第十一講-第十二章 染色體畸變課件

第十一講染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變第一節(jié)人體染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosomeaberration)：

是指體細胞或生殖細胞內(nèi)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)旧w畸變發(fā)生的原因自發(fā)畸變（spontaneousaberration）誘發(fā)畸變（inducedaberration）化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑、染發(fā)劑物理因素：射線生物因素：生物類毒素、病毒等母親年齡第十一講-第十二章染色體畸變化學(xué)因素藥物抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺、氮芥、白硝安（馬利蘭）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌藥物可導(dǎo)致染色體畸變保胎及預(yù)防妊娠反映的藥物抗痙攣藥物苯妥英鈉可引起人淋巴細胞多倍體細胞數(shù)增高第十一講-第十二章染色體畸變農(nóng)藥許多化學(xué)合成的農(nóng)藥可以引起人類細胞染色體畸變。某些有機磷農(nóng)藥也可使染色體畸變率增高，如敵百蟲類農(nóng)藥。第十一講-第十二章染色體畸變工業(yè)毒物苯、甲苯、鋁、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯單體等，都可以導(dǎo)致染色體畸變。第十一講-第十二章染色體畸變食品添加劑食品的防腐劑和色素等添加劑中所含的化學(xué)物質(zhì)也可以使人類染色體發(fā)生畸變，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、環(huán)己基糖精等。第十一講-第十二章染色體畸變物理因素電離輻射電磁輻射第十一講-第十二章染色體畸變生物因素生物類毒素雜色曲霉素、黃米霉素、棒曲霉素等病毒風(fēng)疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨細胞病毒等第十一講-第十二章染色體畸變母親年齡母親年齡：20歲～29歲

出生Down綜合征概率0.1%母親年齡：30歲～34歲

出生Down綜合征概率0.2%母親年齡：35歲～39歲

出生Down綜合征概率1%母親年齡：40歲～45歲

出生Down綜合征概率3%母親年齡＞45歲

出生Down綜合征概率10%

Down綜合征與母親年齡※危害概率是正常育齡女性的100倍！第十一講-第十二章染色體畸變一、表型正常個體的染色體變異多態(tài)性染色體的多態(tài)（chromsomepolymorphism

）：在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異，主要表現(xiàn)在一對同源染色體之間出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著色強度等的明顯差異，同時這些微小恒定的變異又按孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義，這種變異稱染色體的多態(tài)性。第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)旧w多態(tài)主要發(fā)生的部位染色體長度﹑隨體和副縊痕；D組和G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部副縊痕區(qū)（NOR）形態(tài)的變異（常見）；第1、第9和第16號染色體長臂近著絲粒區(qū)副縊痕處形成的狹窄、淺染的區(qū)域的變異；Y染色體長度變異是最典型、最常見的多態(tài)形態(tài)，具有隨體的Y染色體具有中央著絲粒的Y染色體Y長度的變異，主要發(fā)生的部位是Yq遠側(cè)2/3處:

大Y:Y長度大于F組或第18號長度(或稱長Y或巨Y）小Y:Y長度小于G組染色體長度體第十一講-第十二章染色體畸變Y染色體長度多態(tài)第十一講-第十二章染色體畸變二、染色體畸變類型及其產(chǎn)生機制

染色體畸變類型

染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)畸變第十一講-第十二章染色體畸變（一）染色體數(shù)目異常類型及其產(chǎn)生機制

染色體數(shù)目畸變

整倍體改變（euploid）非整倍體改變（aneupliod）第十一講-第十二章染色體畸變１.整倍體的改變類型及機制整倍體的改變類型三倍體（triploid）：

患者的體細胞具有3個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為69（3n）四倍體（tetraploid）：

患者的體細胞具有4個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為92（4n）第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)扼w患兒核型第十一講-第十二章染色體畸變整倍體產(chǎn)生的機制

雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX第十一講-第十二章染色體畸變雙雌受精(diandry)69XXX69XXY23X23X第二極體(23,X)注:23Y23X第十一講-第十二章染色體畸變核內(nèi)復(fù)制

DNA復(fù)制完畢但染色體不分離，結(jié)果細胞核中含有四倍的染色體，人類則為92根染色單體。核內(nèi)復(fù)制第十一講-第十二章染色體畸變２.非整倍體的改變類型及機制非整倍體的改變類型亞二倍體（hypodiploid）:

體細胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條染色體。單體型（monosomy）:

某對染色體少了一條（2n-1），即細胞內(nèi)染色體數(shù)目為45。第十一講-第十二章染色體畸變單體型-45,X第十一講-第十二章染色體畸變超二倍體（hyperdiploid）：

體細胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條三體型（trisomy）：某對染色體多了一條（2n+1），即細胞內(nèi)染色體數(shù)目為47第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)w型：47,XY,+21第十一講-第十二章染色體畸變非整倍體改變的機制染色體不分離（non-disjunction）減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離染色體丟失（chromosomelose）第十一講-第十二章染色體畸變減數(shù)分裂I同源染色體不分離第十一講-第十二章染色體畸變減數(shù)分裂Ⅱ姐妹染色單體不分離第十一講-第十二章染色體畸變46嵌合體（mosaic）：一個個體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細胞群。

46

后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解

4545464647454646有絲分裂不分離與嵌合體形成圖解4646不分離4646遺失第十一講-第十二章染色體畸變１.染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)

染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)首先是斷裂（breakage）及斷裂后的重接（reunion）。發(fā)生結(jié)構(gòu)重排（rearrangement）的染色體稱為衍生染色體（der）。（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變類型及其產(chǎn)生機制第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)旧w型畸變(chromosome-typeaberration)：

斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之前（G1或S期）。

染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)：

斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之后

（晚S期或G2期）。

畸變時間第十一講-第十二章染色體畸變２.人類染色體畸變核型的描述

染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種簡式：在核型描述中對結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點來表示簡式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號斷裂點第十一講-第十二章染色體畸變２.人類染色體畸變核型的描述

祥式：

在核型中對染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。詳式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號改變了的染色體帶紋組成q21第十一講-第十二章染色體畸變３.發(fā)育不同階段染色體畸變在配子形成期或受精24小時內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。在發(fā)育2～4天（卵裂及桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導(dǎo)致由該胚層發(fā)育而來的組織器官系統(tǒng)異常。在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。第十一講-第十二章染色體畸變４.染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型缺失（interstitialdeletion，del

）重復(fù)（duplication，dup）倒位（inversion，inv

）易位（translocation，t）插入（insertion，ins

）等臂染色體（isochromosome，i

）雙著絲粒染色體（dicentricchromosome，dic

）環(huán)狀染色體（ringchromosome，r）第十一講-第十二章染色體畸變（１）缺失（del）12345675123467中間缺失1234567末端缺失第十一講-第十二章染色體畸變12345671234567（２）重復(fù)（dup）

1234567123456712345675123467第十一講-第十二章染色體畸變1234567臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）（３）倒位（inv）

123456756565656565665第十一講-第十二章染色體畸變臂間倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434第十一講-第十二章染色體畸變1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)正常染色體重復(fù)８，缺１重復(fù)１，缺８倒位染色體四種配子第十一講-第十二章染色體畸變倒位環(huán)第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變RAB1234567(4)易位（t）相互易位（reciprocaltranslocation,rcp）

