生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械等效性模型構(gòu)建要求及方法

生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械等效性模型構(gòu)建要求及方法（中國(guó)器審2024年08月01日）生物醫(yī)用材料又稱為“生物材料”，是診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織或器官,或增進(jìn)其功能的一類高技術(shù)新材料。3D打印技術(shù)又稱為“快速成型技術(shù)”或“增材制造技術(shù)”，是20世紀(jì)80年代后期發(fā)展起來(lái)的新型制造技術(shù)，主要是以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，根據(jù)零件或物體的三維模型數(shù)據(jù)，通過成型設(shè)備以材料累加的方式制成實(shí)物模型的技術(shù)，在高精度、個(gè)性化制造及復(fù)雜形狀構(gòu)建等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。3D打印作為一種新型制造方式，極大拓寬了生物醫(yī)用材料的應(yīng)用范圍，更好滿足公眾用械需求。3D打印醫(yī)療器械由于其外形設(shè)計(jì)的不確定性，針對(duì)每個(gè)設(shè)計(jì)進(jìn)行完整的臺(tái)架試驗(yàn)是不現(xiàn)實(shí)的，也缺乏合理性，因而建立一種替代驗(yàn)證方法是當(dāng)前和未來(lái)的需要。器審中心于2020年發(fā)布的《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》給出了等效性模型的定義，并對(duì)等效模型建立的要求和方法進(jìn)行了深入闡述。本文將結(jié)合等效性模型在生物醫(yī)用3D打印骨科植入物中的應(yīng)用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明等效模型的構(gòu)建要求及方法，以供參考。一、等效性模型構(gòu)建基本要求等效性模型是為評(píng)價(jià)生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械臨床預(yù)期使用性能而構(gòu)建，與臨床預(yù)期使用情況的幾何結(jié)構(gòu)、形貌、材料屬性、固定方式、力學(xué)環(huán)境和生物整合機(jī)理等相等效的數(shù)值和物理模型。等效性模型需具有替代同等體內(nèi)生理?xiàng)l件下物理模型的合理性，可用于評(píng)價(jià)生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械的安全性和有效性。等效性模型的構(gòu)建需以臨床實(shí)際需求為基礎(chǔ)，針對(duì)不同手術(shù)部位和不同臨床使用預(yù)期，設(shè)置功能評(píng)價(jià)目標(biāo)和性能參數(shù)。等效性模型構(gòu)建過程中對(duì)相關(guān)要素的簡(jiǎn)化需不影響對(duì)生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械臨床使用安全性和有效性的評(píng)價(jià)。二、等效性模型構(gòu)建方法等效性模型的構(gòu)建可采用物理試驗(yàn)、數(shù)值模擬分析、大數(shù)據(jù)分析、臨床使用數(shù)據(jù)等，等效性模型構(gòu)建的方法需規(guī)范，滿足可重復(fù)性要求。為明確等效性模型的一致性和合理性，試驗(yàn)和數(shù)值模擬分析方法需結(jié)合使用，通過相關(guān)結(jié)果的對(duì)比驗(yàn)證構(gòu)建方法的合理性。以生物醫(yī)用3D打印骨科植入物等效性模型構(gòu)建為例，需從結(jié)構(gòu)尺寸、材料屬性、固定方式和力學(xué)環(huán)境等方面實(shí)現(xiàn)與植入物臨床應(yīng)用的等效，包括：1.幾何結(jié)構(gòu)特征、尺寸滿足臨床使用要求；2.材料屬性賦值需包括模量、各向異性、梯度變化等；3.固定方式包括固定位置、方式需符合臨床使用情形；4.