2021-CSCO結(jié)直腸癌診療指南更新-轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)

結(jié)直腸癌診療指南2021版CN-ERBMCRC-00911，有效期至2023年7月2日主要內(nèi)容指南總則、MDT原則、篩查和遺傳學(xué)影像學(xué)診斷與病理學(xué)診斷非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療原則轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療原則直腸癌的治療原則2021版CSCO指南更新要點(diǎn)不可切除結(jié)腸癌（部分T4b，M0的患者即使采用聯(lián)合臟器切除也無(wú)法達(dá)到根治的目的）的治療中新增注釋：MSI-H/dMMR的患者中可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療轉(zhuǎn)移灶潛在可切除組治療中，對(duì)于RAS和BRAF均為野生型患者，新增III級(jí)推薦FOLFOXIRI+西妥昔單抗（2B類證據(jù)）姑息一線治療，將MSI-H/dMMR患者單列，帕博利珠單抗作為I級(jí)推薦（1A類證據(jù)）

姑息二線及三線治療，將MSI-H/dMMR患者單列，PD-1抑制劑作為II級(jí)推薦（2A類證據(jù)）

對(duì)于RAS野生/BRAFV600E突變患者的姑息治療二線及三線方案推薦改為“BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑”（III級(jí)推薦）（2B類證據(jù)）姑息三線治療新增曲氟尿苷替匹嘧啶+貝伐珠單抗作為III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）和西妥昔單抗

伊立替康（之前接受過(guò)西妥昔單抗治療）作為III級(jí)推薦（3類證據(jù)）初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療，刪除注釋e關(guān)于“不推薦使用卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗治療“初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療，新增注釋o，對(duì)無(wú)癥狀的原發(fā)灶是否手術(shù)加以說(shuō)明根據(jù)轉(zhuǎn)移的部位、數(shù)量、可切除性和預(yù)后特點(diǎn)，正確分類，明確治療的目標(biāo)多因素考慮，制定整體治療規(guī)劃

多學(xué)科密切配合（MDT團(tuán)隊(duì)）轉(zhuǎn)移性患者的總體治療原則

同時(shí)性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（見(jiàn)指南第3.2.1節(jié)）初始可切除患者的治療原則（見(jiàn)指南第節(jié)）初始不可切除患者的治療原則（見(jiàn)指南第節(jié)）術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療（見(jiàn)指南第3.2.2節(jié)）結(jié)腸癌的隨訪轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療初始可切除患者

治療原則：根治性手術(shù)切除+圍手術(shù)期化療原發(fā)灶有癥狀原發(fā)灶無(wú)癥狀初始可切除患者

治療原則：根治性手術(shù)切除+圍手術(shù)期化療技術(shù)上（Technological)絕對(duì)禁忌殘余功能肝體積不足30%；臨近或侵犯重要的結(jié)構(gòu)和器官有不可切除的肝外病變相對(duì)禁忌

R1切除腫瘤學(xué)/生物學(xué)行為(Oncological&biological)禁忌：

有不可切除的肝外病變轉(zhuǎn)移灶數(shù)量>5個(gè)腫瘤進(jìn)展說(shuō)明1：肝轉(zhuǎn)移灶可切除性的定義治療目標(biāo)：R0切除，爭(zhēng)取治愈技術(shù)考量決定因素是否先行原發(fā)灶切除原發(fā)灶癥狀（出血、穿孔、梗阻）先化療或先手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大?。–RS評(píng)分）原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移灶切除同期或分期切除技術(shù)難度、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)疾病進(jìn)程的影響說(shuō)明2：治療目標(biāo)幾個(gè)技術(shù)考量：Dataonfileat說(shuō)明3：R0手術(shù)顯著提高肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率CSCO指南：可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，外科手術(shù)切除是潛在根治的治療方法。技術(shù)要求：足夠的殘留肝臟體積，切緣達(dá)到R0切除說(shuō)明4：可切除患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CRS）每個(gè)項(xiàng)目為1分原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性同時(shí)性轉(zhuǎn)移或異時(shí)性轉(zhuǎn)移距離