RAB12345677B兩條非同源染色體同時斷裂后，互相交換斷片重接，產(chǎn)生兩條衍生的染色體。第十一講-第十二章染色體畸變相互易位第十一講-第十二章染色體畸變（四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。第十一講-第十二章染色體畸變2/5染色體互易位攜帶者與正常人婚配其后代可能出現(xiàn)的染色體核型類型分離后配子類型與正常人配子受精后產(chǎn)生合子的染色體核型類型對位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），－2,－5,＋der(2),＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)鄰位1ABCB46，XX（XY），－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），－2，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)鄰位2ABAD46，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），－2，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ABAB46，XX（XY），＋2，－5CDCD46，XX（XY），－2，＋5CBCB46，XX（XY），－2，－5＋2der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADAD46，XX（XY），－2，－5＋2der(2)，t(2；5)(q21；q31)3：1ABCBCD47，XX（XY），＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），－2,－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），－2,＋der(2)，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），－5CDADAB47，XX（XY），＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），－2,－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），－2第十一講-第十二章染色體畸變RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation，rob）

兩條近端著絲粒染色體在著絲粒部位或近著絲粒處斷裂后，二者的長臂在著絲粒重接形成一條衍生染色體。RAB123RRRABABABABABBA第十一講-第十二章染色體畸變（5）插入（ins）

RAB1234567RAB1234567B567第十一講-第十二章染色體畸變ppqq（6）等臂染色體（i）ppqq著絲點橫裂ppqq第十一講-第十二章染色體畸變（7）雙著絲粒染色體(dic)第十一講-第十二章染色體畸變（8）環(huán)狀染色體（r）第十一講-第十二章染色體畸變環(huán)狀染色體第十一講-第十二章染色體畸變第二節(jié)染色體病及其分類染色體?。╟hromosomedisease）:

染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病染色體病，也稱染色體綜合征。已發(fā)現(xiàn)的染色體病達100多種染色體異常核型達一萬多種第十一講-第十二章染色體畸變常染色體病：是由于第1～22號常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：

智力低下發(fā)育遲緩多發(fā)畸形一、常染色體病第十一講-第十二章染色體畸變（一）Down綜合征（先天愚型）臨床表現(xiàn)：

共同具有特殊呆滯面容第十一講-第十二章染色體畸變核型：游離型：

47，XX（XY），+21。

易位型：46，XX（XY），—14，+t（14；21）（p11；q11）

易位攜帶者（translocationcarrier）核型：45，XX（XY），－14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21

第十一講-第十二章染色體畸變47，XY，+21第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變主要臨床特征嚴重智力低下，生長遲緩枕骨扁平，發(fā)際低眼距寬，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖通貫手，小指內(nèi)彎，有一指褶紋男性不育、女性偶有生育能力。第十一講-第十二章染色體畸變AD1RNR4APPSOD1ALSPRGSIFNA\BRERGETS-2MX-1\2CBSBCE1PFKLCRYA1CD18COL6A1\A2S100BA2S100B十二指腸狹窄面部心臟智力遲鈍

1312P

11.211.1q11.111.2

21.121.221.3

22.122.222.3Down綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位第十一講-第十二章染色體畸變實驗室檢查：過氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。

第十一講-第十二章染色體畸變21-三體的分類：游離型：大部分的21-三體為游離型，發(fā)病原因95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變嵌合型：在胚胎發(fā)育中某一時刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細胞比例有關(guān)。易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。

D/G易位型21-三體有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得；55%為新發(fā)生的。

G/G易位型21-三體96%是新發(fā)生的。第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)齼r體的分離方式有三種

交替式：同源著絲粒各走向一極，結(jié)果產(chǎn)生一種正常的和一種平衡易位的配子；鄰式－1和鄰式－2同源著絲粒均走向一級，亦即易位染色體與某一條正常染色體同走向一極，結(jié)果均形成二體（重復(fù)）或缺體的配子

易位型減數(shù)分裂方式

由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會時只有三條染色體參與，形成三價體（trivalent）。第十一講-第十二章染色體畸變D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解

第十一講-第十二章染色體畸變

21-三體的產(chǎn)前檢查胎兒染色體檢查孕婦血清標記物檢查由于大多數(shù)21－三體的母親小于35歲，又不可能對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標記物不失為一種實用的方法。血清標記物為:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(絨毛膜促性腺激素)