力學(xué)環(huán)境包括所設(shè)定的力學(xué)、運(yùn)動(dòng)學(xué)加載條件需符合臨床使用情形。（一）幾何模型的構(gòu)建幾何模型是等效性模型的基礎(chǔ)，幾何模型的構(gòu)建需包含植入物、固定系統(tǒng)及產(chǎn)生影響的全部組織結(jié)構(gòu)和力學(xué)環(huán)境等要素。構(gòu)建的幾何模型盡可能的完整、準(zhǔn)確、有代表性，與臨床應(yīng)用條件相一致，以保證構(gòu)建模型的等效性。例如生物醫(yī)用3D打印骨盆假體等效性模型需包含3D打印骨盆假體與人體天然骨盆，使兩者形成完整的骨盆重建結(jié)構(gòu)。人體天然骨盆數(shù)據(jù)通常來(lái)源于患者的CT掃描數(shù)據(jù)。構(gòu)建骨盆假體等效性模型時(shí)需考慮骨盆的完整程度，是否包含股骨近端，如針對(duì)大段Ⅱ區(qū)骨盆修復(fù)的個(gè)性化植入物構(gòu)建等效模型時(shí)，需考慮在等效模型中加入股骨與人工髖關(guān)節(jié)的重建模型。對(duì)于同時(shí)切除骨盆Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)的情形，其重建骨盆假體除骨盆假體部分，人工髖關(guān)節(jié)假體部分以外，為提高假體固定穩(wěn)定性，并且優(yōu)化重建骨盆的力線傳導(dǎo)方式，還可設(shè)計(jì)椎弓根釘棒系統(tǒng)，通過連接人工髂翼假體與腰椎和骶錐，來(lái)輔助固定髂翼假體[1]。圖1給出了健康骨盆模型（圖1a）、Ⅱ區(qū)缺損重建骨盆模型（圖1b）、Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)缺損重建骨盆模型（圖1c）[1,2]。同時(shí)，需考慮骨盆中如骶髂關(guān)節(jié)、恥骨聯(lián)合關(guān)節(jié)以及主要肌肉韌帶等軟組織的建立，以保證真實(shí)骨盆的力學(xué)傳遞特點(diǎn)。再如生物醫(yī)用3D打印人工椎體等效性模型需包含3D打印人工椎體及其固定系統(tǒng)、與人工椎體相接觸的上下相鄰宿主椎段、與固定系統(tǒng)綁定的椎段和與該系統(tǒng)發(fā)生關(guān)聯(lián)的肌肉或韌帶組織。如對(duì)于將L2節(jié)段前柱切除的脊柱腫瘤患者，使用3D打印人工椎體進(jìn)行重建，采用側(cè)方固定方式，使用2根螺釘將L1與L3節(jié)段相連，重建脊柱系統(tǒng)三維模型如圖2所示[3]。針對(duì)數(shù)值模型構(gòu)建中常面臨的幾何特征簡(jiǎn)化，非功能設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)小特征可以考慮簡(jiǎn)化，如便于加工的小倒圓或小倒邊特征；與功能評(píng)價(jià)不相關(guān)的模型細(xì)節(jié)可以考慮簡(jiǎn)化，如一些情況下的螺釘螺紋。針對(duì)數(shù)值模型和物理模型構(gòu)建中面臨的組件簡(jiǎn)化，在不影響骨植入物功能評(píng)價(jià)的前提下可以考慮簡(jiǎn)化模型，降低等效性模型的復(fù)雜性。如骨植入物具有多孔結(jié)構(gòu)，對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的孔徑梯度變化或隨機(jī)排布的情況，在構(gòu)建植入物等效性模型時(shí)不宜對(duì)其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化處理；對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)在植入物占比非常小，僅在植入物表面，如骨整合界面的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，不影響植入物整體的力學(xué)性能，在構(gòu)建植入物等效性模型時(shí)可考慮簡(jiǎn)化為實(shí)體。（二）網(wǎng)格劃分生物醫(yī)用3D打印骨科植入物等效性模型網(wǎng)格劃分需確定網(wǎng)格劃分的方法、單元尺寸及分布變化、單元類型、網(wǎng)格數(shù)量，并根據(jù)實(shí)際模型的特征進(jìn)行合理劃分。