重度哮喘急救看2020版支氣管哮喘防治指南

重度哮喘急救，看2020版支氣管哮喘防治指南！支氣管哮喘（哮喘）是常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì)。支氣管哮喘防治指南（2020年版）是在我國(guó)既往哮喘防治指南基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，由我國(guó)哮喘學(xué)組數(shù)十位專(zhuān)家集體討論而重新修訂。本指南旨在為提高我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)哮喘規(guī)范化診治的認(rèn)識(shí)和水平，提供指導(dǎo)性文件。哮喘是由多種細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀，同時(shí)伴有氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限，隨著病程延長(zhǎng)可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變，即氣道重塑。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的臨床表型。重度哮喘（一）定義在過(guò)去的一年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘。重度哮喘分為以下2種情況：一種為第4級(jí)治療能夠維持控制，但降級(jí)治療則會(huì)失去控制；另一種情況為第4級(jí)治療不能維持控制，而需要采用第5級(jí)治療。前一種情況稱(chēng)作為單純重度哮喘，后一種情況稱(chēng)作為重度難治性哮喘（severerefractoryasthma）。重度哮喘可分為以下幾種臨床類(lèi)型：（1）早發(fā)過(guò)敏性哮喘；（2）晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞性哮喘；（3）頻繁急性發(fā)作性哮喘；（4）持續(xù)氣流受限性哮喘；（5）肥胖相關(guān)性哮喘。（二）評(píng)估1.明確哮喘診斷：大多數(shù)哮喘患者通過(guò)典型的病史即可做出診斷，但重度哮喘臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，往往缺乏典型哮喘的特征性，容易與其他類(lèi)似哮喘的疾病相混淆。2.明確是否屬于重度哮喘：哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照GINA的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合、全面的評(píng)估，以下幾點(diǎn)為重度哮喘未控制的常見(jiàn)特征：（1）癥狀控制差：ACT≤19，或哮喘控制問(wèn)卷（asthmacontrolquestionnale，ACQ）大于1.5，或符合GINA定義的未控制；（2）頻繁急性發(fā)作：前一年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素（每次3d以上）；（3）嚴(yán)重急性發(fā)作：前一年至少1次住院、進(jìn)入ICU或需要機(jī)械通氣；（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1占預(yù)計(jì)值%<80%，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）；（5）高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要激素減量哮喘就會(huì)加重。3.明確共患疾病和危險(xiǎn)因素：重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險(xiǎn)因素。在評(píng)估這些因素之前，首先應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者的依從性和吸入技術(shù)。與重度哮喘有關(guān)的共患疾病有鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、聲帶功能不全（可誘發(fā)喉部阻塞）、焦慮和抑郁、或持續(xù)接觸變應(yīng)原等。而主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因。4.區(qū)分哮喘的臨床表型：哮喘的臨床表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。雖然目前還沒(méi)有被廣泛接受的哮喘表型的定義，但識(shí)別哮喘臨床表型的一些特征，將有助于預(yù)測(cè)患者不同的自然病史，選擇生物靶向藥物治療或其他治療方法。不同的哮喘臨床表型對(duì)治療的反應(yīng)有很大的差異，區(qū)分哮喘的臨床表型有助于對(duì)患者進(jìn)行更有針對(duì)性的治療。（三）處理1.教育和管理：依從性差、吸入藥物使用不正確是哮喘難以控制的重要因素，教育的目的是提高患者依從性，使患者遵照哮喘行動(dòng)計(jì)劃規(guī)范用藥，掌握正確的吸藥技術(shù)，并自我監(jiān)測(cè)病情。2.去除誘發(fā)因素和治療共患疾?。哼^(guò)敏原持續(xù)暴露、社會(huì)心理因素及合并癥的存在是哮喘難以控制的重要因素。治療重度哮喘，首先要識(shí)別誘發(fā)因素，并避免接觸各種過(guò)敏原及各種觸發(fā)因素。對(duì)于存在心理因素、嚴(yán)重鼻竇炎、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等應(yīng)給予積極有效的治療。3.藥物治療：可用于重度哮喘治療的藥物包括ICS及OCS、LABA、LTRA、LAMA、緩釋茶堿和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等。重度哮喘通常需要使用大劑量ICS，如：每日二丙酸倍氯米松>1000μg（標(biāo)準(zhǔn)顆粒HFA）或>400μg（超細(xì)顆粒HFA）、布地奈德>800μg（DPI）、丙酸氟替卡松>500μg（DPI）。對(duì)于大劑量ICS維持治療再聯(lián)合其他控制藥物仍未控制者，或反復(fù)急性發(fā)作的患者，建議加用OCS作為維持用藥，推薦初始劑量：潑尼松片每日0.5~0.8mg/kg體重，當(dāng)哮喘癥狀控制并維持一段時(shí)間后，逐漸減少OCS劑量，并確定最低維持劑量（一般≤10mg/d）長(zhǎng)期口服治療。LABA、LTRA、LAMA以及茶堿都需要與ICS聯(lián)合使用。生物靶向藥物是近年來(lái)用于治療重度哮喘新的治療藥物，目前可以在臨床應(yīng)用的主要有以下一些藥物。（1）抗IgE單克隆抗體：該藥能夠特異性地與IgE的FcεRI位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等靶細(xì)胞結(jié)合，抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的活化和脫顆粒。GINA推薦抗IgE單克隆抗體作為哮喘的第5級(jí)治療藥物之一，即經(jīng)過(guò)吸入大劑量ICS，并聯(lián)合LABA、LAMA等其他控制藥物治療后，癥狀仍未控制，且血清總IgE水平增高的重度過(guò)敏性哮喘。其治療劑量及使用頻率計(jì)算需基于患者血清總IgE水平和公斤體重，根據(jù)計(jì)量表計(jì)算出相應(yīng)的給藥劑量，每次皮下注射75~600mg，每2~4周給藥一次?？笽gE單克隆抗體治療的起效時(shí)間目前沒(méi)有較肯定的證據(jù)，一般至少使用12~16周后再評(píng)估其療效?？笽gE單克隆抗體治療可改善重度哮喘患者的癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，減少OCS和急救用藥，降低哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率（證據(jù)等級(jí)A）?？笽gE單克隆抗體使用的安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱、頭痛、注射部位局部反應(yīng)，但也有個(gè)別報(bào)道注射后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，因此該藥應(yīng)在具備有搶救過(guò)敏性休克的相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射，注射人員必須要經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)。（2）抗IL-5單克隆抗體治療：抗IL-5單克隆抗體通過(guò)阻斷IL-5的作用，抑制體內(nèi)的嗜酸粒細(xì)胞增多。研究結(jié)果顯示，抗IL-5單克隆抗體可以減少近50%的急性發(fā)作，減少約1/3的急診或住院率，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等。已上市的產(chǎn)品有美泊利單抗（mepolizumab）等。GINA推薦抗IL-5單克隆抗體作為外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl的重度哮喘患者的第5級(jí)治療藥物之一。（3）抗IL-5受體（IL-5R）的單克隆抗體：如貝那利單抗（benralizumab）?？笽L-5R單克隆抗體直接作用于嗜酸粒細(xì)胞表面的IL-5Rα，通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒細(xì)胞。研究結(jié)果表明貝那利單抗用于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘療效顯著，改善患者癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，同時(shí)顯著減少口服激素的劑量。GINA指南指出，對(duì)于使用第4級(jí)、第5級(jí)方案治療，哮喘仍然不能控制，外周血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl的重癥哮喘患者，推薦使用抗IL-5單克隆抗體和抗IL-5R單克隆抗體治療