原發(fā)灶手術(shù)時(shí)間<12個(gè)月肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1個(gè)術(shù)前CEA水平>200ng/ml轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5cmMSKCC提出的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CRS)的五個(gè)參數(shù)，19990-2分為CRS評(píng)分低，3-5分為CRS評(píng)分高說(shuō)明5：CRS高評(píng)分：新輔助化療獲益大Ayez等回顧性研究363例患者新輔助化療及腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)評(píng)價(jià)CRS評(píng)分及新輔助治療效果CRS評(píng)分不同水平下新輔助治療效果如果CRS評(píng)分越高,新輔助化療越有獲益。EurJSurgOncol,2015,41:859-67說(shuō)明6：圍手術(shù)期化療的原則新輔助化療的療程一般限于2-3個(gè)月新輔助化療：以單純化療為主奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX/CapeOx）

伊立替康為基礎(chǔ)的方案（FOLFIRI）一般不推薦靶向藥物術(shù)前、術(shù)后輔助化療總時(shí)長(zhǎng)為6個(gè)月（雙周方案12周期、三周方案8周期）如術(shù)前沒(méi)有化療，術(shù)后推薦奧沙利鉑+氟尿嘧啶類方案；如術(shù)前已用含伊立替康方案，且有效，術(shù)后可繼續(xù)沿用。同時(shí)性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（見(jiàn)指南第3.2.1節(jié)）初始可切除患者的治療原則（見(jiàn)指南第節(jié)）初始不可切除患者的治療原則（見(jiàn)指南第節(jié)）術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療（見(jiàn)指南第3.2.2節(jié)）結(jié)腸癌的隨訪轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療潛在可切除轉(zhuǎn)化性化療—手術(shù)/消融/SBRT—術(shù)后化療2012NCCNcoloncancerguideline治療策略患者分類無(wú)切除可能姑息性化療±局部消融/放療轉(zhuǎn)移灶初始不可切除結(jié)直腸癌的治療目標(biāo)縮小腫瘤局部處理獲得NED控制疾病延長(zhǎng)生存治療目標(biāo)轉(zhuǎn)移灶初始不可切除結(jié)直腸癌的治療策略（第一步：判斷原發(fā)灶的情況）轉(zhuǎn)移灶初始不可切除結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)化治療方案（第二步：判斷轉(zhuǎn)移灶，如為潛在可切除，則根據(jù)基因狀態(tài)和原發(fā)灶位置選擇轉(zhuǎn)化方案）潛在可切除組治療：對(duì)于RAS和BRAF均為野生型患者，新增FOLFOXIRI+西妥昔單抗的III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）推薦使用高緩解率、能夠帶來(lái)明顯縮瘤的方案?jìng)€(gè)體化制定方案，考量因素：

-年齡、一般狀況，肝臟基礎(chǔ)疾病，腫瘤部位，經(jīng)濟(jì)條件

-

基因狀態(tài)：KRAS,NRAS,

BRAF…，化療周期數(shù)

-取決于何時(shí)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，中位6-8個(gè)周期轉(zhuǎn)化成功獲得原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶R0切除的患者，一般建議術(shù)后繼續(xù)輔助化療完成圍手術(shù)期總共半年的治療。如術(shù)前聯(lián)合了靶向藥物有效，術(shù)后是否繼續(xù)應(yīng)用靶向藥物目前尚存在爭(zhēng)議說(shuō)明1：轉(zhuǎn)化治療的原則RAS/BRAF野生型患者

左半：雙藥化療+EGFR單抗有最佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比

兩藥化療或三藥化療（FOLFOXIRI）+貝伐珠單抗

兩藥（CapeOX，F(xiàn)OLFOX，F(xiàn)OLFIRI）或三藥化療（FOLFOXIRI）

新增：FOLFOXIRI+西妥昔單抗III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）

右半：兩藥化療或三藥化療（FOLFOXIRI）+/-貝伐珠單抗

兩藥化療+/-EGFR單抗

新增：FOLFOXIRI+西妥昔單抗III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）RAS/RAF突變型患者-兩藥化療±貝伐珠單抗-