有限元網(wǎng)格模型可優(yōu)先考慮具有高計(jì)算精度的六面體網(wǎng)格，其次考慮四面體網(wǎng)格。對(duì)于形狀不規(guī)則、變形和應(yīng)力分布復(fù)雜以及計(jì)算精度要求高的區(qū)域考慮選用高階單元。針對(duì)存在局部網(wǎng)格細(xì)化的情況，需指出其具體位置和局部網(wǎng)格尺寸。建議對(duì)關(guān)注區(qū)域的網(wǎng)格進(jìn)行細(xì)化，同時(shí)確保單元尺寸平緩過渡，避免因相鄰單元的質(zhì)量和剛度差異造成錯(cuò)誤的應(yīng)力集中。一般重要評(píng)估區(qū)域的細(xì)小特征、孔結(jié)構(gòu)、接觸面等應(yīng)對(duì)網(wǎng)格尺寸做細(xì)化處理。對(duì)模型網(wǎng)格劃分的合理性進(jìn)行網(wǎng)格質(zhì)量評(píng)估，滿足敏感性要求，差異閾值一般定為5%以內(nèi)。（三）等效性模型材料及其屬性等效性模型的材料屬性是評(píng)價(jià)骨植入物功能的重要基礎(chǔ)，人體骨骼各部位因受力環(huán)境和功能的不同，材料力學(xué)性能差異性較大，材料屬性賦值的合理性是影響等效性模型準(zhǔn)確性的關(guān)鍵因素。數(shù)值模型賦值時(shí)，骨結(jié)構(gòu)模型劃分為皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，可分別對(duì)其賦予均一的材料屬性[3]，或根據(jù)CT圖像中灰度值與材料彈性模量的數(shù)學(xué)關(guān)系對(duì)材料屬性賦值[4,5]。在Mimics軟件中，按經(jīng)驗(yàn)公式（1）由CT值計(jì)算骨骼物質(zhì)密度ρ，再按經(jīng)驗(yàn)公式（2）由密度計(jì)算彈性模量E。式中，H.U為亨氏單位，為CT圖像中的灰度值；ρ為骨骼密度；E為彈性模量。表1列舉了骨盆等效性模型中常用到的相關(guān)材料及其屬性，其中骶骨、左髂骨和右髂骨使用CT圖像中灰度值與材料彈性模量的數(shù)學(xué)關(guān)系的方式對(duì)其賦予材料屬性[5]。表2列舉了人工椎體等效性模型中常用到的相關(guān)材料及其屬性，其中椎體使用劃分皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的方式對(duì)其賦予材料屬性[3,6-10]。利用3D打印技術(shù)制備的多孔結(jié)構(gòu)植入物，具有復(fù)雜的多孔單元結(jié)構(gòu)，其等效的材料力學(xué)性能取決于材料、工藝、單元結(jié)構(gòu)形貌等諸多要素，獲取此類產(chǎn)品局部材料力學(xué)性能時(shí)需注意采用科學(xué)的評(píng)價(jià)體系和可重復(fù)性的評(píng)價(jià)方法。建議采用同等工藝制備同等孔隙結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)樣塊進(jìn)行等效力學(xué)性能測(cè)試，選取相應(yīng)性能參數(shù)進(jìn)行孔隙結(jié)構(gòu)部位力學(xué)性能賦予，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)以簡(jiǎn)化實(shí)心模型代替復(fù)雜多孔結(jié)構(gòu)模型。對(duì)于不同多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的植入物，需獲取相應(yīng)的材料參數(shù)。（四）固定約束等效性模型的固定約束需符合骨植入物體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)功能和力學(xué)性能要求，明確植入物的固定位置、方式，骨和/或軟組織與植入物，植入物部件之間界面的實(shí)際約束條件。例如骨盆假體等效性模型的固定約束條件設(shè)置，一般對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，其骶骨和髂骨間存在部分融合，僅能產(chǎn)生微動(dòng)，所以骶骨和髂骨之間可以使用綁定接觸[4,5]。在恥骨聯(lián)合、髂骨和假體間，可以根據(jù)骨盆假體與其接觸的人體骨間是否存在相對(duì)運(yùn)動(dòng)等來(lái)設(shè)置適宜的約束方式，如骨盆假體與其接觸的人體骨間不存在相對(duì)運(yùn)動(dòng)，則可以使用綁定接觸[11]。