兒童喘息性疾病合理用藥指南(完整版)

兒童喘息性疾病合理用藥指南（完整版）喘息是兒童最為常見(jiàn)的呼吸道癥狀之一，常在患有呼吸道疾病時(shí)出現(xiàn)。由于兒童的特殊解剖、生理及免疫特點(diǎn)，喘息在兒童中發(fā)生率較高。在很多兒童呼吸道疾病，如支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)、支氣管炎、肺炎中，都可表現(xiàn)為以喘息為主的臨床特征。數(shù)據(jù)表明，約34%的兒童在3周歲之前出現(xiàn)過(guò)至少1次喘息，有近一半兒童在6歲前會(huì)出現(xiàn)喘息[1]。為了更規(guī)范地管理兒童喘息性疾病及其用藥，專家組廣泛參閱相關(guān)文獻(xiàn)，依據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)防治指南，汲取最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)外防治哮喘等喘息性疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)臨床常用藥物的種類、藥學(xué)特性、安全性等進(jìn)行了歸納總結(jié)，提出了臨床合理用藥方案，制定了《兒童喘息性疾病合理用藥指南》(簡(jiǎn)稱指南)。該指南盡可能貼近臨床、貼近基層，對(duì)相關(guān)疾病的治療提供較為實(shí)用和規(guī)范的指導(dǎo)和建議，以期提高臨床醫(yī)務(wù)工作者的規(guī)范化管理水平；指南對(duì)診療機(jī)構(gòu)配備兒童用藥、保證藥物可及性也有一定參考意義。本指南共包括4個(gè)部分，分別為：(1)兒童喘息性疾病概述；(2)兒童喘息性疾病常用藥物；(3)兒童喘息性疾病合理用藥的一般原則；(4)兒童喘息性疾病的合理用藥。介紹了常見(jiàn)的兒童喘息性疾病種類，列舉了5類常用于兒童喘息性疾病治療的藥物，提出了合理用藥的一般原則，并重點(diǎn)介紹了5種常見(jiàn)兒童喘息性疾病的治療目標(biāo)、治療原則、臨床建議的用藥劑量和療程。由于兒童喘息性疾病診治指南在國(guó)內(nèi)為首次提出，針對(duì)喘息發(fā)生的機(jī)制、兒童喘息性疾病臨床用藥的高級(jí)別臨床循證依據(jù)目前仍然存在不足，尚待臨床專家、同道們進(jìn)一步努力。專家組將在不斷征求意見(jiàn)和建議的基礎(chǔ)上，收集更多的證據(jù)，計(jì)劃每2年對(duì)指南進(jìn)行修訂和更新。1兒童喘息性疾病概述兒童喘息臨床表現(xiàn)為呼吸過(guò)程中發(fā)出的持續(xù)、粗糙、高調(diào)的聲音，是由氣體通過(guò)狹窄氣道形成湍流產(chǎn)生。引起兒童喘息的原因包括哮喘、呼吸系統(tǒng)感染性疾病、氣管及支氣管發(fā)育異常和異物、呼吸系統(tǒng)一些少見(jiàn)疾病，也包括呼吸系統(tǒng)外疾病，如心血管疾病，特別是血管環(huán)畸形和胃腸道疾病等。本指南主要涵蓋兒童氣道炎癥相關(guān)喘息性疾病，主要包括哮喘、毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎、肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)、閉塞性毛細(xì)支氣管炎(bronchiolitisobliterans，BO)等，其中哮喘和毛細(xì)支氣管炎最為常見(jiàn)。學(xué)齡前兒童喘息的表型有多種分類，目前被大家熟知和廣泛認(rèn)可的是Tucson兒童呼吸研究的分類：早期一過(guò)性喘息、早期起病的持續(xù)喘息、遲發(fā)性喘息[1]。1.1兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)與成人比較，兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為兒童早期呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善，氣道管腔狹小，肺泡數(shù)量少，整個(gè)肺臟含血多而含氣少，黏膜纖毛清除能力差、呼吸代償能力不足等，使年幼兒童容易發(fā)生氣道阻塞和出現(xiàn)喘息[2,3,4]。兒童氣管和支氣管腔較成人狹窄，氣管軟骨發(fā)育尚未完善，氣管、支氣管、細(xì)支氣管壁層平滑肌相對(duì)薄弱，嬰幼兒時(shí)期的細(xì)支氣管壁平滑肌稀疏，同時(shí)，肺彈力組織發(fā)育較差，對(duì)氣道的支撐作用弱，故在疾病狀態(tài)下，氣道易于塌陷，影響通氣功能。此外，新生兒肺泡數(shù)量較少，至3歲時(shí)才接近成人，也是兒童容易發(fā)生通氣不足的原因之一。兒童，尤其是嬰幼兒呼吸道黏膜柔嫩且血管豐富，易于發(fā)生感染，出現(xiàn)黏膜充血、水腫，氣道平滑肌收縮，黏液分泌增加等，但其纖毛運(yùn)動(dòng)能力差，故易發(fā)生黏液阻塞，導(dǎo)致喘息、咳嗽等癥狀。與喘息發(fā)生和治療相關(guān)的呼吸系統(tǒng)的受體主要有2類，即β2腎上腺素能受體和膽堿能受體[5]。β2受體廣泛分布于自氣管到終末細(xì)支氣管的平滑肌上，且密度隨氣道直徑的縮小而逐漸增加，通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶，松弛氣道平滑肌，擴(kuò)張氣道。氣道上皮細(xì)胞亦存在較高水平β2受體，激活后可促進(jìn)上皮細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)，增加黏液纖毛清除能力，促進(jìn)排痰[6]。此外，在肺泡壁也有β2受體分布，與肺血管內(nèi)皮和平滑肌上的β受體共同作用，促進(jìn)肺泡內(nèi)液體的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞上的β2受體激活則促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)分泌，降低肺泡張力，使肺泡擴(kuò)張，改善氣體交換[7]。因此，β2受體對(duì)遠(yuǎn)端氣道功能的調(diào)節(jié)作用更為重要。膽堿能受體主要是M受體，包括M1、M2和M3，主要分布于大氣道，并隨氣道直徑的變小而逐漸減少，終末細(xì)支氣管幾乎無(wú)M受體。