第4章 人工合成抗菌藥課件

第四章

人工合成抗菌藥第4章人工合成抗菌藥學習內(nèi)容和要求1.掌握喹諾酮類、磺胺類、甲氧芐啶等常用藥物的抗菌譜、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。2.了解其他人工合成抗菌藥的抗菌特點及臨床應(yīng)用。第4章人工合成抗菌藥抗生素和人工合成抗菌藥抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物的作用。人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。第4章人工合成抗菌藥合成類抗菌藥1.喹諾酮類

2.磺胺類

3.甲氧芐啶類

4.硝基呋喃類

5.硝基咪唑類

第4章人工合成抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類第4章人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物

第一代萘啶酸（1962，已淘汰）第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市諾氟沙星（1979）培氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星

第4章人工合成抗菌藥第四代（含“F”）曲伐沙星（1997，肝毒，停生產(chǎn)）莫西沙星克林沙星

1990年后上市左氧氟沙星氟羅沙星洛美沙星 托氟沙星司氟沙星那氟沙星 阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

替馬沙星（可致腎衰、肝腦毒性）格帕沙星（心血管毒性）

歐美已撤出市場第4章人工合成抗菌藥G-菌為主

G-菌G+菌

G-菌G+菌厭氧菌

12種

4種

注：按國際非專用藥名（INN）命名原則，氟喹諾酮類均采用“－oxacin”定名，我國音譯為“沙星”。第4章人工合成抗菌藥共同特點1、抗菌作用

（1）抗菌譜廣：G+、G-細菌、衣原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等）（2）作用機制獨特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌 藥無明顯交叉耐藥性（3）PAE較長2、給藥途徑廣（口服、注射均可）；3、生物利用度較高，通透性較好，分布較廣；4、不良反應(yīng)較??；第4章人工合成抗菌藥一抗菌機制2.改變細胞壁糖肽的構(gòu)成糖肽降解菌體裂解3.誘導DNA的緊急修復系統(tǒng)DNA錯誤復制基因突變1.抑制細菌DNA回旋酶，干擾DNA復制（主）第4章人工合成抗菌藥喹諾酮類抗菌機制示意圖高度卷緊的DNA松散的DNA染色體實際長度負超螺旋下的長度DNA螺旋酶喹諾酮類第4章人工合成抗菌藥二耐藥機制細菌細胞膜通透性改變，使藥物不能進入細菌胞體內(nèi)或耐藥菌外排藥物——低濃度耐藥細菌DNA回旋酶基因突變，使作用靶位構(gòu)象改變——高濃度耐藥第4章人工合成抗菌藥G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、淋球——強；綠膿（環(huán)丙、氧氟）

G+菌：金葡、鏈球——敏感結(jié)核分枝桿菌（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原體、衣原體、立克次體敏感

對需氧及厭氧菌均有殺菌作用三、抗菌譜：廣譜、殺菌劑第4章人工合成抗菌藥需氧菌厭氧菌

G+球G+桿G-球

G-桿

葡萄球菌屬：金黃色、表皮、腐生葡萄球菌鏈球菌屬：肺炎球菌[丹毒、猩紅熱…]1白喉桿菌；2炭疽桿菌奈瑟氏菌屬：1淋球菌；2腦膜炎雙球菌；3卡他莫拉菌除常見的兩種G+桿外，其余桿菌多為G-桿,

如傷寒、鼠疫、痢疾、綠膿、大腸桿菌等1破傷風桿菌；2產(chǎn)氣夾膜桿菌；3肉毒桿菌；4艱難桿菌；5放線菌第4章人工合成抗菌藥四、臨床應(yīng)用

目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強、毒性低的氟喹諾酮第三、四代類藥物，這些藥物臨床主要用于：1、泌尿生殖系感染單純性/復雜性尿路感染，細菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等——顯效2、消化道感染細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染4、骨骼系統(tǒng)感染急慢性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎（首選）5、皮膚軟組織感染6、其他

耐青霉素、頭孢菌素及四環(huán)素的細菌感染結(jié)核：氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥） 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）第4章人工合成抗菌藥

五、藥代動力學特性良好1)口服吸收好，血藥濃度高（口服、注射制劑）2)半衰期相對長3)血漿蛋白結(jié)合率低，表觀分布容積值較大4)分布廣泛，組織藥物濃度高第4章人工合成抗菌藥六不良反應(yīng)不良反應(yīng)少，發(fā)生率平均約為5%胃腸反應(yīng)中樞興奮癥狀：環(huán)丙沙星>依諾沙星>培氟沙星

機制：透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結(jié)合

防范：神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇患者慎用

第4章人工合成抗菌藥

過敏反應(yīng)藥疹、紅斑、血管神經(jīng)性水腫，少見光敏性皮炎表現(xiàn)：光感性皮炎，皮膚紅斑、灼傷和水皰防范：避免直接暴露于陽光，慎用司帕沙星、洛美沙星；過敏史者禁用或慎用其他可能影響幼兒關(guān)節(jié)發(fā)育及有潛在致畸作用（動物實驗），可致關(guān)節(jié)痛；孕婦與14歲以下兒童避免應(yīng)用第4章人工合成抗菌藥吡哌酸（pipemidicacid）第二代喹諾酮類代表藥G-桿菌：對大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等有較強的抑制作用用于G-桿菌所致泌尿道、腸道、膽道感染及中耳炎、鼻竇炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反應(yīng)較多