檢出率為48%～83%。假陽性率為5%。熒光原位雜交（FRIS）引物原位擴增(PRINS)第十一講-第十二章染色體畸變（二）Edward綜合征（18三體綜合征）發(fā)病率為1/25000，女性多余男性；病率與母親年齡有關(guān)；45%患兒在一個月內(nèi)死亡；90%患兒在六個月內(nèi)死。第十一講-第十二章染色體畸變臨床表現(xiàn)：

嚴重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過多，平均出生體重僅2243克，頭長、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛。手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴重低下核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位。第十一講-第十二章染色體畸變搖椅足特殊握拳式第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變（三）Patau綜合征（13-三體綜合征）發(fā)病率為1/25000；女性多余男性；發(fā)病率與母親年齡有關(guān)；

45%患兒在1個月內(nèi)死亡，90%患兒在6個月內(nèi)死。第十一講-第十二章染色體畸變臨床表現(xiàn)：

發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴重低下等。核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變(四)“貓”叫綜合征（5p-綜合征）發(fā)病率為1/50000在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年第十一講-第十二章染色體畸變臨床表現(xiàn)：

患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進，智力嚴重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)

80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變二、性染色體病性染色體?。河尚匀旧w數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。性染色體病占所有染色體病的1/3?？偘l(fā)病率為

1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的共同特征：

性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。第十一講-第十二章染色體畸變（一）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征

（Klinefelter綜合征）發(fā)生率約占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中達1/100，不育男性中1/10第十一講-第十二章染色體畸變臨床癥狀

陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長、有部分女性特征，胡須少、無/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正常或輕度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常細胞比例大時，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。第十一講-第十二章染色體畸變核型：47，XXY

本病純合體的產(chǎn)生原因1/2是因為父親形成精子時第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致。第十一講-第十二章染色體畸變（二）XYY綜合征

1961年Sandburg首次報道，發(fā)病率為1/900，核型為47,XYY，發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。臨床表現(xiàn)：

表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。第十一講-第十二章染色體畸變47，XYY第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變（三）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）核型:為45,X。發(fā)病率占女嬰中為1/5000在自發(fā)流產(chǎn)中占18%～20%

第十一講-第十二章染色體畸變臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正?；蜉p度障礙。55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。45，X純合型發(fā)生原因主要是父親在減數(shù)分裂Ⅰ時XY不分離，形成O型精子受精所致。第十一講-第十二章染色體畸變蹼頸后發(fā)際低淋巴樣橡皮腫第十一講-第十二章染色體畸變Turner綜合征的核型與癥狀關(guān)系圖研究表明：身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關(guān)第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)旧|(zhì)檢查：X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)均陰性45，X第十一講-第十二章染色體畸變（四）多X綜合征1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率占女嬰中為1/1000。X染色質(zhì)有兩個2個X染色質(zhì)第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。X染色體越多智力越低，畸形也越重。多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。第十一講-第十二章染色體畸變（五）脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）

把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。1969年，Lubs在X連鎖的智力低下家庭中發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率1/1500～1/1000，智力低下10%～20%，大睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型：46，fraX（q27）Y第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變第十一講-第十二章染色體畸變ExpansionoftheCGGtripletintheFMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.第十一講-第十二章染色體畸變

Xq27.3處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）該基因在5’端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列。正常人30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者50～200拷貝，與其相鄰CpG島未發(fā)生甲基化無癥狀或癥狀較輕（前突變premutation）。患者拷貝序列高達230拷貝，而且相鄰CpG島發(fā)生甲基化（全突變fullmutation），全突變可能抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGG序列向后代傳遞過程中。這種DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴增而導(dǎo)致的突變稱為動態(tài)突變。

原因：第十一講-第十二章染色體畸變

Lejeune認為葉酸缺乏是FraX綜合征時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認為中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動癥。治療：第十一講-第十二章染色體畸變?nèi)?、兩性畸形兩性畸形（hermaphroditisim)：

