造血干細(xì)胞移植患者病毒感染的診斷與治療

造血干細(xì)胞移植患者病毒感染的診斷與治療【下載本文檔，可以自由復(fù)制內(nèi)容或自由編輯修改內(nèi)容，更多精彩文章，期待你的好評和關(guān)注，我將一如既往為您服務(wù)】異基因造血干細(xì)胞移植患者病毒性疾病的診斷與治療Diagnosisandtreatmentofviraldiseasesinrecipientsofallogeneichematopoieticstemcelltransplantation劉啟發(fā)綜述LinandLiu，JournalofHematology&Oncology，2013,6:94流行病學(xué)由于多數(shù)病毒感染沒有臨床癥狀或只有亞臨床表現(xiàn)以及流行病學(xué)的改變、診斷方法的不同，HSCT患者的病毒感染發(fā)生率存在較大差異。目前尚未有大宗病例的流行病學(xué)報道病毒感染在HSCT患者中的發(fā)生率。有限的資料顯示，社區(qū)獲得性病毒感染以呼吸道和腸道病毒感染為主，其中最主要的是呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒（PIV），其次為流感病毒和人類變性肺病毒（HMPV）。在皰疹病毒家族中，單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒、以及巨細(xì)胞病毒隨著有效預(yù)防已明顯減少。人類皰疹病毒-6（HHV-6）在異基因HSCT患者中有所增加。病毒感染的危險因素異基因HSCT患者的病毒感染多數(shù)是機(jī)會性的，與免疫狀態(tài)緊密相關(guān)。因此影響植入和免疫重建的因素都會引起病毒感染。外周血造血干細(xì)胞移植較骨髓或臍帶血移植的病毒感染發(fā)生少，就是因為有更好的造血和免疫重建。HLA不合的抑制由于更強(qiáng)的預(yù)防GVHD措施的應(yīng)用如ATG，導(dǎo)致免疫重建延遲，從而增加了病毒感染的風(fēng)險。GVHD也可以延遲免疫重建，因而也是獨立的危險因素。其他因素包括移植前供受者血清學(xué)狀態(tài)、受者年齡也會影響病毒感染的發(fā)生。如CMV抗體陰性的受者接受CMV抗體陽性供者的干細(xì)胞會增加感染風(fēng)險，兒童也是社區(qū)獲得性呼吸道病毒感染的高危人群。診斷策略免疫低下患者的病毒性疾病診斷需基于臨床表現(xiàn)和實驗室檢查。確定診斷需要獲得感染部位標(biāo)本或分泌物、或血液中檢測出特定的病毒或有組織病理學(xué)證據(jù)。然而確診常因侵襲性操作（如易于感染或出血）而不必需或不可行，因而推薦基于診斷依據(jù)的病毒感染分層診斷和病毒感染性疾病的診斷。免疫低下發(fā)生病毒性疾病患者的臨床表現(xiàn)不同于免疫正常的患者，如常不出現(xiàn)發(fā)熱或易于發(fā)生播散性疾病，繼而發(fā)生病毒感染性疾病或發(fā)生其他并發(fā)癥，如細(xì)菌或真菌感染。例如，CMV腸病由于常與腸道GVHD并發(fā)而難于診斷，且腹瀉是這兩種并發(fā)癥的相同癥狀。因而異基因移植患者病毒性疾病的診斷常依賴于實驗室檢查。實驗室診斷方法主要有病毒培養(yǎng)、血清學(xué)檢測、抗原和核酸的檢測。病毒感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)的特點和感染組織中檢獲病毒。然而由于病毒感染常發(fā)生在移植早期，患者因伴有血小板減少和生命體征不穩(wěn)定導(dǎo)致活檢常不能進(jìn)行。病毒培養(yǎng)也不適合早期診斷，由于常規(guī)需要數(shù)天或數(shù)周，以及特定的細(xì)胞系。血清學(xué)檢測需要發(fā)現(xiàn)抗體進(jìn)行性升高以鑒別近期感染，而移植患者常因免疫抑制而不能產(chǎn)生足夠的抗體。因而血清學(xué)檢測對于異基因移植患者的診斷幫助不大?？