第10章 腫瘤及其他細(xì)胞增生性課件

第十章腫瘤及其他細(xì)胞增生性疾病的分子機(jī)制2024/11/11第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性第一節(jié)細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡第二節(jié)腫瘤細(xì)胞增生的分子機(jī)制第三節(jié)血管生成的分子機(jī)制2024/11/12第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性第一節(jié)細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡一、細(xì)胞增殖二、細(xì)胞凋亡2024/11/13第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性一、細(xì)胞增殖1.終末分化細(xì)胞神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞等不增殖，始終處于G0期2.穩(wěn)定型細(xì)胞增殖不活躍，絕大多數(shù)處于G0期增殖活躍，分裂補(bǔ)充皮膚表皮細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和血細(xì)胞，子代細(xì)胞包括成熟細(xì)胞和干細(xì)胞兩部分3.干細(xì)胞2024/11/14第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞正常增殖是有目的、受機(jī)體生長信號控制的增殖靜止分化衰老凋亡ApoptosisSenescence2024/11/15第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性二、細(xì)胞凋亡(apoptosis)

在正常生理或病理狀態(tài)下，由細(xì)胞內(nèi)特定基因的程序性表達(dá)而介導(dǎo)的細(xì)胞死亡隱性時(shí)相（latentphase）

可逆，細(xì)胞形態(tài)無變化執(zhí)行時(shí)相（executivephase）

不可逆，核濃縮、染色體斷裂、細(xì)胞體積縮小及出現(xiàn)凋亡小體（apoptoticbody）2024/11/16第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞凋亡的時(shí)相和形態(tài)變化2024/11/17第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子——胱天蛋白酶●

胱天蛋白酶（caspases）

活性中心含有半胱氨酸殘基，該酶可以水解底物蛋白質(zhì)中特異部位的天門冬氨酸殘基羧基側(cè)的肽鍵，使底物蛋白質(zhì)失活●

結(jié)構(gòu)：

半胱天冬酶原=N端的原域+中間的p20

結(jié)構(gòu)域+C端的p10結(jié)構(gòu)域●

活性中心：半胱氨酸殘基●底物：

Asp-X●

特點(diǎn)：級聯(lián)活化

2024/11/18第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性胱天蛋白酶的活化2024/11/19第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑●

死亡受體途徑

病毒感染等

↓

FasL+Fas→FADD

↓

活化的caspase8

↓

活化的caspase3

↓

細(xì)胞凋亡2024/11/110第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性DNA損傷等

↓

p53蛋白上調(diào)Bax

↓Bax在線粒體上穿孔

↓細(xì)胞色素c釋放

↓凋亡體(caspase9、Apaf1及細(xì)胞色素c)

↓

細(xì)胞凋亡●

線粒體途徑2024/11/111第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2024/11/112第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性第二節(jié)腫瘤細(xì)胞增生的分子機(jī)制一、癌基因二、抑癌基因三、DNA修復(fù)基因四、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和調(diào)節(jié)凋亡的基因在腫瘤發(fā)生中的協(xié)同作用2024/11/113第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性人類對腫瘤認(rèn)識的過程

巖—捻之內(nèi)如山巖，故名之。早治得生，遲則內(nèi)潰肉爛而死中醫(yī)---營衛(wèi)不通，邪氣居其中癌---明代

腫瘍---公元前2024/11/114第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性西醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識2500年前有癌的記載1775年----英國醫(yī)生Pott發(fā)現(xiàn)陰囊癌，確立了環(huán)境致癌說1918-1933---日本、英國的科學(xué)家證實(shí)了環(huán)境致癌說。抽煙---肺癌黃曲霉素---肝癌物理性因素---陽光，X線病毒基因突變2024/11/115第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性腫瘤:細(xì)胞的非正常增殖!細(xì)胞非正常增殖是無目的、不受機(jī)體生長信號控制的增殖Quiescence分化衰老凋亡XXX2024/11/116第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性CancerisalossofgrowthregulationCellsgrowwhentheyshouldn’t,formingatumorCellsgrowwheretheyshouldn’tinvasion,metastasis2024/11/117第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性腫瘤（Cancer,Tumor,Carcinoma）Cancer----惡性腫瘤Tumor---包括良性和惡性腫瘤Carcinoma---上皮來源的惡性腫瘤Sarcoma----間皮來源的惡性腫瘤

2024/11/118第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性分子腫瘤學(xué)癌基因（Oncogene）的提出2024/11/119第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性O(shè)ncogenes（癌基因）

促進(jìn)細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞分化抑制細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞分化促進(jìn)細(xì)胞凋亡TumorSuppressorGenes（抑癌基因）2024/11/120第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性一、癌基因一類與癌的生成有關(guān)的基因，其過分活躍的特性造成細(xì)胞的致癌。癌基因以一種遺傳上顯性的方式起作用c-oncogene細(xì)胞癌基因proto-oncogene原癌基因v-oncogene病毒癌基因2024/11/121第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性

由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因viral-oncogene(v-癌基因

)病毒癌基因2024/11/122第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)