是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和假兩性畸形兩類。第十一講-第十二章染色體畸變（一）

真兩性畸形

真兩性畸形:

患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，稱為真兩性畸形。約40%患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸；約40%患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織混合而成的卵巢睪；20%的患者兩側(cè)均為卵巢睪。患者的內(nèi)外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為男性或女性。核型有多種類型，不同核型的患者其臨床表現(xiàn)有一定差異。第十一講-第十二章染色體畸變1．46，XX型

發(fā)生率：

約占真兩性畸形的50%以上。患者的一側(cè)有卵巢，輸卵管和子宮發(fā)育良好；另一側(cè)有睪丸或卵巢，輸精管發(fā)育不；外生殖器為陰莖，但有尿道下裂，無陰囊或陰囊中空，陰毛呈女性分布。外觀多呈女性，有的呈男性，但青春期出現(xiàn)女性副性征如乳房發(fā)育。

第十一講-第十二章染色體畸變患者的性腺可有以下三種情況之一：一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢；一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵睪；兩側(cè)均為卵巢睪。一般輸精管、輸卵管均可發(fā)育。

2．46，XY/46，XX嵌合型

第十一講-第十二章染色體畸變3.46，XY型患者的性腺通常一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢睪。4．46，XX/47，XXY嵌合型兩型細胞中多以46，XX占優(yōu)勢，故常見患者體內(nèi)一側(cè)為發(fā)育較好的卵巢，可有成熟濾泡排放；另一側(cè)為發(fā)育不良的小睪丸，無精子發(fā)生。第十一講-第十二章染色體畸變5．46，XY/45，X嵌合型兩型細胞中多以46，XY型占優(yōu)勢，故常見患者體內(nèi)一側(cè)有發(fā)育良好的睪丸和輸精管，另一側(cè)為發(fā)育不良的卵巢和輸卵管。

第十一講-第十二章染色體畸變（二）

假兩性畸形假兩性畸形:

患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間者，稱為假兩性畸形。根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵巢，假兩性畸形又分為男性假兩性畸形和女性假兩性畸形兩類。第十一講-第十二章染色體畸變1．男性假兩性畸形

患者性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間,,副性征異常，部分有女性化表型。

(1)睪丸女性化綜合征（testicularfeminizationsyndrome）

(2)不完全性雄激素不敏感綜合征2．女性假兩性畸形

患者性腺為卵巢,但外生殖器及副性征發(fā)育有男性化傾向核型：46，XXX染色質(zhì)陽性，Y染色質(zhì)陰性

第十一講-第十二章染色體畸變第三節(jié)基因組病一、基因組病概述1978年Lupski首先提出基因組病。

基因組?。℅enomicDiscorders）：是指由于人類基因組DNA結(jié)構(gòu)重排而導(dǎo)致表型性狀的一類疾病，它的致病基礎(chǔ)是DNA重組。

第十一講-第十二章染色體畸變（一）基因組病的定義包含著兩種含義：

1.基因組病是由于人類基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生重排而非DNA本身序列發(fā)生變化（即并不是由于堿基突變或者單核苷酸多態(tài)改變而致?。?；

2.基因組的結(jié)構(gòu)引起了基因組的不穩(wěn)定性。第十一講-第十二章染色體畸變（二）目前已發(fā)現(xiàn)的基因組疾?、馎型腓骨肌萎縮癥遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病面肩胛肱骨型肌營養(yǎng)不良脊髓小腦共濟失調(diào)20型成人型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型戈謝病脊肌萎縮癥佩梅氏病先天性全身終毛增多癥第十一講-第十二章染色體畸變（三）基因組病發(fā)生的原因？同源重組低拷貝重復(fù)拷貝數(shù)變異叉拖延和模板轉(zhuǎn)換非同源末端連接反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座多AT的回文結(jié)構(gòu)B-DNA構(gòu)象第十一講-第十二章染色體畸變（四）基因組結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致臨