3種受體在氣道的分布有所不同，M1受體則主要分布于小氣道平滑肌，在黏膜下腺體亦有分布。M2受體主要分布于大氣道內(nèi)的膽堿能神經(jīng)節(jié)，起自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。M3受體分布于各級(jí)支氣管平滑肌及黏膜下腺體，發(fā)揮主要作用。M1和M3受體激動(dòng)時(shí)引起氣道平滑肌收縮和腺體分泌，被抗膽堿能藥物阻滯后則表現(xiàn)為舒張氣道平滑肌和減少黏液分泌[6]。由于以上兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理的特點(diǎn)，在疾病狀態(tài)下，氣道黏膜腫脹、氣道平滑肌收縮、分泌物增加等，容易發(fā)生氣道堵塞，但因其咳嗽反射弱、黏液纖毛清除功能低，難以有效清除病原體和分泌物，受體介導(dǎo)的支氣管舒張作用可能也相對(duì)弱，同時(shí)，兒童各項(xiàng)呼吸肺功能儲(chǔ)備低，容易導(dǎo)致呼吸功能不全等[4]。1.2兒童喘息性疾病的發(fā)病機(jī)制在氣道炎癥相關(guān)喘息性疾病的患兒中，嬰幼兒的第一次喘息，往往以毛細(xì)支氣管炎或喘息性支氣管炎起病，其中50%～70%的患兒可發(fā)生反復(fù)喘息，進(jìn)而發(fā)展成為哮喘。病毒感染是引起早期喘息的重要原因，而在哮喘患兒中，病毒感染往往是引起哮喘嚴(yán)重發(fā)作的誘因之一[8]。氣道炎癥相關(guān)喘息性疾病的發(fā)病機(jī)制主要包括氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、支氣管痙攣和氣道重塑。1.2.1氣道炎癥氣道炎癥是氣道炎癥相關(guān)喘息性疾病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)，也是哮喘特征性病理學(xué)改變。參與哮喘氣道炎癥的細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等。這些炎癥細(xì)胞活化后釋放大量的炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-13等，募集、活化其他效應(yīng)細(xì)胞，刺激炎性介質(zhì)的二次釋放，如組胺、白三烯等，促使氣道炎癥的加重和持續(xù)[8,9]。多種因素可以激發(fā)這一過(guò)程，如變應(yīng)原暴露、呼吸道病毒感染等[10,11,12,13]。1.2.2氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性是指氣道對(duì)各種刺激因子，如變應(yīng)原、冷空氣、運(yùn)動(dòng)等呈現(xiàn)的過(guò)強(qiáng)或過(guò)早的收縮反應(yīng)。研究顯示炎性細(xì)胞和氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞協(xié)同產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子和白三烯等，促進(jìn)支氣管平滑肌的收縮，引起氣道高反應(yīng)性的發(fā)生[10,14]。氣道高反應(yīng)性是哮喘的特征，非特異性刺激、特異性變應(yīng)原暴露及病毒感染等，均可誘發(fā)這一過(guò)程。1.2.3支氣管痙攣氣道炎癥反應(yīng)或氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)是支氣管發(fā)生痙攣的前提，炎性細(xì)胞活化后釋放大量炎性介質(zhì)，如組胺、前列環(huán)素E2、細(xì)胞因子，趨化因子、白三烯、局部釋放的神經(jīng)肽類及神經(jīng)反射等，均可引起氣道平滑肌收縮，出現(xiàn)支氣管痙攣[15,16]。變應(yīng)原暴露、病毒感染、物理化學(xué)刺激等可誘發(fā)這一過(guò)程[17]。1.2.4氣道重塑氣道重塑的機(jī)制復(fù)雜，持續(xù)的氣道慢性炎癥、氣道上皮的慢性損傷可導(dǎo)致上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質(zhì)增加，即氣道重塑。氣道黏膜嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞可通過(guò)刺激纖維細(xì)胞遷移和增殖、分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)因子等參與氣道重塑和纖維化過(guò)程[9]。氣道上皮細(xì)胞的損傷、損傷后修復(fù)及生長(zhǎng)因子的分泌，均可導(dǎo)致氣道重塑。其中氣道上皮細(xì)胞在氣道修復(fù)中起重要作用。2兒童喘息性疾病常用藥物兒童喘息性疾病的常用藥物包括支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、抗組胺藥物等，某些疾病特殊用藥，如重癥哮喘使用的免疫球蛋白(Ig)E單抗等藥物不在此部分?jǐn)⑹觯斠?jiàn)各疾病章節(jié)。2.1支氣管舒張劑支氣管舒張劑是能夠松弛支氣管平滑肌、舒張支氣管、減輕氣道阻力并緩解氣流受限的一類藥物，常用的支氣管舒張劑包括β2受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑、茶堿類(甲基黃嘌呤類)藥物及硫酸鎂。2.1.1β2受體激動(dòng)劑β2受體激動(dòng)劑是最常用的支氣管舒張劑，其舒張支氣管的機(jī)制主要是通過(guò)選擇性激活氣道平滑肌細(xì)胞表面β2腎上腺素能受體，從而松弛氣道平滑肌、緩解氣道痙攣和減輕氣道黏膜充血水腫。根據(jù)β2受體激動(dòng)劑作用持續(xù)時(shí)間不同，分為短效(作用維持4～6h)和長(zhǎng)效(作用維持12h)[18]。短效β2受體激動(dòng)劑(short－actingbeta2－agonist，SABA)常見(jiàn)SABA代表藥物有沙丁胺醇(Salbutamol)和特布他林(Terbutaline)。給藥方式以吸入方式為主，是治療急性喘息的主要藥物。其他類型的SABA制劑還包括口服劑型和注射劑型。(1)沙丁胺醇：主要以吸入劑型為主。當(dāng)通過(guò)吸入給藥時(shí)，在5min內(nèi)舒張支氣管，作用最強(qiáng)時(shí)間在1.0～1.5h，作用持續(xù)時(shí)間為4～6h?？