第4章人工合成抗菌藥氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）第三代喹諾酮類抗菌譜廣，對厭氧菌，支原體、結(jié)核桿菌及銅綠假單胞菌作用良好痰、尿液及膽汁中藥物濃度高，可通過血腦屏障，尿液中濃度是喹諾酮類中最高；用于用于臨床各科：下呼吸道感染，耐藥傷寒、淋球菌，衣原體或支原體混合泌尿系、膽道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；難治性結(jié)核??；第4章人工合成抗菌藥左氧氟沙星（levofloxacin）

——氧氟沙星左旋體，抗菌譜相同，抗菌活性、水溶性增強，不良反應(yīng)是常用喹諾酮類藥物中最少的第4章人工合成抗菌藥第三代喹諾酮類抗菌譜最廣，體外抑G-桿菌活性是喹諾酮類藥物中最強（廣譜、高效），對G-菌作用強，對耐藥金葡菌、表葡菌，銅綠假單胞菌，淋球菌及流感桿菌、結(jié)核桿菌抗菌作用良好；對氨基苷類、第三代頭孢菌素耐藥G+及G-菌仍敏感可用于各類感染環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，悉復興）第4章人工合成抗菌藥曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹諾酮類，對G-球菌和厭氧菌抗菌活性明顯增強，是喹諾酮類中抗耐青霉素肺炎球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌活性最高;肝毒.第4章人工合成抗菌藥第二節(jié)磺胺類第4章人工合成抗菌藥臨床評價第一個用于人體的抗菌藥抗菌譜較廣對流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨特的療效可人工合成，價廉，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便不良反應(yīng)較多抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性，耐藥菌株增多，

——二線用藥第4章人工合成抗菌藥抗菌譜——較廣（多數(shù)G+、G-菌）

敏感：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌；腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（SDM）無效：G+桿菌，立克次體、螺旋體、支原體

第4章人工合成抗菌藥抗菌機制

抑制二氫葉酸合成酶干擾二氫葉酸合成

抑制核酸、蛋白質(zhì)合成抑制生長繁殖

第4章人工合成抗菌藥二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸第4章人工合成抗菌藥二氫蝶啶+P谷氨酸PABA+GPPABA

PABAG二氫葉酸（FH2)FH2PPABAGPSGPPSGGS正常FH2合成FH2合成受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成無合成第4章人工合成抗菌藥抗菌機制

磺胺類與PABA(對氨苯甲酸)結(jié)構(gòu)相似競爭性地結(jié)合并抑制FH2合成酶抑制FH2合成抑制核酸、蛋白質(zhì)合成抑制細菌生長繁殖第4章人工合成抗菌藥常用藥物及臨床應(yīng)用一、用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收根據(jù)t1/2長短分為三類：短效類（<10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效類（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ）長效類（>24h）：磺胺對甲氧嘧啶（SMD）磺胺間甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）第4章人工合成抗菌藥

臨床應(yīng)用短效：磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染 長效：磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用 中效：磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ) SD—流腦首選

SMZ—泌尿道、消化道（傷寒）和呼吸道感染，常與甲氧芐啶合用

SD+鏈霉素—鼠疫第4章人工合成抗菌藥不良反應(yīng)腎臟損害表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、管形尿，以SD常見機制：其乙?；镌谀蛑腥芙舛刃。仔纬山Y(jié)晶，損害腎臟預(yù)防：查尿常規(guī)；服等量NaHCO3；多飲水血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)：紅細胞、粒細胞、血小板減少機制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成預(yù)防：查血常規(guī)；及時停藥，

6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用第4章人工合成抗菌藥肝損害表現(xiàn)：黃疸，肝功能減退；急性肝壞死機制：經(jīng)肝臟代謝，肝中藥物濃度高預(yù)防：肝功能不全者禁用核黃疸癥表現(xiàn)：新生兒致死性腦核黃疸癥機制：與膽紅素競爭結(jié)合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進入腦中膽紅素增多預(yù)防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫及剝脫性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用長效類更易發(fā)生。第4章人工合成抗菌藥二、用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少

第4章人工合成抗菌藥三、外用磺胺藥磺胺米?。簩Χ喾NG+和G-菌有抗菌作用，尤對銅綠假單胞菌作用較強，且不受膿液、壞死組織及對氨苯甲酸等影響，用于燒傷及大面積創(chuàng)傷；磺胺嘧啶銀（SD-Ag）：對銅綠假單胞菌具有強大抗菌作用，并具收斂作用，既控制創(chuàng)面感染，又能促進創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及早期愈合；磺胺醋酰鈉：對眼科細菌感染及沙眼衣原體抗菌作用較強，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎等

第4章人工合成抗菌藥第三節(jié)甲氧芐啶類第4章人工合成抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）

又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺甲噁唑相似，抗菌活性強對大多數(shù)G+、G-菌敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性抗菌機制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成，抑制細菌生長繁殖。第4章人工合成抗菌藥二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類TMP一碳單位嘌呤嘧啶核酸第4章人工合成抗菌藥抗菌機制選擇性地結(jié)合并抑制FH2還原酶抑制FH2還原成FH4

抑制核酸、蛋白質(zhì)合成抑制細菌生長繁殖第4章人工合成抗菌藥TMP與磺胺合用藥代動力學特性相似，抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同；雙重阻斷葉酸代謝；增強抑菌作用，甚至出現(xiàn)殺菌作用；減少耐藥菌株產(chǎn)生；

減少不良反應(yīng)發(fā)生；減少磺胺和自身用量。第4章人工合成抗菌藥第四節(jié)硝基呋喃類第4章人工合成抗菌藥呋喃妥因（nitrofurantoin,呋喃坦啶