FOLFOXIRI±貝伐珠單抗（5-FU推薦劑量為2400-3200mg/m2）

說(shuō)明2：有關(guān)治療方案選擇

MSI-H/dMMR患者潛在可切除患者新增注釋KEYNOTE177等研究數(shù)據(jù)表明，該類患者接受傳統(tǒng)化療+靶向藥物治療效果欠佳（ORR有限），為了追求腫瘤最大程度的退縮，轉(zhuǎn)化治療可考慮給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抑制劑）。

說(shuō)明2：有關(guān)治療方案選擇

說(shuō)明3：關(guān)于三藥方案FOLFOXIRI指標(biāo)FOLFIRIFOLFOXIRIPRR(%)41660.0002PFS(m)6.99.80.0006OS(m)16.722.60.032切除率(%)6150.033FalconeA

，JCO2007,25(13):1670-76.GONO研究：FOLFOXIRI較FOLFIRI提高ORR、OS和手術(shù)切除率說(shuō)明3：FOLFOXIRI±貝伐珠單抗增加不良反應(yīng)TRIBE研究FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.3/4級(jí)不良事件(%)FOLFIRI+Bev(n=254)FOLFOXIRI+Bev(n=250)P惡心331.000嘔吐340.492腹瀉11190.012口腔炎490.048中性粒細(xì)胞減少2050<0.001發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少690.315神經(jīng)毒性05<0.001高血壓250.157靜脈栓塞670.593動(dòng)脈栓塞211.000出血111.000說(shuō)明：關(guān)于FOLFOXIRI+西妥昔單抗用于轉(zhuǎn)化治療

2021版新增III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）HuabinHuetal.TheOncologist2020;25:1–9FOCULM研究:證實(shí)mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗作為RAS/BRAFwtCRLM轉(zhuǎn)化治療方案之一

多中心，前瞻，非隨機(jī)研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)確認(rèn)為結(jié)直腸腺癌不可切除CRLM既往未接受針對(duì)肝轉(zhuǎn)移的治療年齡18-70歲ECOGPS≤2RAS/BRAFWT可測(cè)量病灶(RECIST1.1)mFOLFOXIRI+西妥昔單抗(n=67)mFOLFOXIRI(n=34)治療直至PD或可切除或最多12個(gè)周期2:1主要終點(diǎn)：獲得NED的比例*次要終點(diǎn)：ORR，針對(duì)肝轉(zhuǎn)移的局部與消融治療率，針對(duì)肝轉(zhuǎn)移的切除率，OS，PFS，安全性FOLFOXIRI±貝伐珠單抗在轉(zhuǎn)化治療中：

2019年起：逐步提升三藥化療±靶向在轉(zhuǎn)化治療中的推薦強(qiáng)度RAS/BRAF野生型右半RAS/BRAF突變型結(jié)直腸癌2018版II級(jí)推薦2019版起并列I級(jí)推薦選擇治療對(duì)象時(shí)的考量因素：治療需求：需要轉(zhuǎn)化、降期和快速減輕瘤負(fù)荷生物學(xué)行為：BRAF突變型/右半患者狀態(tài)：“fit”/適合強(qiáng)烈治療的患者，≤70歲CSCO指南：選擇性患者可使用FOLFOXIRI±靶向藥物方案適合中國(guó)人的劑量有待進(jìn)一步探索推薦療前進(jìn)行UGT1A1酶*6和*28的檢測(cè)以指導(dǎo)用藥FOLFOXIRI+西妥昔單抗在轉(zhuǎn)化治療中：2021版在RAS/BRAF野生型患者中新增III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）