诜扯“反?5～30min起效，2～3h達(dá)最大效應(yīng)，作用維持時(shí)間為4～6h。常規(guī)劑量：霧化吸入沙丁胺醇溶液，<5歲，2.5mg/次；>5歲，5mg/次，用藥間隔視病情輕重而定。(2)特布他林：以吸入劑型為主。一般在吸入后3～5min起效，作用最強(qiáng)時(shí)間約在1h，作用持續(xù)時(shí)間為4～6h?？诜夭妓?0～60min起效，作用維持6h以上。常規(guī)劑量：特布他林霧化液，體質(zhì)量<20kg，2.5mg/次；體質(zhì)量≥20kg，5mg/次。視病情輕重每日給藥3～4次。SABA按需間歇使用，不宜長(zhǎng)期、單藥使用，與吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaledcorticosteroids，ICS)具有協(xié)同作用。長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long－actingbeta2－agonist，LABA)常見(jiàn)的LABA的代表藥物有吸入的福莫特羅(Formoterol)、沙美特羅(Salmeterol)，口服的丙卡特羅(Procaterol)，透皮貼劑妥洛特羅(Tulobutero1)。(1)福莫特羅及沙美特羅：吸入后具有12h以上的支氣管舒張作用，主要以聯(lián)合ICS的固定劑量組合產(chǎn)品，如布地奈德/福莫特羅、沙美特羅/氟替卡松，用于學(xué)齡兒童及青少年哮喘長(zhǎng)期維持治療。不推薦單用上述LABA用于支氣管痙攣緩解治療。福莫特羅是目前唯一的既是長(zhǎng)效也是速效選擇性β2受體激動(dòng)劑，其支氣管舒張作用可在吸入治療劑量后約2min起效。支氣管舒張效應(yīng)具有劑量依賴性，可以重復(fù)給藥，吸入后支氣管舒張效應(yīng)是沙丁胺醇的10倍以上[19]。因此布地奈德/福莫特羅可作為6歲及以上兒童的哮喘維持和緩解用藥。(2)丙卡特羅：主要以口服片劑和溶液為主。一般口服15～30min開(kāi)始起效，1.5h左右作用最強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間為8～10h。常規(guī)劑量：<6歲，1.25μg/kg，1～2次/d；≥6歲：25μg或5mL，每12小時(shí)1次。(3)妥洛特羅貼劑：是首個(gè)透皮吸收型的β2受體激動(dòng)劑，具有顯著的支氣管舒張效應(yīng)，在兒童中單次經(jīng)皮給藥后約14h可達(dá)最大血藥濃度，作用持續(xù)約24h[18]。由于使用方便，耐受性良好，每晚貼敷1次，0.5～3歲0.5mg，3～9歲1.0mg，>9歲2.0mg，粘貼于胸部、背部及上臂部均可，用于輕中度喘息患兒。2.1.2膽堿能受體拮抗劑膽堿能受體拮抗劑通過(guò)阻斷膽堿能M受體，松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，抑制氣道腺體的黏液分泌?？鼓憠A能藥物的支氣管舒張作用弱于β2受體激動(dòng)劑，對(duì)中央氣道的作用強(qiáng)于對(duì)周?chē)鷼獾赖淖饔?。常?jiàn)藥物包括短效膽堿能受體拮抗劑(short－actingmuscarinicantagonist，SAMA)和長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑(long－actingmuscarinicantagonist，LAMA)。異丙托溴銨(IpratropiumBromide)為短效非選擇性M受體拮抗劑，起效時(shí)間較SABA慢，吸入后15～30min起效，支氣管舒張效應(yīng)達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為1.0～1.5h，維持時(shí)間4～6h。常規(guī)劑量：體質(zhì)量≤20kg，每次250μg；體質(zhì)量>20kg，每次500μg。一般不單一使用SAMA治療兒童急性喘息，多與SABA聯(lián)合霧化吸入，常用于中重度急性喘息發(fā)作時(shí)的治療。2.1.3茶堿類藥物茶堿類藥物具有舒張支氣管、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。因?yàn)槠?治療窗"較窄，毒性反應(yīng)相對(duì)較大，一般不作為首選用藥，僅用于對(duì)支氣管舒張藥物和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)的重度哮喘患兒，最好在心電監(jiān)護(hù)、血藥濃度監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)行。臨床使用較多的為氨茶堿或多索茶堿，有口服和靜脈2種制劑。氨茶堿血藥濃度Tmax為4～7h，主要在肝臟代謝，約10%原形物經(jīng)尿排出。多索茶堿約30min起效，血漿中藥物Tmax為1.5h，其代謝產(chǎn)物為茶堿及7-β-羥乙基茶堿，大部分原型經(jīng)尿排出。2.1.4硫酸鎂鎂通過(guò)阻斷呼吸道平滑肌細(xì)胞的鈣離子通道及抑制乙酰膽堿的釋放而緩解支氣管痙攣，同時(shí)可以刺激一氧化氮和前列環(huán)素的合成，產(chǎn)生血管平滑肌舒張作用。硫酸鎂主要作為哮喘重度急性發(fā)作時(shí)對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)的附加治療，常用劑量25～40mg/(kg·d)，分1～2次，最大量2g/d。加入10%葡萄糖溶液緩慢靜脈滴注(20～60min)，酌情使用1～3d。2.1.5支氣管舒張劑的安全性兒科常用的吸入性支氣管舒張劑以短效藥物為主，其不良反應(yīng)相對(duì)較輕微。SABA的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、骨骼肌震顫、心動(dòng)過(guò)速等。特布他林相比沙丁胺醇對(duì)β2受體選擇性更高[20]。SAMA的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、咳嗽、吸入相關(guān)性支氣管痙攣、口干、嘔吐等。茶堿由于安全性較差，不作為哮喘發(fā)作的一線治療，2014年起全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)已不推薦茶堿類制劑用于兒童。