第九章 膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑課件

藥物化學(xué)第九章膽堿受體激動(dòng)劑(擬膽堿藥)和膽堿受體拮抗劑(抗膽堿藥)

第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

人體神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)

植物神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑

交感神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)_(自主神經(jīng))副交感神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)主要是:

乙酰膽堿（acetylcholine,ACh)交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的神經(jīng)也稱膽堿能神經(jīng)。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑乙酰膽堿(Ach)是膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，具重要廣泛的生理作用。

乙酰膽堿的生物合成：E膽堿乙酰膽堿絲氨酸第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑Muscarine、Nicotine作用于乙酰膽堿受體產(chǎn)生不同的生理活性。存在兩種不同類型的乙酰膽堿受體毒覃堿樣膽堿受體（M受體）

煙堿樣膽堿受體（N受體）第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑能夠產(chǎn)生乙酰膽堿藥理作用的藥物稱為擬膽堿藥。覃毒堿和煙堿都是擬膽堿藥。分為三類：直接作用于膽堿受體的藥物——M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑；抗乙酰膽堿酯酶藥——抑制ACh酯酶，減少ACh的降解；間接作用的擬膽堿藥——促進(jìn)ACh從神經(jīng)末梢釋放的藥物。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑乙酰膽堿與M受體結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生多種生理效應(yīng)：心收縮力減弱，心率減慢；氣管、胃腸道及其他器臟(如括約肌、睫狀?。┢交∈湛s；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張；腺體分泌增強(qiáng)。

乙酰膽堿與N受體結(jié)合時(shí)，可產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑能夠?qū)挂阴Ｄ憠A藥理作用的藥物稱為抗膽堿藥。

M受體拮抗劑

臨床治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛N受體拮抗劑

N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）；降低血壓，用于治療重癥高血壓

N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）；骨骼肌松弛，用于麻醉輔助藥

第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物拮抗劑藥物MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并增加汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜,降低眼內(nèi)壓,治療青光眼散瞳,平滑肌痙攣所致的內(nèi)臟絞痛,治療消化道潰瘍M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑

乙酰膽堿(ACh)作為一種化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能上起重要作用。

但是乙酰膽堿不能成為治療藥物，為什么？第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑ACh對(duì)所有的膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。Ach為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。Ach化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液中，在胃腸道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。所以臨床應(yīng)用的膽堿受體激動(dòng)劑是依據(jù)乙酰膽堿化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)開發(fā)的合成藥物。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑

(擬膽堿藥CholinergicAgents）膽堿受體激動(dòng)劑

膽堿酯酶抑制劑完全擬膽堿藥M膽堿受體激動(dòng)劑N膽堿受體激動(dòng)劑可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑一、乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基乙撐基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)

三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”:即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解----若增加位阻，水解減慢,活性增加，氯貝膽堿BethanecholChloride氨甲?；?，氨基給電子，羰基碳親電性較乙?；档偷诰耪履憠A受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑1、季胺基部分的修飾被、、、取代——活性降低說(shuō)明：帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。2、乙撐基鏈部分的修飾：主鏈長(zhǎng)度影響活性，3個(gè)原子活性顯著降低，4個(gè)原子活性也很低，5個(gè)原子活性最高。既主鏈為H-C-C-O-C-C-N時(shí)M樣作用最好。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑H-C-C-O-C-C-N中有取代時(shí)，若甲基取代在α位