初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：姑息化療一線治療二線治療三線治療（第一步：判斷原發(fā)灶的情況，同前）（第二步：判斷轉(zhuǎn)移灶，如為不可切除，則根據(jù)體力情況、基因狀態(tài)和原發(fā)灶位置選擇姑息治療方案）一線治療藥物選擇的考量因素耐受性治療特征生活質(zhì)量腫瘤負(fù)荷基因狀態(tài)RAS、BRAF、MSI/MMR腫瘤生物學(xué)特征腫瘤特征患者特征PS評(píng)分年齡器官功能合并癥臨床癥狀社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)治療強(qiáng)度TripletFOLFOXIRIDoubletFOLFOXFOFIRICapeOXMonotherapyFluoropyrimidine+/-Biologic姑息一線治療方案（

MSI-H/dMMR患者

）姑息一線治療方案（RAS/BRAF野生患者）姑息一線治療方案（RAS/BRAF突變患者）2020ASCOLBA

4說(shuō)明1：MSI-H/dMMR患者姑息一線推薦帕博利珠單抗

2021版新增I級(jí)推薦（1A類證據(jù)）說(shuō)明2：原發(fā)腫瘤部位對(duì)預(yù)后的影響

右半結(jié)腸癌的生存顯著低于左半結(jié)腸癌PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅳ期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅲ期患者的中位OS（月）62.593.585.531說(shuō)明2：原發(fā)腫瘤部位與RAS野生型患者療效的關(guān)系MedianOS,monthsCTaEGFR/CTAvastin/CTHRnCRYSTALLEFT21.728.70.65280RIGHT15.018.51.08(NS)84FIRE-3LEFT38.328.00.63306RIGHT18.323.01.31(NS)88PEAKLEFT43.432.00.84(NS)107RIGHT17.521.00.45(NS)36PRIMELEFT23.630.30.73328RIGHT15.411.10.87(NS)88CALGB80405LEFT39.332.60.77325RIGHT13.629.21.36(NS)149CSCO指南——III期研究的回顧性研究的亞組分析表明RAS基因野生型患者，抗EGFR單抗（西妥昔單抗）的療效與腫瘤部位存在明顯的相關(guān)性，未觀察到抗VEGF單抗（貝伐珠單抗）的療效與部位存在明顯關(guān)聯(lián)在左側(cè)結(jié)直腸癌，西妥昔單抗在ORR和OS上均優(yōu)于貝伐珠單抗；而在右側(cè)結(jié)腸癌，西妥昔單抗雖然在ORR上可能存在一定優(yōu)勢(shì)，但在OS上不如貝伐珠單抗說(shuō)明3：西妥昔單抗的聯(lián)合化療方案RAS野生型患者，聯(lián)合西妥昔單抗時(shí)

推薦FOLFOX/FOLFIRI

不推薦使用卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗治療推薦FOLFOX的依據(jù)：

CALAGB80405

TAILOR研究（中國(guó)）2021版刪除說(shuō)明3：西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXTAILOR研究1stline,RAS

wtmCRCR1:1ArmA:西妥昔單抗+FOLFOX-4ArmB:FOLFOX-4治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性*次要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR主要終點(diǎn)：PFS39.5%61.1%p<.001(Fisher精確檢驗(yàn))17.820.77.49.2說(shuō)明4：維持治療CSCO指南：以下情況可考慮進(jìn)入維持治療或暫停全身系統(tǒng)治療，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)：潛在可切除組如果接受轉(zhuǎn)化治療超過(guò)半年后轉(zhuǎn)移灶仍無(wú)法R0切除姑息治療組一線治療3-6個(gè)月后疾病有效或穩(wěn)定維持治療可采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥聯(lián)合靶向治療。靶向維持治療中，貝伐珠單抗的數(shù)據(jù)比較完善。可參考《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專家共識(shí)》卡培他濱單藥方案：中國(guó)研究（III期）AnnOncol.