不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛、頭痛、失眠及心血管不良反應(yīng)等，其松弛支氣管平滑肌的有效血藥質(zhì)量濃度為10～20μg/mL，>20μg/mL時(shí)可引起茶堿毒性反應(yīng)，>40μg/mL時(shí)可能導(dǎo)致死亡。因此，臨床應(yīng)用茶堿類藥物治療哮喘時(shí)應(yīng)進(jìn)行茶堿血藥質(zhì)量濃度監(jiān)測(cè)，并個(gè)體化給藥。硫酸鎂的不良反應(yīng)包括一過(guò)性面色潮紅、惡心等，如過(guò)量可用10%葡萄糖酸鈣拮抗。2.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，臨床上常用的劑型包括吸入性糖皮質(zhì)激素和全身性糖皮質(zhì)激素。2.2.1吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)ICS是目前最強(qiáng)的氣道局部抗炎藥物，其通過(guò)對(duì)炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。ICS經(jīng)裝置吸入后，吸入肺部的藥物沉積在各級(jí)支氣管而發(fā)揮其局部抗炎作用，其中直徑<2μm的藥物顆?？蛇M(jìn)入終末肺組織，透過(guò)氣液屏障直接吸收進(jìn)入血循環(huán)。沉積在口咽部的藥物經(jīng)吞咽進(jìn)入胃腸道從而被吸收，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝后進(jìn)入血循環(huán)。故ICS潛在的全身不良反應(yīng)取決于由消化道及肺組織吸收入血的藥物總量。不同藥物的首過(guò)代謝率不同，如二丙酸倍氯米松為60%～70%，而布地奈德高達(dá)90%以上，因此布地奈德的臨床安全性更高[21]。兒童常用ICS每日劑量見(jiàn)表1。表1兒童常用吸入性糖皮質(zhì)激素的每日劑量表a(μg)Table1Dailydosesofinhaledcorticosteroidsforchildren(μg)國(guó)內(nèi)常用ICS目前國(guó)內(nèi)已上市的ICS有布地奈德(Budesonide，BUD)、丙酸倍氯米松(BeclometasoneDipropionate，BDP)和丙酸氟替卡松(FluticasonePropionate，F(xiàn)P)3種。(1)BUD：是第2代吸入性不含鹵素的糖皮質(zhì)激素，其藥理基礎(chǔ)是基于16α、17α位親脂性乙酰基團(tuán)，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體(GR)親和力，BUD在保留較高親脂性的同時(shí)，具有適當(dāng)?shù)挠H水性[22]，BUD具有獨(dú)特的"酯化反應(yīng)"，即BUD與肺組織內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂肪酸發(fā)生可逆的酯化反應(yīng)。酯化的BUD一方面延長(zhǎng)其在肺滯留時(shí)間(約為18.4h)，持久肺部抗炎，另一方面還增強(qiáng)了其肺部/系統(tǒng)作用比值，使其抗炎作用更具肺組織靶向性[23,24]。BUD的清除率達(dá)84L/h，半衰期2.8h，分布容積280L/min。(2)BDP：是人工合成的第1代局部用糖皮質(zhì)激素類藥。BDP為前體藥物，在酯酶的作用下可水解成有活性的17-單BDP(BMP)和無(wú)活性的21-單BDP。BMP作為BDP的代謝活性物質(zhì)，在體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用。BDP的水溶性較低，導(dǎo)致其在支氣管黏膜的黏液層溶解緩慢，因此其肺部吸收過(guò)程受限于黏液層的溶解速度。BDP及其代謝物產(chǎn)物清除率分別為150L/h、120L/h，半衰期分別為0.5h、2.7h，分布容積分別為20L/min、424L/min。(3)FP：是人工合成的第2代含氟糖皮質(zhì)激素類藥物，F(xiàn)P是高親脂性ICS，特點(diǎn)是與GR的親和力較高，從而其局部抗炎作用較強(qiáng)，F(xiàn)P的水溶性較低，導(dǎo)致其在支氣管黏膜的黏液層溶解緩慢，因此其肺部吸收過(guò)程受限于黏液層的溶解速度?？诜^對(duì)生物利用度少于1%。FP的清除率達(dá)69L/h，半衰期7.8h，分布容積280L/min。2.2.2全身性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，臨床上常用的全身性糖皮質(zhì)激素包括甲潑尼龍(Methylprednisolone)、潑尼松(Prednisone)、氫化考的松(Hydrocortisone)和地塞米松(Dexamethasone)等。臨床常用的全身性糖皮質(zhì)激素(1)甲潑尼龍：又稱甲強(qiáng)龍，是一種合成的皮質(zhì)類固醇，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。甲潑尼龍可結(jié)合并激活特定的核受體，導(dǎo)致基因表達(dá)改變，抑制促炎因子的產(chǎn)生。用藥途徑包括肌肉注射、靜脈滴注。靜脈滴注40mg：峰濃度(Cmax)為42～47μg/mL，Tmax為25min；肌肉注射40mg：Cmax為34μg/mL，Tmax為120min。血漿半衰期為0.3～4.0h，生物半衰期為12～36h。(2)潑尼松：是一種常用的口服藥物，具有抗炎及抗過(guò)敏作用?？诜笪昭杆俣耆?，生物半衰期約為60min，在體內(nèi)可與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至全身。潑尼松本身無(wú)生物學(xué)活性，需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍而發(fā)揮作用。體內(nèi)分布以肝臟含量最高，血漿次之，腦脊液、胸腹水中也有一定含量，而腎和脾中較少。代謝后由尿中排出。潑尼松在肝內(nèi)將11-酮基還原為11-羥基而顯藥理作用。(3)氫化可的松：是一種合成的糖皮質(zhì)激素，口服吸收快而完全，Tmax為1～2h，每次服藥可維持8～12h。