSantis等以固定劑量的伊伐布雷定治療3例心臟術(shù)后膿毒性休克患者，但并不改變肺毛細血管楔壓和右房壓。該研究中伊有關(guān)以伊伐布雷定控制MODS患者心率的研究并不多，Nuding等以伊伐布雷定治療22例MODS患者后，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定能持續(xù)有效降低心率(≥10次/min),且不伴有血流動力學(xué)的惡化，并可減少患者兒茶酚胺01186783)中卻發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定不能改善MODS患者的血流動力學(xué)。僅55.6%(20/36)的患者心率降低≥10次/min,伊伐布雷定的HRR制劑，以滴定的方式使心率達標；②入組的高齡患者及冠心病所致的布雷定可顯著降低3個亞組患者(年齡<70歲、初始APACHEⅡ評分<35膿毒癥/膿毒性休克神經(jīng)因素體液因素膿毒癥性心肌病(SCM)心動過速外周阻力多巴酚丁胺去甲腎上腺素伊伐布雷定圖1膿毒性心肌病(SCM)中心動過速的作用機制及伊伐布雷定的治療作用利用最新的微循環(huán)影像技術(shù)觀察膿毒癥動物皮膚皺褶處的毛細血管，器官功能不全的發(fā)生率，提示伊伐布雷定具有礙的作用；此外，還發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定有改善血管乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體2/蛋白激酶B(mTORC2/Akt)通路及抑但Luong等認為，伊伐布雷定對血管內(nèi)皮的保護作用是通過HRR作用實定是否具有減慢心率、改善血流動力學(xué)以外的效應(yīng)仍需進一步研究探討。致。膿毒性休克早期通常存在血容量不足，故②因目前最佳心率范圍(目標心率)尚未確定，應(yīng)根據(jù)血流動力學(xué)狀態(tài)以用血漿清除半衰期長(為11h),不像艾司洛爾那樣易于滴定；④妊娠或哺乳期、急性肝或腎衰竭以及病態(tài)竇7現(xiàn)狀與展望最近一項對法國259名重癥醫(yī)師的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當疑診SCM時，多巴酚丁胺是首選的正