乖瓩z測，包括熒光抗體或酶聯(lián)免疫檢測，是快速可靠的檢測方法，但其靈敏度要顯著低于分子學(xué)方法。PCR方法在病毒核酸檢測中的應(yīng)用使病毒診斷方法有了快速進(jìn)展。理論上任何病毒都可以用PCR方法進(jìn)行檢測。現(xiàn)在實時定量PCR取代了傳統(tǒng)的凝膠PCR，由于其可以反映出病毒載量的變化，從而促進(jìn)了病毒感染的早期診斷和及時干預(yù)。目前異基因移植患者主要都是依賴PCR的方法進(jìn)行病毒感染的診斷。為探索新的或不常見的病毒，電子顯微鏡或病毒培養(yǎng)則可以應(yīng)用。盡管活檢仍有許多問題和風(fēng)險，但對于一些特定的病毒性疾病的診斷，如EBV相關(guān)的移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。≒TLD），仍是需要的。治療策略盡管有很多治療策略在應(yīng)用，但由于可應(yīng)用的有效的藥物較少，病毒感染性疾病的治療仍是難題。在異基因造血干細(xì)胞移植患者中，免疫治療策略以恢復(fù)病毒特異性免疫力，如減少免疫抑制劑、DLI和體外培養(yǎng)病毒特異性CTL，已成為病毒性疾病治療的方法。然而，由于減少免疫抑制劑會帶來發(fā)生GVHD的風(fēng)險，而在許多病人中較難實行；而DLI由于難于獲得供者細(xì)胞或可能是GVHD加重而應(yīng)用受限。值得注意的是，這些過繼細(xì)胞免疫治療只對某些病毒有效，如CMV、EBV和腺病毒。早期干預(yù)可使生存率有明顯提高并減少生存者持久損傷的程度。例如，對于社區(qū)獲得性呼吸道病毒（CARVs）感染的患者，如果在發(fā)生下呼吸道感染或呼吸衰竭前開始治療會更有效。我們的數(shù)據(jù)也顯示對于EBV感染引起發(fā)熱而無組織受累的患者，可較合并終末器官疾病或PTLD患者有更好的療效。預(yù)防策略由于特異性治療只限于數(shù)種抗病毒藥物，預(yù)防成為了減少病毒性疾病發(fā)生和死亡的關(guān)鍵。在移植的不同階段，預(yù)防策略可分為移植前、移植中和移植后。移植前，選擇病毒血清學(xué)陰性供者用于血清學(xué)陰性的患者，對于血清學(xué)陽性供者應(yīng)減低病毒載量并考慮受者狀態(tài)。移植中，預(yù)處理和GVHD的預(yù)防策略需慎重選擇以減少免疫重建的延遲。移植后要對存在病毒感染風(fēng)險（如植活前或發(fā)生GVHD時）的患者全程應(yīng)用預(yù)防藥物。在對移植后患者進(jìn)行危險期預(yù)防后，單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染的發(fā)生率從80%降至不足5%。對于像CMV、EBV等潛在病毒再激活的搶先治療已證實可以減少其進(jìn)展到病毒性疾病。風(fēng)疹三聯(lián)疫苗（麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹）、水痘-帶狀皰疹疫苗對相關(guān)病毒感染的預(yù)防有效。流感病毒疫苗也建議在每個流感季前應(yīng)用。HSCT后的病毒性疾病呼吸道疾病造血干細(xì)胞移植后的呼吸道疾病主要因社區(qū)獲得性呼吸道病毒所致。其他病毒，如皰疹病毒或腺病毒同樣可引起呼吸道感染。大部分患者表現(xiàn)為上呼吸道感染，18-44%的患者可進(jìn)展為下呼吸道感染，死亡率為23-50%。移植后患者呼吸道疾病的發(fā)生率為3.5-29%，病毒性肺炎的發(fā)生率為2.1-14%。典型的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、咳嗽和肌痛。呼吸困難是病毒性肺炎的重要癥狀。一些社區(qū)獲得性呼吸道賓度感染也有一定的季節(jié)性。例如，呼吸道合胞病毒和流感病毒感染在冬春季節(jié)達(dá)到高峰。