磷酸酯或琥珀磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收，Tmax為1h。但醋酸氫化可的松的溶解度很差，一般用其混懸液。氫化可的松進(jìn)入血液后，蛋白結(jié)合率(BPCR)約為90%，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，10%與清蛋白結(jié)合，主要在肝臟代謝，最終以葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合形式及部分未結(jié)合形式由尿排出。半衰期為80～144min，生物學(xué)作用半衰期為8～12h。氫化可的松可自消化道迅速吸收。(4)地塞米松：是一種合成的糖皮質(zhì)激素，通過(guò)激活GR發(fā)揮抗炎作用。本品口服吸收快而完全。其磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收，Tmax為1h；注射后Tmax為8h。在血漿中與特異性皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白和清蛋白結(jié)合，然后在肝臟中迅速被代謝破壞。因其在血漿中清除的速率較慢，所以半衰期較長(zhǎng)。其生物半衰期約為190min，組織半衰期約為3d。2.2.3糖皮質(zhì)激素的安全性評(píng)價(jià)長(zhǎng)期應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素可引起下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑制、脂肪組織重新分布、糖代謝異常、免疫抑制等不良反應(yīng)，不推薦兒童長(zhǎng)期使用全身性糖皮質(zhì)激素治療。ICS不良反應(yīng)總體發(fā)生率低，安全性好。如使用不當(dāng)可出現(xiàn)口腔真菌感染，通過(guò)吸藥后漱口或暫時(shí)停藥(1～2d)和局部抗真菌治療即可緩解。其他還有聲音嘶啞、咽痛不適和刺激性咳嗽等，但停藥后可自行消失，吸藥后需清水漱口以減少局部不良反應(yīng)的發(fā)生。長(zhǎng)期霧化吸入ICS時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物至最小有效維持劑量以進(jìn)一步提高安全性，減少全身不良反應(yīng)。2018年GINA指出，長(zhǎng)期低劑量ICS對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼代謝無(wú)顯著影響。研究表明，與安慰劑相比，ICS長(zhǎng)期維持治療所致全身不良反應(yīng)(生長(zhǎng)遲緩、腎上腺抑制、白內(nèi)障、骨密度下降和骨折)的風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)升高，即使采用ICS治療7～11年后，哮喘患兒仍可達(dá)到正常的成人身高。2.3白三烯調(diào)節(jié)劑2.3.1白三烯受體拮抗劑(leukotrienereceptoranta-gonists，LTRA)白三烯調(diào)節(jié)劑分為L(zhǎng)TRA和白三烯合成抑制劑，目前國(guó)內(nèi)僅有LTRA，尚無(wú)白三烯合成抑制劑。LTRA是一類新的非激素類抗炎藥，通過(guò)阻斷半胱氨酰白三烯(cysteinylleukotrienes，CysLTs)的活性發(fā)揮抗炎作用。CysLTs是細(xì)胞膜磷脂中的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等合成并釋放。CysLTs是很強(qiáng)的炎性介質(zhì)，通過(guò)與呼吸道炎性細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管平滑肌細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等靶細(xì)胞膜表面的白三烯受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)，引起血管內(nèi)皮通透性增高、黏液分泌亢進(jìn)、支氣管平滑肌收縮，并與呼吸道組織氣道纖維化和重塑有關(guān)。白三烯過(guò)多釋放所產(chǎn)生的一系列炎癥反應(yīng)是引起變應(yīng)性疾病如喘息、哮喘和變應(yīng)性鼻炎的重要原因之一。LTRA與CysLTs受體選擇性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷CysLTs的作用，其代表藥物為孟魯司特，可用于治療喘息、哮喘、變應(yīng)性鼻炎等變應(yīng)性疾病。孟魯司特的用法：1～5歲每晚4mg；6～14歲每晚5mg；≥15歲每晚10mg。療程視病情而定。2.3.2LTRA的安全性已有大量研究顯示，兒童對(duì)孟魯司特的耐受性良好。孟魯司特不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相似，也不影響青春期前兒童的身高增長(zhǎng)[25]。少量報(bào)道顯示，服用孟魯司特后出現(xiàn)神經(jīng)精神事件，如噩夢(mèng)、非特定性焦慮、攻擊性、睡眠障礙、失眠、易怒、幻覺(jué)、抑郁、過(guò)度興奮和人格障礙。近年研究表明，與應(yīng)用安慰劑相比，孟魯司特治療時(shí)異常精神事件和行為相關(guān)不良事件并無(wú)顯著差異[26]。當(dāng)然，在臨床中仍需繼續(xù)觀察服用孟魯司特患兒的行為相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床給予孟魯司特處方時(shí)，應(yīng)告知家長(zhǎng)該藥和行為相關(guān)性不良反應(yīng)的潛在關(guān)聯(lián)，并建議如果有可疑情況發(fā)生時(shí)，及時(shí)停藥觀察。2.4抗組胺藥物抗組胺類藥物是拮抗組胺對(duì)人體生物效應(yīng)的藥物。組胺是一種生物胺，是體內(nèi)重要的化學(xué)遞質(zhì)之一。