H-C-C-O-C-C-N

CH3整體活性下降，但N樣作用大于M樣作用.H-C-C-O-C-C-N若甲基取代在β位，則M樣作用等同

CH3ACh，但N樣作用大大減弱，選擇性為

M受體激動(dòng)劑如：氯醋甲膽堿，（S)-(+)-isomer對(duì)膽堿受體的親和力比（R)-(-)-isomer大240倍。

第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑對(duì)乙酰氧基部分的修飾1）應(yīng)符合5原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。2）若為芳香酸或更大基團(tuán)的酸取代時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A活性。3）以不易水解的基團(tuán)氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。如卡巴膽堿（Carbachol)：可口服，作用時(shí)間吃持久。具M(jìn)樣和N樣作用，但毒副作用大，臨床僅用于治療青光眼。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾乎無(wú)影響第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑性狀:無(wú)色或白色吸濕性結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,有輕微氨樣氣味極易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），幾乎不溶于氯仿和乙醚?；瘜W(xué)穩(wěn)定性:0.5%水溶液pH為5.5-6.5。其水溶液于120℃。代謝：不易被乙酰膽堿酯酶水解，口服有效，但胃腸道中吸收慢。臨床應(yīng)用：術(shù)后腹氣脹、尿潴留，其他原因?qū)е碌奈改c道和膀胱功能異常。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑毛果蕓香堿(pilocarpine)Pilocarpine蕓香科植物毛果蕓香(pilocarpusjaborandi)葉子中分離出的生物堿。別名：匹魯卡品化學(xué)名:(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基）-2-（3H)-呋喃酮體內(nèi)的活性形式：季銨陽(yáng)離子。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個(gè)手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑二、選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑M受體有5種亞型，分布于不同的組織中，藥理活性有差異，其選擇性激動(dòng)劑臨床治療作用不同。是目前膽堿能受體激動(dòng)劑的研究方向。開發(fā)治療AD癥；開發(fā)治療其他認(rèn)知障礙疾病藥物。M1受體激動(dòng)作用，M2、M4受體拮抗作用第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑檳榔堿Arecoline第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)能抑制AChE，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高、增強(qiáng),并延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用，是一類間接的擬膽堿藥。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑一、乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機(jī)理AChE的3個(gè)活性點(diǎn)位：1、酯解部位；2、陰離子部位；3、疏水性區(qū)域。1含Ser、His，能與ACh的羰基碳原子結(jié)合；2含Glu，有羧基，能和ACh的季銨陽(yáng)離子結(jié)合；3含Trp或Tyr，ACh的季銨陽(yáng)離子基團(tuán)可能與芳香氨基酸殘基的π電子作用結(jié)合。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑乙酰膽堿的水解:

Glu327,His440,Ser200構(gòu)成催化三連體,催化底物ACh的水解。

His440的咪唑環(huán)上H質(zhì)子與ACh的羰基氧形成氫鍵；

Ser200的-OH進(jìn)攻ACh的羰基碳，形成過(guò)渡態(tài)，不穩(wěn)定，分解為膽堿和乙?；?，乙?；秆杆偎?，重新生成AChE和乙酸第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑上述反應(yīng)中，如果AChE被一些比羧酸酯更穩(wěn)定的?；鶊F(tuán)，如氨基甲?；；蛏闪姿狨ィ笇⒈３州^長(zhǎng)時(shí)間的失活，利用這一原理設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)了可逆性和不可逆性的AChEI?？赡嫘訟ChEI:?；腁ChE可水解復(fù)活不可逆性AChEI:?；腁ChE水解非常緩慢，造成AChE全部抑制，導(dǎo)致體內(nèi)ACh濃度異常增高，引起支氣管收縮，呼吸抑制，最終導(dǎo)致死亡。不可逆性AChEI多做殺蟲劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣（如有機(jī)磷農(nóng)藥和芥子氣）第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑

二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿（Physostigmine）,別名依色林最早發(fā)現(xiàn)并用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，從西非出產(chǎn)的豆科植物Physostigmaveneosum的種子毒扁豆中提取的生物堿?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)屬氨基甲酸芳酯類,不具季銨陽(yáng)離子，脂溶性好。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑Physostigmine的性質(zhì)不穩(wěn)定：

臨床用于治療青光眼，近年來(lái)也用于治療抗膽堿藥阿托品及三環(huán)類抗抑郁藥過(guò)量中毒的解救。依色林紅第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨性質(zhì)：1腸道破壞，口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量NeostigmineBromide釋放速度慢，延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用乙酰膽堿酯酶第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑

2.酯：堿水解再堿性溶液中不穩(wěn)定,其NaOH水溶液加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽,加入重氮苯磺酸試液生成紅色的偶氮化合物.第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑NeostigmineBromide的合成用途：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑1.口服，用于重癥肌無(wú)力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等

2.副作用可用于阿托品對(duì)抗第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑氫溴酸加蘭他敏1、膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。2、治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受3、臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無(wú)力等，也可用于兒童腦型麻痹，老年癡呆癥石蒜科植物石蒜中提取的生物堿第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑石杉?jí)A甲