正常的宿主細(xì)胞中與病毒癌基因同源的基因，又稱為原癌基因

●細(xì)胞的必需基因?！窬幋a生長因子及其受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分、轉(zhuǎn)錄因子、Cyclin及CDK等●c-onc是v-onc的來源2024/11/123第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性

病毒癌基因細(xì)胞癌基因內(nèi)含子無有突變點(diǎn)突變或缺失突變正常時(shí)無功能較強(qiáng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性正向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖細(xì)胞癌基因與病毒癌基因的差別2024/11/124第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性

細(xì)胞癌基因都是細(xì)胞內(nèi)固有的基因，正常情況下參與細(xì)胞的增殖和分化的調(diào)控。當(dāng)基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異、并具有使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化作用時(shí)，被稱為癌基因細(xì)胞癌基因vs癌基因2024/11/125第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性cellularoncogene(c-癌基因)細(xì)胞癌基因

亦稱原癌基因（proto-oncogene）。是細(xì)胞內(nèi)正常存在的基因，通常參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和生長。它的突變或不恰當(dāng)表達(dá)會引起細(xì)胞癌變

由病毒攜帶并傳播的，可以引起宿主正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因viral-oncogene(v-癌基因)病毒癌基因病毒癌基因vs細(xì)胞癌基因2024/11/126第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性Thediscoveryofv-oncs慢性轉(zhuǎn)化retroviruses急性轉(zhuǎn)化retrovirusescauserapidcancerinanimalsinthelabcausetumorsinefficientlyafterprolongedperiodoftime2024/11/127第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性病毒癌基因來自何處?2024/11/128第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性病毒癌基因起源于宿主細(xì)胞

2024/11/129第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性AcutelytransformingretrovirusesChronicallytransformingretroviruses

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirusRU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”V-oncogeneSRC第一個(gè)成功分離的病毒癌基因Src(從雞Rous肉瘤)2024/11/130第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞癌基因表達(dá)產(chǎn)物的功能

是細(xì)胞中的必需基因，對維持細(xì)胞正常生理功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖起重要作用

Whatdooncogenesencode?Proteinsthatareinvolvedingrowthcontrolanddifferentiation2024/11/131第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞癌基因表達(dá)產(chǎn)物的種類細(xì)胞膜的生長因子受體（HER-2、fms、kit)生長因子（sis、int-2)生長因子受體信號的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（ras、src、fyn、raf、abl)

細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子（myc

、c-jun、fos）

2024/11/132第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性細(xì)胞癌基因活化的機(jī)制●

點(diǎn)突變(pointmutation)

放射線或化學(xué)致癌物引起的基因單個(gè)堿基的改變●

基因擴(kuò)增(geneamplification)

細(xì)胞通過增加基因拷貝數(shù)，使表達(dá)產(chǎn)物增多的過程●

DNA重排(DNArearrangement)

同一染色體上基因的重新排列組合●

染色體易位(chromosomaltranslocation)

不同染色體斷裂后重新連接不正確，如IgH基因轉(zhuǎn)錄活化部位和bcl2基因的連●病毒基因啟動(dòng)子及增強(qiáng)子的插入

2024/11/133第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性TumorSuppressorGeneTumorSusceptibilityGeneRecessiveOncogeneRecessiveOncogene二、抑癌基因

一類編碼產(chǎn)物起抑制細(xì)胞增殖和抑制腫瘤發(fā)生的基因2024/11/134第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性?在腫瘤組織中“失活”?可以是腫瘤特異乳腺癌-BRCA1/BRCA

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤-RB?可以在各種腫瘤廣泛存在

所有腫瘤的50%有p53突變抑癌基因與腫瘤2024/11/135第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性

原癌基因表達(dá)產(chǎn)物的負(fù)調(diào)控分子

DNA修復(fù)酶

Withoutthem,themutationrateincreases

細(xì)胞周期抑制分子

Checkthateverything’sokaybeforemovingonWithoutthem,celldivisionisderegulated

促進(jìn)細(xì)胞凋亡的分子

Withoutthem,highlydamagedcells,orcellsnotgettingpropersignals,don’tkillthemselves抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物的功能2024/11/136第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性抑癌基因的結(jié)構(gòu)與功能Rbp532024/11/137第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性RB基因

第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，位于13q14，全長200kb，含27個(gè)外顯子。產(chǎn)物定位于細(xì)胞核，含有病毒蛋白和細(xì)胞蛋白的結(jié)合位點(diǎn)及磷酸化位點(diǎn)人類第一個(gè)腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.

Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.Retinoblastoma,Rb2024/11/138第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性27個(gè)外顯子26個(gè)內(nèi)含子mRNA

4.7kb,編碼928個(gè)氨基酸105-110kDa的核內(nèi)蛋白位于染色體13q14Rb基因2024/11/139第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性Rb基因產(chǎn)物的生物學(xué)活性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期控制G1和S期交界點(diǎn)與其磷酸化狀態(tài)有關(guān)gatekeeperofthecellcycle2024/11/140第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性Rb磷酸化對細(xì)胞周期的影響2024/11/141第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性Rb作用

低磷酸化的pRb結(jié)合并滅活E2F1，使細(xì)胞不能通過G1-S檢驗(yàn)點(diǎn)（checkpoint）；高磷酸化的pRb不結(jié)合E2F1，S期必需的基因產(chǎn)物如二氫葉酸還原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶α等合成受限，細(xì)胞周期的進(jìn)展受到抑制2024/11/142第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性E2F/DPCyclinECyclinAOthergenesDNApolymerasea核苷酸合成酶DNA修復(fù)酶(RAD51)復(fù)制起始復(fù)合物相關(guān)基因Cdk2DNA復(fù)制激活基因E2F調(diào)控的靶基因2024/11/143第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性

Rb基因異常主要表現(xiàn)為等位基因缺失和基因突變，多發(fā)生在13-17外顯子上。最初在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，后來在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)該基因的異常。小細(xì)胞肺癌異常為50%，骨肉瘤47%，乳腺癌32%Rb基因異常與腫瘤2024/11/144第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性p53基因臨床上超過50%的腫瘤有p53基因異常1979年，發(fā)現(xiàn)SV40轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中與SV40-largeT抗原結(jié)合而被誤認(rèn)為癌基因，直到1989年才被證實(shí)為抑癌基因2024/11/145第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性P53

基因的結(jié)構(gòu)編碼393氨基酸組成的53kDa蛋白20kb定位于人類染色體17p13.1，11個(gè)外顯子2024/11/146第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性p53基因產(chǎn)物的生物學(xué)功能細(xì)胞周期的調(diào)控DNA修復(fù)細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡InhibitsProliferationStimulatesApoptosis是控制G1/S期的關(guān)鍵分子

決定是否啟動(dòng)DNA合成決定細(xì)胞是否凋亡

2024/11/147第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性P53---基因組的衛(wèi)士P53蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和DNA修復(fù)基因的表達(dá)紫外線照射或其他DNA損傷引起的細(xì)胞周期阻滯依賴于p53,突變的p53不能阻止DNA損傷細(xì)胞進(jìn)入S期2024/11/148第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性三、DNA修復(fù)基因負(fù)責(zé)修復(fù)DNA復(fù)制時(shí)產(chǎn)生的錯(cuò)配的一類抑癌基因相關(guān)疾病MSH2和MLH1基因突變導(dǎo)致遺傳性非息肉型結(jié)腸癌2024/11/149第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性四、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因BCL2基因家族

濾泡型B淋巴瘤中存在染色體易位↓免疫球蛋白重鏈基因的轉(zhuǎn)錄活化部位與位于

18q21區(qū)的BCL2基因連接↓

Bcl2蛋白過量表達(dá)↓

B淋巴細(xì)胞凋亡減少，數(shù)量大大增加↓淋巴細(xì)胞骨髓浸潤2024/11/150第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性五、腫瘤發(fā)生是癌基因、抑癌基因和調(diào)節(jié)凋亡的基因的協(xié)同作用腫瘤發(fā)生是多步驟過程。以多發(fā)性腺瘤樣息肉轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)腸癌為例：

1.APC基因純合子突變

上皮細(xì)胞增生

2.

DNA甲基化程度降低

增生發(fā)展為早期腺瘤

3.

原癌基因k-ras活化

腺瘤生長加快

4.抑癌基因DCC喪失功能

腺瘤進(jìn)展到晚期

5.抑癌基因p53失活

腺瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橄侔?024/11/151第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化因素正常細(xì)胞DNA損傷體細(xì)胞基因突變DNA損傷DNA修復(fù)DNA修復(fù)失敗DNA修復(fù)缺陷抑癌基因缺陷DNA修復(fù)基因失活原癌基因活化抑癌基因失活凋亡基因失調(diào)細(xì)胞增生>細(xì)胞死亡腫瘤細(xì)胞2024/11/152第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性第三節(jié)血管生成的分子機(jī)制一、血管形成的類型二、血管生成的基本過程和參與的細(xì)胞因子三、血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、腫瘤血管生成2024/11/153第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性一、血管形成的類型●血管發(fā)生(vasculogenesis)

從無到有的血管形成過程

●

血管生成(angiogenesis)

在原有血管基礎(chǔ)上以芽生和非芽生方式形成新血管2024/11/154第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性基本過程參與因子血管基底膜降解纖溶酶原激活物，基質(zhì)金屬蛋白酶血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，構(gòu)成原始血管VEGF+VEGFR+NRP1(神經(jīng)絨素1)血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞、外周細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)作用，形成穩(wěn)定血管Ang1（促血管生成素1）+內(nèi)皮細(xì)胞膜受體Tie-2，整合素及其配體血管內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)到靜息狀態(tài)促進(jìn)血管生長的因子表達(dá)下調(diào)二、血管生成的基本過程和參與的細(xì)胞因子2024/11/155第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性三、血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2024/11/156第10章腫瘤及其他細(xì)胞增生性

生理性血管腫瘤血管生成方式芽生及非芽生芽生、非芽生及征用式等調(diào)節(jié)因子來源和種類生理性來源生理性來源及瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)因子表達(dá)有時(shí)空順序時(shí)空順序紊亂