2016Jun;27(6):1074-81.1:1≥18歲mCRC可測(cè)量病灶ECOG≤2(n=275)XELOX或FOLFOX18-24周疾病控制(CR,PR,SD)觀察(n=139)卡培他濱維持(1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=136)R主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS說(shuō)明4：維持治療一線治療二線治療三線治療初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：姑息化療姑息治療：二線方案

MSI-H或dMMR患者單列，推薦PD-1（不限定類型）治療原則上一線治療失敗后建議更換化療方案對(duì)于stopandgo的患者可以rechallenge原化療方案若一線未用靶向藥物，二線可加用

若一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，二線可考慮更換化療方案聯(lián)合繼續(xù)

貝伐珠單抗治療

若姑息一線化療聯(lián)合西妥昔單抗，不推薦二線繼續(xù)行西妥昔單抗治療BRAFV600E突變，推薦西妥昔單抗+維莫非尼+伊立替康或

BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑”（III級(jí)推薦）（2B類證據(jù)）

標(biāo)紅為2021版新修訂內(nèi)容姑息二線治療方案（

MSI-H/dMMR患者

）姑息二線治療方案（

RAS/BRAF野生患者

）姑息二線治療方案（

RAS/BRAF突變患者

）說(shuō)明1：靶向藥物的跨線使用貝伐珠單抗跨線治療提高OS：TML研究BEV+標(biāo)準(zhǔn)一線化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))(n=820)隨機(jī)1:1標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PD貝伐珠單抗(2.5mg/kg/w)+

標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以?shī)W沙利鉑或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PDPD化療更換奧沙利鉑→伊立替康伊立替康→奧沙利鉑次要終點(diǎn)：PFS主要終點(diǎn)：OSArnoldD,etal.ASCO2012CSCO指南：若一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，二線可考慮更換化療方案聯(lián)合繼續(xù)貝伐珠單抗治療。姑息一線化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，二線繼續(xù)行西妥昔單抗治療的依據(jù)不足。說(shuō)明2關(guān)于XELIRI±貝伐珠單抗

AXEPT研究：晚期二線治療：mXELIRI±BEV的OS非劣于FOLFIRI±BEV018241263630HR0.85(95％

CI:0.71-1.02)

p<0.001(非劣效性界值1.3) p<0.001(非劣效性界值1.25) p=0.088(優(yōu)效性)100755025月生存率(%)

事件(%)中位(月)ORR%——

FOLFIRI±BEV248/324(76.5%)15.418.4——mXELIRI±BEV242/326(74.2%)16.824.2T.WKim,etal.2017ESMOASIA.LBA3RH,Xu,LancetOncol.

2018May;19(5):660-671.mXELIRI±BEV的ORR好于FOLFIRI±BEV，OS不劣于,總體不良事件更少，腹瀉可控伊立替康200mg/m2

ivgtt,90min，第1天卡培他濱每次800mg/m2，口服，每日2次，1-14天貝伐珠單抗7.5mg/kgivgtt，第1天每3周重復(fù)對(duì)于UGT1A1*28和*6為純合變異型或雙雜合變異型，伊立替康推薦劑量為150mg/m2AXEPT研究中的改良之處：三周方案劑量CPT-11

200mg/m2，減量卡培他濱800mg/m2BID療效、安全性、經(jīng)濟(jì)效益比mXELIRI在一線治療中的療效尚無(wú)數(shù)據(jù)證實(shí)說(shuō)明2關(guān)于XELIRI±貝伐珠單抗

AXEPT研究：晚期二線治療：mXELIRI±BEV的OS非劣于FOLFIRI±BEV說(shuō)明3：雷替曲塞的使用2012年ESMO：ARCTIC試驗(yàn)結(jié)論：對(duì)于FP方案引起的心臟毒性患者，改換雷替曲塞方案顯著降低心臟毒性事件的發(fā)生率中國(guó)III期研究研究王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11主要終點(diǎn)：ORRp=0.3368p=0.0400p=0.0448TTP（至疾病進(jìn)展時(shí)間）CSCO指南將雷替曲塞用于：氟尿嘧啶類不耐受的患者；姑息治療二線姑息治療三線：既往未接受雷替曲塞治療的患者（III級(jí)推薦）說(shuō)明3：雷替曲塞的使用說(shuō)明4：BRAF