CAVRs還何在病房發(fā)生爆發(fā)流行。皰疹病毒肺炎也常在重度免疫抑制狀態(tài)下（如移植早期或GVHD時）由潛在病毒再激活所致。腦炎和腦膜炎免疫正?；颊咧校l(fā)的病毒性腦炎/腦膜炎最常見于皰疹病毒所致。一項回顧性研究顯示移植患者病毒性腦炎最常見的病因是人類皰疹病毒6（HHV-6），其次是EBV、單純皰疹病毒（HSV）、JC病毒、CMV和VZV。我們的數(shù)據(jù)表明皰疹病毒相關(guān)的腦炎主要由EBV引起，其次是單純皰疹病毒、CMV和VZV。近期腺病毒引起的腦炎也有增多。一項回顧性研究顯示異基因移植后病毒性腦炎的發(fā)生率為1.2%。我們的數(shù)據(jù)顯示皰疹病毒相關(guān)的腦炎或腦膜炎發(fā)生率為6.3%。移植患者發(fā)生病毒性腦炎或腦膜炎常在移植后100天以內(nèi)，臨床表現(xiàn)多樣，包括發(fā)熱、意識改變、癲癇、腦神經(jīng)麻痹和精神障礙。但腦膜刺激癥狀較正常人弱。病毒性腦炎/腦膜炎因病毒種類、診斷和治療時間不同，死亡率為0至80%。病毒性胃腸炎輪狀病毒（rotavirus）和諾如病毒（諾瓦克病毒，norovirus）是病毒性胃腸炎的主要病原。近期，腺病毒和CMV也逐漸被認(rèn)為是在移植后患者中的重要病原。也有少數(shù)報告提示星狀病毒（astrovirus）相關(guān)的胃腸炎在兒童異基因移植患者中常見。移植患者中病毒性胃腸炎的發(fā)生率尚缺乏數(shù)據(jù)，VanKraaij等報道為19%（包括異基因和自體移植）。輪狀病毒和諾如病毒相關(guān)的胃腸炎致死的病例較少。病毒性胃腸炎最常見的表現(xiàn)是腹瀉，其次是嘔吐和惡心。輪狀病毒和諾如病毒的發(fā)病高峰在冬季，多數(shù)是社區(qū)獲得性。腺病毒和CMV相關(guān)腸炎發(fā)病中位時間是移植后60-90天，且常伴隨aGVHD。病毒性肝炎病毒性肝炎是移植后患者中導(dǎo)致肝損傷的第三種常見原因，常發(fā)生在移植后3-6個月。最常見的病原是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，其他病毒如CMV和HSV也可導(dǎo)致肝炎。HBV或HCV可由病毒再激活或輸血所致。由于不同地區(qū)HBV和HCV的攜帶率不同，因而發(fā)病率也有所不同。血中病毒載量增加可用于診斷。診斷病毒性肝炎需要除外其他移植合并癥，如VOD和GVHD。由于有了有效的預(yù)防和抗病毒治療，HBV和HCV的死亡率已非常低。膀胱炎移植后膀胱炎常表現(xiàn)為出血性膀胱炎。根據(jù)發(fā)病時間，膀胱炎被分為早發(fā)（預(yù)處理48小時內(nèi)）和遲發(fā)（48小時后）出血性膀胱炎。早發(fā)膀胱炎多由于預(yù)處理毒性所致，如環(huán)磷酰胺。而有11.6-42%的患者發(fā)生遲發(fā)性出血性膀胱炎。遲發(fā)性出血性膀胱炎被認(rèn)為與潛在的BK病毒再激活相關(guān)，但也有反對意見。有些研究也提示aGVHD會增加出血性膀胱炎的風(fēng)險。近期，腺病毒和CMV也被證實與遲發(fā)型HC相關(guān)。PTLDPTLD是一種異基因移植后嚴(yán)重的并發(fā)癥，90%的PTLD都是由于EBV感染導(dǎo)致B細(xì)胞增殖而不能被低下的免疫反應(yīng)所控制。近期的數(shù)據(jù)表明CMV和HHV-6也會導(dǎo)致PTLD的發(fā)生。由于危險因素不同，PTLD的發(fā)病率為0.5至22%。異基因移植患者中，大部分PTLD發(fā)生在移植后1年內(nèi)，尤其在3個月內(nèi)為高發(fā)期。孤立的淋巴結(jié)受累是最常見的表現(xiàn)，20%的患者還有結(jié)外受累，臨床表現(xiàn)也因受累部位和程度而異。伴有結(jié)外受累的患者預(yù)后更差，PTLD的死亡率為50-64%。