可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無(wú)力，改善腦功能，對(duì)腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。自中草藥千層塔中分離第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑多萘培齊乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑三、不可逆性AChEI有機(jī)磷酸酯類衍生物老化老化第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑治療青光眼：異氟林:isoflurphate，依可碘酯echothiophateiodide殺蟲劑：硫磷parathion，以及脫硫生成的對(duì)硝苯磷脂paraoxone化學(xué)戰(zhàn)劑：沙林sarin、塔朋tabun、索曼soman第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑++Pralidoximeiodide碘解磷定Pralidoximechloride氯解磷定四、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)？季胺鹽乙酰氧基乙撐基橋亞乙基橋：結(jié)構(gòu)中可分幾部分，各部分對(duì)活性的貢獻(xiàn)怎樣？帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。主鏈長(zhǎng)度影響活性，5個(gè)原子活性最高。既主鏈為H-C-C-O-C-C-N時(shí)M樣作用最好。應(yīng)符合5原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。若為芳香酸或更大基團(tuán)的酸取代時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A活性。可用不易水解的基團(tuán)如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑1.M膽堿受體阻斷劑：

莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，

丁溴東莨菪堿

合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗

外周：第三節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫(kù)銨，泮庫(kù)溴銨臨床治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）；降低血壓，用于治療重癥高血壓

（神經(jīng)肌肉阻斷劑）；骨骼肌松弛，用于麻醉輔助藥第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑阿托品(atropine):自茄科植物顛茄(AtropabelladonnaL)及曼陀羅(DaturaStramoniumL)中分離;東莨菪堿(scopolamine):自茄科植物莨菪(HyosyamnsnigerL)中分離;山莨菪堿(anisodamine):樟柳堿(anisodine)：自我國(guó)的青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪(AnisodustanguticusPascher)中分離。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：歸屬酯類，分為2部分

1）托烷部分，也稱莨菪烷，3-位有α羥基，稱托品，也稱莨菪醇，它的穩(wěn)定構(gòu)象：椅式稍穩(wěn)定于船式，但均穩(wěn)定；2）托品酸，也稱莨菪酸，即α羥甲基苯乙酸，天然的為S-構(gòu)型托品莨菪醇托品酸莨菪酸莨菪烷托烷第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品1、莨菪醇（托品）:

有3個(gè)手性中心C1、C3、C5，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性

2、莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：

Vitali反應(yīng)，專屬反應(yīng) 一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過(guò)0.4123456*紫堇色-暗紅色—顏色消失***第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品3.叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色4.酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)pH加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度5.用途：對(duì)于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救等。毒性大。123456****第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，具左旋性；合成品654-2，外消旋體特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑丁溴東莨菪堿（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基托哌溴化物1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.顯莨菪酸的特征反應(yīng)3.為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。4.口服不吸收，肌注或靜注給藥。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑二、合成的M膽堿受體拮抗劑茄科生物堿的藥理作用廣泛，有口干、視力模糊、心悸的不良反應(yīng)。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)

方框中結(jié)構(gòu)部分與乙酰膽堿很相似,均為氨基醇酯1、醇氧原子與氨基氮原子之間間隔3個(gè)C,其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2個(gè)碳的距離相當(dāng)；2、托品的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。3、苯環(huán)與乙酰膽堿不同。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑如果環(huán)狀基團(tuán)太大，R1和R2為萘基時(shí)無(wú)活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH3.X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。

總之，簡(jiǎn)單地說(shuō)，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來(lái)，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。發(fā)展方向M1受體拮抗劑第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副 作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。

1.酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光氨基醇酯類第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑哌侖西平(pirenzepine)替侖西平(telenzepine)

選擇性作用于胃腸道M1受體,能減少胃酸分泌,臨床治療胃及十二指腸潰瘍。奧騰折帕（otenzepad)

選擇性作用于心臟M2受體，噻托溴銨（tiotropiumbromide)

選擇性作用于M1受體、M3受體。長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張藥。pirenzepine第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑按作用部位及對(duì)膽堿受體選擇性分為：1、神經(jīng)節(jié)阻斷劑——作用于N1膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳導(dǎo)，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用（見心血管系統(tǒng)藥物）2、神經(jīng)肌肉阻斷劑——作用于N2膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，使骨骼肌松弛。第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑肌松藥包括N2受體拮抗劑，還有中樞性肌肉松弛藥——阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動(dòng)傳遞，使骨骼肌松弛。

如氯唑沙宗（chlorzoxazone)：該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。

這里重點(diǎn)介紹神經(jīng)肌肉阻斷劑。

第九章膽堿受體激動(dòng)劑和膽堿受體拮抗劑神經(jīng)肌肉阻斷劑按作用