固定接觸表面例如螺釘螺紋與骨接觸表面以及螺釘與骨盆假體接觸表面可使用綁定接觸模擬螺釘?shù)墓潭ㄐЧ鸞8]。主要骨盆環(huán)韌帶，如骶髂韌帶、骶棘韌帶、骶結(jié)節(jié)韌帶、髂腰韌帶、恥骨上韌帶和恥骨弓狀韌帶，可以恒定剛度通過線性彈簧元件組添加，這些韌帶的參數(shù)可參考表3[4,12]。根據(jù)Dalstra和Huiskes的研究[13]，肌肉力量在骨盆模型中可以忽略不計(jì)。再如人工椎體等效性模型的固定約束條件設(shè)置，對(duì)于椎體關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)，由于軟骨層的存在且摩擦系數(shù)極低，建議關(guān)節(jié)突的關(guān)節(jié)面接觸采用無(wú)摩擦接觸[3]。椎間盤與椎體終板緊密結(jié)合，接觸部位不發(fā)生相對(duì)位移建議采用綁定接觸[14]。固定接觸表面例如螺釘螺紋與骨接觸表面，可使用綁定接觸模擬螺釘?shù)墓潭ㄐЧ鸞8]。人工椎體植入后，其與終板之間的微動(dòng)可忽略，上下終板與人工椎體之間可以采用綁定接觸[3]。人工椎體等效模型中包含的韌帶組織可使用彈簧元件組添加，表4為椎體韌帶組織對(duì)應(yīng)彈簧單元的材料屬性[3,6,7]。（五）加載條件等效的力學(xué)和運(yùn)動(dòng)學(xué)加載條件需盡可能模擬植入物在植入體內(nèi)后所處的真實(shí)力學(xué)環(huán)境，所進(jìn)行的設(shè)置以不產(chǎn)生錯(cuò)誤的應(yīng)力集中為基本原則。等效性模型的加載條件需與臨床預(yù)期使用情況相符，優(yōu)先選取典型生理活動(dòng)下植入物的力學(xué)和運(yùn)動(dòng)學(xué)加載條件。對(duì)于骨盆假體，可考慮的典型的生理活動(dòng)如站立、步行、上下樓梯、下蹲、坐起等。EnchunDong等人[5]在對(duì)定制式骨盆假體進(jìn)行有限元分析時(shí)計(jì)算了骨盆的三種靜態(tài)條件，即雙腿站立、健康腿（右側(cè)）站立和受傷腿（左側(cè)）站立。該研究中加載條件和邊界條件設(shè)置如下：骨盆的坐標(biāo)系基于骨盆前平面（APP），X軸平行于包括左右髂前上棘在內(nèi)的線，Y軸垂直于前平面，Z軸垂直于X軸和Y軸，原點(diǎn)位于骨盆的重心。在三種靜態(tài)條件下，即雙腿站立、健康腿（右側(cè)）站立和受傷腿（左側(cè)）站立，均從骶椎S1頂部沿骨盆縱軸施加810N（1.2*B.W）的載荷。對(duì)于雙腿站立，允許兩個(gè)髖臼杯上的節(jié)點(diǎn)自由水平平移（X方向），但其他5個(gè)自由度受到限制（圖3（a））；而左腿和右腿站立時(shí)，左右髖臼杯上的節(jié)點(diǎn)分別被完全限制在所有自由度范圍內(nèi)（圖3（2）和（c））。對(duì)于人工椎體，可考慮人體脊柱日?；顒?dòng)中多種受力狀態(tài)，如站立、前屈、后伸、側(cè)彎和旋轉(zhuǎn)姿態(tài)。WangLing等人[3]在對(duì)人工椎體植入物進(jìn)行有限元分析施加了四種載荷條件：站立、彎曲、側(cè)向彎曲（LB）和軸向旋轉(zhuǎn)，圖4為該人工椎體等效性模型的載荷條件與邊界條件圖。如圖4所示，該模型L3節(jié)段下表面全固定，通過在L1節(jié)段上表面施加豎直向下的載荷以模擬人的站立姿態(tài)。通過在L1節(jié)段上表面施加不同軸向與方向的彎矩來(lái)模擬人的前屈，后伸，左右側(cè)彎與左右旋轉(zhuǎn)的活動(dòng)，具體施加載荷如表5所示。（六）輸出結(jié)果根據(jù)等效性模型建立的目的，輸出相應(yīng)的評(píng)價(jià)參數(shù)進(jìn)行分析。評(píng)價(jià)參數(shù)可能包括最大主應(yīng)力、范式等效應(yīng)力（VonMisesStress）、變形、疲勞強(qiáng)度、螺釘與骨組織間的固定失效情況、微位移、骨密度分布等與植入物長(zhǎng)期與短期的功能關(guān)系等，評(píng)價(jià)參數(shù)的選取需以能夠反映植入物強(qiáng)度和植入后服役性能及安全性為目的。