（證據(jù)級(jí)別C）。ERS/ATS難治性哮喘指南推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μl，以往有哮喘發(fā)作的重癥哮喘患者即可以使用抗IL-5單克隆抗體和抗IL-5R單克隆抗體治療（證據(jù)級(jí)別C）。（4）抗IL-4R單克隆抗體：如Dupilumab，該藥與IL-4R結(jié)合，能抑制IL-4R與IL-4和IL-13結(jié)合，阻斷其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制氣道炎癥，減少嗜酸粒細(xì)胞。該藥治療后可以減少口服激素用量，減少急性發(fā)作，改善癥狀和肺功能。ERS/ATS難治性哮喘指南推薦抗IL-4R單克隆抗體用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥150/μl或FeNO>25ppb的重度哮喘治療

（證據(jù)級(jí)別C）。（5）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物：在美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)2019年頒布了新的難治性哮喘診治指南，在第5級(jí)的成人哮喘患者，經(jīng)規(guī)范治療后哮喘癥狀仍然不能控制，有條件的推薦試用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療，如口服阿奇霉素250~500mg/d，每周3次，治療26~48周，可以減少哮喘急性發(fā)作。但長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物可以有腹瀉、QT間期延長(zhǎng)、聽(tīng)力減退等不良反應(yīng)。該藥治療一年以上對(duì)哮喘的獲益和風(fēng)險(xiǎn)還缺乏臨床研究。4.支氣管熱成形術(shù)（bronchialthermoplasty，BT）這是一項(xiàng)在支氣管鏡下進(jìn)行的非藥物治療技術(shù)，能夠減少氣道平滑肌的數(shù)量、降低ASM收縮力、改善哮喘控制水平、提高患者生活質(zhì)量，并減少藥物的使用。其短期療效與安全性正逐漸被越來(lái)越多的研究所證實(shí)，但其遠(yuǎn)期療效仍需作進(jìn)一步研究。對(duì)于已經(jīng)規(guī)范使用了GINA第4級(jí)或第5級(jí)治療方案半年或更長(zhǎng)時(shí)間治療后，仍然不能達(dá)到良好控制的哮喘患者；或者已經(jīng)規(guī)范使