正常情況下，組胺作為無(wú)活性的復(fù)合物儲(chǔ)存在細(xì)胞中，以皮膚、支氣管黏膜、腸黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當(dāng)機(jī)體受到某種刺激后，可引起這些細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合后產(chǎn)生生物效應(yīng)。組胺的主要生理功能體現(xiàn)在免疫防御、調(diào)節(jié)腺體分泌及微循環(huán)等方面。人體不同組織器官內(nèi)的組胺有不同的生理功能，如收縮平滑肌、舒張小動(dòng)脈及毛細(xì)血管、增加血管通透性、刺激皮膚及導(dǎo)致瘙癢、刺激胃酸和胃蛋白酶分泌等。抗組胺藥從胃腸道和注射部位迅速吸收，多數(shù)制劑在30～60min生效，維持4～12h，在肝內(nèi)羥化及與葡萄糖醛酸結(jié)合，于24h內(nèi)從尿中排出，只有少量以原形排出。組胺受體有4種，即H1、H2、H3、H4。H1主要分布于血管內(nèi)皮、氣道平滑肌等多種細(xì)胞；組胺與H1受體結(jié)合后可提高血管通透性、興奮氣道感覺(jué)神經(jīng)、收縮支氣管和胃腸平滑肌、刺激迷走神經(jīng)受體產(chǎn)生收縮氣道平滑肌的反射作用等。一般通常所說(shuō)的抗組胺藥是指H1受體拮抗劑。2.4.1抗組胺H1受體常用藥物抗組胺H1受體藥可下調(diào)過(guò)敏性炎癥，亦可減少促炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減弱嗜酸性粒細(xì)胞等的趨化作用?？菇M胺藥不但可以治療變應(yīng)性疾病，還可提高支氣管收縮的閾值，具有輕度舒張支氣管的作用，減少喘鳴次數(shù)，但這些作用為劑量依賴性的，不作為哮喘治療的一線用藥。抗組胺H1受體藥可分為第一代、第二代、第三代藥物。第一代抗組胺藥為鎮(zhèn)靜抗組胺藥或傳統(tǒng)抗組胺藥物。代表藥物有氯苯那敏(撲爾敏)、苯海拉明、酮替芬等。酮替芬是一種特殊的抗組胺藥，兼有組胺H1受體拮抗作用和抑制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)釋放的作用，該藥起效緩慢，一般需用藥2～4周才出現(xiàn)緩解作用，不用于哮喘的急性發(fā)作。第二代抗組胺藥又稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，相對(duì)分子質(zhì)量大，不具脂溶性。對(duì)變應(yīng)性鼻炎作用明確，適用于輕度季節(jié)性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的治療。使用常規(guī)劑量的該類藥物對(duì)鼻炎癥狀的緩解有助于哮喘癥狀的改善。代表藥物有氯雷他定、西替利嗪等。第三代抗組胺藥通常是來(lái)自二代的光學(xué)異構(gòu)體或活性代謝物，其抗過(guò)敏和抗炎效能增強(qiáng)，臨床應(yīng)用更安全。主要有左西替利嗪、地氯雷他定等。臨床上選擇抗組胺藥的品種、劑型需盡量個(gè)體化。第二代抗組胺藥的中樞鎮(zhèn)靜和對(duì)認(rèn)知能力影響的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于第一代抗組胺藥，臨床應(yīng)用更安全，同時(shí)第二代抗組胺藥作用時(shí)間長(zhǎng)，減少了服用次數(shù)，用藥劑量相對(duì)較小，提高了用藥的依從性。多數(shù)第二代抗組胺藥說(shuō)明書(shū)提示只能用于>2歲的兒童。也有認(rèn)為>6個(gè)月的患兒使用氯雷他定、西替利嗪是安全的。但<6個(gè)月患兒則缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[27]。2.4.2抗組胺H1受體藥物的安全性第一代抗組胺藥易透過(guò)血腦屏障，均有不同程度的中樞抑制作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和嗜睡、注意力下降。與H1受體選擇性差，有部分抗膽堿作用，易視力模糊、口干、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)。酮替芬常見(jiàn)有嗜睡、倦怠、口干、惡心、腸胃不適等反應(yīng)，偶見(jiàn)頭痛、頭暈、遲鈍及體質(zhì)量增加。第二代抗組胺藥與H1受體的結(jié)合是"非競(jìng)爭(zhēng)性"，結(jié)合更穩(wěn)定，具有緩慢的可逆性，且不易被高濃度的組胺所抑制。對(duì)外周H1受體具有更好的特異性和選擇性，無(wú)明顯抗膽堿作用；脂溶性差，幾乎不通過(guò)血腦屏障，鎮(zhèn)靜作用小，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)少。西替利嗪有輕度的中樞抑制作用。第三代抗組胺藥安全性更大，不良反應(yīng)更少。但左西替利嗪可有輕度中樞抑制作用[28]。抗組胺藥在不同年齡兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)不盡相同。目前尚缺乏客觀的檢測(cè)手段來(lái)評(píng)估抗組胺藥物的有效性和安全性。3兒童喘息性疾病合理用藥的一般原則兒童喘息性相關(guān)疾病合理用藥的一般原則包括以下5項(xiàng)內(nèi)容(5R原則)：合適的患者(rightpatient)、合適的藥物(rightdrug)、合適的劑量(rightdose)、合適的給藥途徑(rightroute)和合適的療程(rightduration)。3.1合適的患者準(zhǔn)確的診斷和充分的疾病評(píng)估是合理用藥的基礎(chǔ)。喘息是兒童時(shí)期，尤其學(xué)齡前最為常見(jiàn)的癥狀和就診原因，然而不同家族史、既往史、環(huán)境因素及病原體暴露的喘息患兒，其臨床結(jié)局存在很強(qiáng)的異質(zhì)性，這些因素都會(huì)影響藥物治療方案的選擇。因而合理用藥應(yīng)建立在患者病史和病情基本特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)詳細(xì)的臨床資料采集和分析，作出準(zhǔn)確判斷并識(shí)別未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)因素，采取有效治療與管理改善臨床預(yù)后。此外，還需考慮患兒及家長(zhǎng)意愿及經(jīng)濟(jì)等人文因素，以作出良好的治療建議和合適的用藥決策。