診斷和治療的延遲會增加其死亡率（>90%）。其他病毒性疾病骨髓抑制和植入失敗常是移植后嚴(yán)重的并發(fā)癥。許多病毒，如CMV、EBV、HHV-6和腺病毒都認(rèn)為可導(dǎo)致骨髓抑制或植入失敗。診斷病毒相關(guān)的移植失敗需要有全血細(xì)胞減少、骨髓增生低下、檢獲病毒并除外GVHD、排斥或復(fù)發(fā)。異基因移植患者的常見病毒皰疹病毒人類皰疹病毒分為三個亞科，α皰疹病毒（HSV和VZV）、β皰疹病毒（CMV和HHV-6、HHV-7）、γ皰疹病毒（EBV和HHV-8）。免疫正常人群感染后常無癥狀或亞臨床表現(xiàn)，病毒潛伏于感染細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)免疫系統(tǒng)受損或缺陷是，潛在病毒會再激活導(dǎo)致感染癥狀出現(xiàn)，甚至是致命的并發(fā)癥。單純皰疹病毒正常人群有過HSV-1和HSV-2感染病史的高達(dá)80%，HSV-1感染更常見。初次感染后，病毒潛伏在神經(jīng)細(xì)胞。異基因移植期間如果沒有抗病毒預(yù)防，80%的HSV血清學(xué)陽性的患者會出現(xiàn)病毒的再激活。由于目前阿昔洛韋的應(yīng)用，HSV的再激活率已降至0-3%。HSV可以導(dǎo)致異基因移植患者出現(xiàn)一系列的疾病，如皰疹、食管炎、骨髓抑制、呼吸道疾病、肝炎和腦炎。由于HSV的再激活率較高，口服ACV已成為移植患者的常規(guī)治療，對吸收不好的患者應(yīng)采用靜脈給藥。伐昔洛韋（阿昔洛韋左旋纈氨酸酯）也是可選擇的預(yù)防藥物，并有很好的生物利用度。ACV也是移植患者發(fā)生皮膚黏膜或內(nèi)臟HSV病的推薦治療。伐昔洛韋和泛昔洛韋也可用于少數(shù)較重的HSV病患者。阿昔洛韋耐藥的HSV推薦膦甲酸鈉，均耐藥的可選用西多福韋。水痘-帶狀皰疹病毒水痘是兒童常見的VZV初次感染，之后VZV潛伏于免疫正?；颊叩谋掣窠?jīng)節(jié)。VZV的再激活導(dǎo)致帶狀皰疹。異基因移植患者中，VZV也是重要的病毒性腦炎的病原。VZV接種免疫常被推薦于未得過水痘的骨髓移植受者。水痘疫苗在白血病兒童中應(yīng)用安全，但在移植患者中數(shù)據(jù)有限。且對于VZV血清陰性并接觸移植患者的個體需應(yīng)用VZV疫苗。在接觸水痘患者后，水痘免疫球蛋白（ZIG）或水痘-帶狀皰疹球蛋白（VZIG）可用于移植患者以提供被動免疫預(yù)防。阿昔洛韋和伐昔洛韋的預(yù)防已被證明是有效的。阿昔洛韋也被推薦為抗VZV感染的治療。同時阿昔洛韋能夠減緩VZV感染的進(jìn)程和播散。溴夫定和泛昔洛韋在免疫低下患者中也是有效的。膦甲酸鈉和西多福韋可用于阿昔洛韋耐藥的VZV感染的治療。巨細(xì)胞病毒70-80%的健康人都感染過CMV，且會潛伏于外周血的單核細(xì)胞中和組織巨噬細(xì)胞中。目前CMV仍是導(dǎo)致移植患者死亡的重要病毒之一。CMV引起的器官損傷包括肺炎、腸炎、肝炎、視網(wǎng)膜炎和腦炎等；CMV綜合征是至CMV相關(guān)的發(fā)熱而無終末器官疾病。大部分CMV感染是在移植后3個月內(nèi)的病毒再激活。CMV血清學(xué)陽性的受者75%會發(fā)生CMV再激活，無干預(yù)情況下，會有20-30%發(fā)展為CMV病?；贑MV血癥的搶先治療明顯降低了CMV病的發(fā)生。然而盡管治療，CMV病的死亡率仍有50%以上。CMV診斷包括了CMV血癥、CMV綜合征和CMV終末器官病。以往CMV抗原（pp65）被廣泛用于CMV感染的診斷，但目前已被靈敏度更高的PCR方法所取代?；贑MV血癥的搶先治療已成為CMV病的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方法。一線治療藥物是更昔洛韋至少應(yīng)用2周并根據(jù)結(jié)束時CMV是否轉(zhuǎn)陰決定。主要副作用是