V600E突變患者的姑息二線治療SWOGS1406主要入組標(biāo)準(zhǔn)：可測(cè)量或不可測(cè)量的轉(zhuǎn)移性疾病BRAFV600E突變且可獲得用于中心檢測(cè)的組織擴(kuò)展的RAS野生型既往必須接受1或2次針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病或局部晚期不可切除疾病的全身化療體力狀態(tài)0或1分主要排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療既往接受BRAF或MEK抑制劑治療注冊(cè)14天內(nèi)接受化療主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：治療相關(guān)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度OSORR(可測(cè)量疾病亞組患者經(jīng)確認(rèn)和未經(jīng)確認(rèn)的完全和部分緩解)統(tǒng)計(jì)學(xué)：目標(biāo)入組105例以獲得94例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者雙側(cè)1類錯(cuò)誤5%90%的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力目標(biāo)HR=0.5，即中位PFS4.8vs.2.4個(gè)月患者根據(jù)是否接受過(guò)伊立替康治療分層Vemurafenib960mgPObid連續(xù)給藥西妥昔單抗500mg/m2IVq2w伊立替康180mg/m2IVq2wKopetzS,etal.2017ASCO-GIAbstract520.注冊(cè)隨機(jī)組1:西妥昔單抗+伊立替康組2:Vemurafenib+西妥昔單抗+伊立替康步驟3:交叉至實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合Vemurafenib治療

本地

BRAF檢測(cè)BRAFV600E突變野生型(排除)接受中心檢測(cè)非本地

BRAF檢測(cè)進(jìn)展進(jìn)展研究終止研究終止SWOGS14060368101215時(shí)間(月)0%20%40%60%80%100%HR=0.42(95%CI0.26-0.66)P=0.0002西妥昔單抗+伊立替康(n=50)，中位2.0個(gè)月，95%CI(1.8-2.1)維莫非尼+西妥昔單抗+伊立替康(n=59)，中位4.4個(gè)月，95%CI(3.6-5.7)PFS首要研究終點(diǎn)：PFSKopetzS,etal.2017ASCO-GIAbstract520.說(shuō)明4：BRAF

V600E突變患者的姑息二線治療說(shuō)明4：BRAF

V600E突變患者的姑息二線治療三靶兩靶對(duì)照OS9.0m8.4m5.4mPFS4.5m4.3m1.5ORR26%20%2%推薦BRAF抑制劑+西妥昔單抗用于RAS野生/BRAFV600E突變患者的二線及二線以后治療；對(duì)于轉(zhuǎn)移部位廣泛及瘤負(fù)荷較重、伴隨腫瘤相關(guān)癥狀的患者可考慮BRAF抑制劑+西妥昔單抗+MEK抑制劑

。2020ASCOAbs

4002一線治療二線治療三線治療初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：姑息化療瑞戈非尼于2017年3月被中國(guó)CFDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的三線用藥，第一周期可采用劑量滴定法：第一周80mg/日，第二周120mg/日，第三周160mg/日呋喹替尼于2018年9月被中國(guó)CFDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的三線用藥的另一個(gè)小分子抗血管生成靶向藥物TAS-102于2019年8月被中國(guó)CFDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的三線用藥推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+拉帕替尼在HER2擴(kuò)增的晚期結(jié)直腸癌三線治療MSI-H或dMMR患者單列，推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1治療增加TAS-102+貝伐珠單抗III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）增加西妥昔單抗±伊立替康（之前接受過(guò)西妥昔治療）III級(jí)推薦（3類證據(jù)）標(biāo)紅為2021版增加內(nèi)容姑息治療：三線方案姑息三線治療方案（

MSI-H/dMMR患者

）姑息三線治療方案（

RAS/BRAF野生患者

）姑息三線治療方案（

RAS/BRAF突變患者

）說(shuō)明1：瑞戈非尼中國(guó)注冊(cè)研究CONCUR55

LancetOncology2015；16:619-29P<0.001,HR=0.31P<0.01,HR=0.55PFSOS40%左右的患者既往未接受任何靶向治療藥物治療組3.2個(gè)月對(duì)照組1.7個(gè)月

mCRC患者既往曾接受至少兩線標(biāo)準(zhǔn)治療疾病進(jìn)展或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療ECOG為0,1瑞戈非尼