三、構(gòu)建模型的驗(yàn)證要求等效性模型的正確性可通過數(shù)值或者物理試驗(yàn)的方法進(jìn)行驗(yàn)證，等效性模型的驗(yàn)證包括兩個(gè)階段：構(gòu)建方法的驗(yàn)證和模型輸出的驗(yàn)證。（一）構(gòu)建方法的驗(yàn)證對(duì)于構(gòu)建方法準(zhǔn)確性驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容需包括但不局限于整體生物系統(tǒng)的等效性模型中骨植入物、骨和固定物幾何形貌的輸入誤差敏感性驗(yàn)證，網(wǎng)格質(zhì)量檢查與網(wǎng)格尺寸敏感性分析，材料屬性驗(yàn)證，固定約束和加載條件的驗(yàn)證。各驗(yàn)證需指出各個(gè)步驟中等效性模型設(shè)置和簡(jiǎn)化方法與實(shí)際模型的差異，并闡述其合理性。以前述將L2節(jié)段前柱切除的脊柱腫瘤患者等效性模型為例[3]，介紹網(wǎng)格敏感性分析驗(yàn)證方法：通過采用0.75、1和1.5mm的不同網(wǎng)格尺寸對(duì)人工椎體等效性模型劃分網(wǎng)格，并對(duì)三種尺寸網(wǎng)格人工椎體等效性模型進(jìn)行網(wǎng)格敏感性分析，結(jié)果表明該等效性模型最大范式應(yīng)力的相對(duì)誤差低于5%，因此，在對(duì)人工椎體等效性模型劃分網(wǎng)格時(shí)取網(wǎng)格尺寸為1mm。（二）模型輸出的驗(yàn)證等效性模型輸出的驗(yàn)證可從物理試驗(yàn)、臨床數(shù)據(jù)、數(shù)值仿真分析、文獻(xiàn)報(bào)道等幾個(gè)方面入手，或者結(jié)合使用、參考相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)等效性模型評(píng)價(jià)能力進(jìn)行驗(yàn)證，包括但不限于以下情況：（1）結(jié)合物理試驗(yàn)和數(shù)值模型，針對(duì)同等輸入?yún)?shù)在同等安裝固定和力學(xué)承載條件下對(duì)比驗(yàn)證等效性模型輸出的可靠性；物理模型中建議試驗(yàn)載體為新鮮尸體骨，動(dòng)物骨或者人工材料，材料的選取需具有其合理性。圖5為文獻(xiàn)[15]中報(bào)道的肋骨等效性模型及其物理試驗(yàn)驗(yàn)證示意圖。通過對(duì)肋骨等效性模型的前端沿Y軸方向施加10mm位移載荷，得到肋骨模型的最大范式應(yīng)力和位移，并對(duì)3D打印肋骨植入物在相同的加載條件下進(jìn)行彎曲性能測(cè)試，通過結(jié)果比較，驗(yàn)證該肋骨等效性模型的合理性。（2）針對(duì)已有臨床數(shù)據(jù)的同類已上市產(chǎn)品，構(gòu)建其等效性模型論證等效性模型輸出的合理性；（3）物理試驗(yàn)或數(shù)值模型的輸出結(jié)果，符合類似情況文獻(xiàn)報(bào)道的參考范圍。四、結(jié)語(yǔ)由于3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品，尤其是定制式假體，如本文中提及的骨盆假體，人工椎體，肋骨假體為充分適配患者解剖部位的結(jié)構(gòu)和尺寸，假體一般均具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和不規(guī)則的形狀，使得在植入手術(shù)前對(duì)假體的固定和生物力學(xué)有效性評(píng)價(jià)成為困難。定制式假體的生物力學(xué)研究通過常規(guī)的臺(tái)架試驗(yàn)或簡(jiǎn)化的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行是不可能的，通過有限元分析方法建立等效性模型去研究定制式假體的生物力學(xué)尤顯重要。本文以臨床中較為常見的骨盆假體、人工椎體、肋骨假體為例從模型構(gòu)建的考量因素、網(wǎng)格劃分、材料及其屬性、固定約束、加載條件、輸出結(jié)果、模型驗(yàn)證等方面論述了等效性模型構(gòu)建的方法及要求，以期能夠?yàn)?D打印醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)未來(lái)的工作提供參考。

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