+BSC

安慰劑

+BSC

R2:1治療組8.8個(gè)月對(duì)照組6.3個(gè)月說(shuō)明2：瑞戈非尼的起始劑量ReDOS研究研究結(jié)論（與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比,瑞戈非尼低劑量組）:研究發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼低劑量初始,每周遞增方案較標(biāo)準(zhǔn)方案(160mg/d)表現(xiàn)出了更好的患者依從性及更少的AE發(fā)生率低劑量起始組較標(biāo)準(zhǔn)方案表現(xiàn)出更優(yōu)的OS獲益以及相結(jié)論似的PFS獲益（更多地藥物暴露總量？）研究結(jié)果有助于確定更優(yōu)的瑞戈非尼個(gè)性化治療瑞戈非尼遞增方案初始劑量:80mg/d如未發(fā)生毒性反應(yīng),劑量每周遞增直至160mg/d說(shuō)明3：呋喹替尼中國(guó)注冊(cè)研究FRESCO57入選標(biāo)準(zhǔn)呋喹替尼+BSC5mgqd，4周一療程（N=278)二線及以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者入選患者：519例隨機(jī)分配N=416多中心，隨機(jī)，雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究一分層因素：既往抗VEGF使用情況;K-RAS基因狀態(tài)一脫落率1.8%*主要終點(diǎn)：總生存期（OS）關(guān)鍵次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、

穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間（DOS）、安全性每八周根據(jù)RECISTV1.1進(jìn)行療效評(píng)估安慰劑+BSC（N=138）治療直至疾病進(jìn)展、毒性不能耐受、撤回知情等R2:1LiJ,etal.JAMA.2018Jun26;319(24):2486-2496.首要研究終點(diǎn)：OSLiJ,etal.JAMA.2018Jun26;319(24):2486-2496.mOS：呋喹替尼組和安慰劑組分別為9.30vs6.57個(gè)月，HR=0.65(p＜0.001)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)35%2.73個(gè)月呋喹替尼+BSC安慰劑+BSC9.30月6.57月1.87個(gè)月OS率HR=0.65[95%CI,0.51-0.83]P<0.001說(shuō)明3：呋喹替尼中國(guó)注冊(cè)研究FRESCO說(shuō)明4：TAS-102中國(guó)注冊(cè)研究TERRA

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前接受過(guò)兩種或更多方案的治療；對(duì)下列藥物無(wú)反應(yīng)或不耐受；氟嘧啶伊立替康奧沙利鉑ECOGPS0-1年齡≥18歲亞太TERRA2n=406朗斯弗?35mg/m2,po.,bid.,d1-5,d8-12,q4wk安慰劑R2:1說(shuō)明5：TAS-102聯(lián)合貝伐珠單抗三線治療2021年新增III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）研究發(fā)表治療方案例數(shù)mOS（月）mPFS（月）C-TASK-FORCE1TheLancetOncology

2017曲氟尿苷替匹嘧啶+Bev.

，q4wks2511.45.6DANISH2TheLancetOncology2020曲氟尿苷替匹嘧啶+Bev.

，q4wks469.4p=0.025HR=0.454.6p=0.0015HR=0.45曲氟尿苷替匹嘧啶單藥，q4wks476.72.6BiTS3TheOncologist2020曲氟尿苷替匹嘧啶+Bev.，q2wks4410.864.29KubokiY,etal.LancetOncol.2017;18;1172-1181Pfeiffer,Per,etal.LancetOncology21.3(2020):412-420.SatakeH,etal.Oncologist.2020Jul14.doi:10.1634/theoncologist.2020-0643說(shuō)明6：抗HER2治療之HERACLES研究Sartore-BianchiA,etal.LancetOncol.2016Apr20.客觀有效率：30%中位PFS：21周說(shuō)明6：抗HER2治療之MyPathway研究中位OS：11.5月中位PFS：2.9月Meric-BernstamF,