3.2合適的藥物兒童喘息的治療涉及的藥物主要包括支氣管舒張劑、抗炎藥物、抗組胺藥物、抗菌藥物等。兒童患者用藥具有特殊性，不同病因和病情的喘息患兒，治療用藥選擇上存在諸多差異。因此應(yīng)首先基于患兒的喘息原因及病情，針對(duì)患兒的具體情況給予相應(yīng)的藥物治療，嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證和禁忌證，杜絕濫用現(xiàn)象。支氣管舒張劑中，β2受體激動(dòng)劑是喘息急性發(fā)作最重要的藥物，但不可用于氣管支氣管軟化患兒。對(duì)于某些應(yīng)用較大劑量β2受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)明顯的哮喘患兒可換用吸入型抗膽堿藥物。針對(duì)喘息性疾病長(zhǎng)期治療的抗炎藥物中多首選ICS；對(duì)合并變應(yīng)性鼻炎或不愿或無(wú)法使用ICS者可選用LTRA，后者也可聯(lián)合ICS用于中重度哮喘的控制；LABA常與ICS聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于年長(zhǎng)兒童中重度哮喘長(zhǎng)期控制。二代抗組胺藥對(duì)變應(yīng)性鼻炎有明確作用，尤其適用于哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的患者。喘息多由呼吸道病毒誘發(fā)，而目前尚缺乏有效的抗病毒藥物，因而針對(duì)病毒誘發(fā)喘息多采取對(duì)癥治療。3.3合適的劑量?jī)和盟巹┝窟x擇是合理用藥的突出問(wèn)題。由于生理特殊性，許多藥物缺乏針對(duì)兒童的劑量推薦，并且由于發(fā)育過(guò)程不同，往往需要根據(jù)年齡及體質(zhì)量進(jìn)行分段調(diào)整，如全身用糖皮質(zhì)激素、口服β2受體激動(dòng)劑等一般按體質(zhì)量計(jì)算，而口服抗過(guò)敏藥物、LTRA等則按年齡段或體質(zhì)量分段計(jì)算。因此，對(duì)兒童用藥應(yīng)尤其關(guān)注劑量的選擇特點(diǎn)。值得注意的是吸入療法的用藥劑量并不完全按體質(zhì)量準(zhǔn)確計(jì)算。由于肺通氣量與年齡關(guān)系密切，年齡越小，通氣量越小，因而吸入的量也就越小。如完全按體質(zhì)量計(jì)算劑量，可能導(dǎo)致年幼兒童吸入的劑量不足，無(wú)法發(fā)揮作用。因而部分吸入性藥物的劑量主要根據(jù)年齡分段調(diào)整。此外，吸入治療的藥物劑量還需要考慮到病情嚴(yán)重度及吸入裝置的有效性。3.4合適的給藥途徑目前臨床上用于喘息性疾病治療與預(yù)防的給藥途徑包括吸入、口服、靜脈途徑、肌肉注射及透皮貼劑等。對(duì)于兒童用藥，應(yīng)盡量遵循能口服、外用就不選用注射用藥，能局部用藥就不用全身藥物的原則。吸入給藥由于起效快、不良反應(yīng)相對(duì)較小，一般作為兒童喘息疾病治療的首選給藥途徑。采用吸入給藥時(shí)，由于認(rèn)知配合、肺功能差異可影響患兒對(duì)吸入裝置的使用，應(yīng)注意根據(jù)年齡和掌握能力為患兒選擇不同類型的吸入裝置，以獲得良好的治療效果。對(duì)年幼兒童多推薦霧化吸入或壓力定量型吸入氣霧劑(pressuremeterdoseinhaler，pMDI)加儲(chǔ)霧罐進(jìn)行吸入治療；4歲及以上兒童具有良好的手和呼吸協(xié)調(diào)能力時(shí)可采用干粉吸入劑(DPI)吸入治療。其中霧化吸入是對(duì)患者配合要求最低的吸入方式，可作為所有年齡兒童首選給藥方式。年幼兒童由于吸氣流速、認(rèn)知能力及掌握能力不足，建議霧化溶液通過(guò)霧化器加面罩吸入給藥，年長(zhǎng)兒童可考慮霧化溶液通過(guò)霧化器加咬嘴吸入給藥，但3歲以下兒童不建議使用咬嘴。全身給藥一般包括口服、靜脈途徑等?？诜苿┓梅奖?，用藥安全、簡(jiǎn)便，易為患兒接受和采用。但應(yīng)重視兒童對(duì)口服制劑的接受程度與依從性。有嚴(yán)重嘔吐、腹瀉等消化道癥狀者不宜選用。注射制劑具有起效快、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，但其不良反應(yīng)相對(duì)較大，根據(jù)2016年《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》，兒童用藥不良反應(yīng)涉及的藥品劑型84.9%為注射劑。因而注射制劑僅用于重癥喘息的搶救與治療，并且應(yīng)注意加強(qiáng)患兒用藥監(jiān)測(cè)。3.5合適的療程喘息患兒的療程因病因和病情而異。對(duì)有明確過(guò)敏或哮喘背景、變應(yīng)原無(wú)法避免、長(zhǎng)期慢性炎癥所致的喘息患兒常需要長(zhǎng)期用藥。感染所致的喘息多可在感染控制后即可停藥；但如同時(shí)存在過(guò)敏或哮喘背景，則應(yīng)根據(jù)具體情況適當(dāng)延長(zhǎng)。因此，毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎等患兒應(yīng)根據(jù)其哮喘的家庭背景及抗哮喘藥物的治療反應(yīng)、發(fā)作頻度與嚴(yán)重程度制定合適的治療方案與療程，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，及時(shí)調(diào)整，以避免過(guò)度用藥或用藥不足。4兒童喘息性疾病的合理用藥4.1哮喘哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病[29]，以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現(xiàn)，常在夜間和/或凌晨發(fā)作或加劇，呼吸道癥狀的具體表現(xiàn)形式和嚴(yán)重程度具有隨時(shí)間而變化的特點(diǎn)，并常伴有可變的呼氣氣流受限。兒童哮喘的治療目標(biāo)是：(1)達(dá)到并維持癥狀的控制；(2)維持正常活動(dòng)水平，包括運(yùn)動(dòng)能力；(3)維持肺功能水平盡量接近正常；(4)預(yù)防哮喘急性發(fā)作；(5)避免因哮喘藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)；(6)預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡。根據(jù)哮喘臨床表現(xiàn)分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期。兒童哮喘控制治療應(yīng)盡早開(kāi)始，要堅(jiān)持長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化治療原則。不同臨床分期治療原則、目標(biāo)和合理用藥詳述如下。4.1.1哮喘急性發(fā)作期治療藥物推薦兒童哮喘急性發(fā)作期的治療原則為快速緩解癥狀，應(yīng)依據(jù)患兒年齡、發(fā)作嚴(yán)重度及診療條件選擇合適的初始治療藥物，并連續(xù)評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)性，及時(shí)調(diào)整治療，在原治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化的治療。常用的治療藥物包括支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素及其他藥物等。SABA及時(shí)準(zhǔn)確吸入SABA是哮喘急性發(fā)作的一線治療，可迅速改善患兒氣流受限狀況[30,31]。如具有霧化給藥條件，霧化吸入為首選。應(yīng)用原則應(yīng)按需間歇使用，不易長(zhǎng)期、單藥使用，與ICS具有協(xié)同作用。不具備霧化吸入條件時(shí)，可使用pMDI經(jīng)儲(chǔ)霧罐給藥。急性發(fā)作第1小時(shí)，霧化吸入沙丁胺醇或特布他林溶液，根據(jù)年齡或體質(zhì)量選擇2.5～5.0mg/次，每20分鐘1次，連用3次，以后根據(jù)治療反應(yīng)和病情逐漸延長(zhǎng)給藥間隔，根據(jù)病情每1～4小時(shí)重復(fù)吸入治療。不具備霧化吸入條件時(shí)，可使用pMDI如沙丁胺醇?xì)忪F劑經(jīng)儲(chǔ)霧罐吸藥，每次單劑100μg噴藥，連用4～10噴(<6歲3～6噴)，用藥間隔與霧化吸入方法相同。如經(jīng)第1小時(shí)治療后無(wú)明顯改善或持續(xù)惡化的哮喘重度發(fā)作患兒，可聯(lián)合靜脈β2受體激動(dòng)劑治療[32]。藥物劑量：沙丁胺醇15μg/kg緩慢靜脈注射，持續(xù)10min以上；病情嚴(yán)重需靜脈維持時(shí)劑量為1～2μg/(kg·min)。靜脈β2受體激動(dòng)劑使用時(shí)易出現(xiàn)心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)注意予以心電監(jiān)護(hù)、電解質(zhì)監(jiān)測(cè)等。無(wú)法配合吸入方法的患兒，口服SABA可選用如沙丁胺醇、特布他林等，3～4次/d，或口服LABA，包括丙卡特羅片劑和溶液為主。<6歲：1.25μg/kg，1～2次/d；>6歲：25μg或5mL，每12小時(shí)1次?；蛲钙の招偷摩?受體激動(dòng)劑妥洛特羅貼劑每晚用藥1次，0.5～3歲0.5mg，3～9歲1.0mg，>9歲2.0mg，粘貼于胸部、背部及上臂部皮膚均可，1次/d。ICS在應(yīng)用SABA基礎(chǔ)治療同時(shí)，早期應(yīng)用大劑量ICS可能有助于哮喘急性發(fā)作的緩解[31,33]。第1小時(shí)起始治療時(shí)，可選用聯(lián)合SABA與高劑量ICS(如BUD混懸液1mg/次)霧化吸入，30min/次。根據(jù)起始治療結(jié)果，輕中度發(fā)作可4～6h重復(fù)使用ICS霧化吸入，根據(jù)病情改善逐漸延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，維持7～10d；或選用氟替卡松霧化溶液劑量0.5～1.0mg/次，2次/d，或丙酸倍氯米松霧化溶液0.8mg/次，每6～8小時(shí)1次。如病情無(wú)改善或惡化，應(yīng)在以上基礎(chǔ)上聯(lián)合全身性糖皮質(zhì)激素及其他治療。SAMASAMA對(duì)于支氣管的擴(kuò)張作用起效速度不及SABA，一般不單獨(dú)應(yīng)用于哮喘急性發(fā)作的治療，適合于中度及以上哮喘發(fā)作時(shí)聯(lián)合其他藥物，如SABA和/或ICS治療[34,35]。中度及以上發(fā)作時(shí)聯(lián)合SABA霧化吸入，SAMA藥物劑量：體質(zhì)量≤20kg，異丙托溴銨250μg/次；體質(zhì)量>20kg，異丙托溴銨500μg/次。在初始治療時(shí)的間隔時(shí)間同SAMA，皮后每隔12小時(shí)應(yīng)用1次。如無(wú)霧化條件，也可給予SAMA氣霧劑吸入治療。全身性糖皮質(zhì)激素對(duì)霧化ICS治療反應(yīng)無(wú)顯著療效或病情進(jìn)展，需要及時(shí)予全身性糖皮質(zhì)激素治療，可根據(jù)病情選用口服或靜脈途徑給藥。初始治療后評(píng)估為中度以上哮喘發(fā)作患兒，聯(lián)合全身性糖皮質(zhì)激素治療，如短期口服潑尼松或潑尼松龍3～5d，每日1～2mg/kg(常用每日推薦劑量：2歲以下不超過(guò)20mg，2～5歲不超過(guò)30mg，5～11歲不超過(guò)40mg，12歲及以上總量不超過(guò)50mg)，分2～3次。依從性差、不能口服給藥或危重患兒，可采用靜脈途徑給藥，如注射甲潑尼龍1～2mg/(kg·次)或琥珀酸氫化可的松5～10mg/(kg·次)，根據(jù)病情可間隔4～8h重復(fù)使用。全身性糖皮質(zhì)激素如連續(xù)使用10d以上者，不宜驟然停藥，應(yīng)逐漸減量停用。硫酸鎂對(duì)SABA、ICS、SAMA、全身性糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳或病情危重的哮喘患兒可聯(lián)合靜脈途徑硫酸鎂。常用劑量為25～40mg/(kg·d)，分1～2次，最大量2g/d。加入10%葡萄糖溶液緩慢靜脈滴注(20～60min)，酌情使用1～3d。茶堿對(duì)SABA、SAMA、ICS、全身性糖皮質(zhì)激素、硫酸鎂治療無(wú)反應(yīng)的重度哮喘，可給茶堿類藥物，先給負(fù)荷量4～6mg/kg(≤250mg)，加30～50mL液體，于20～30min緩慢靜脈滴入，繼續(xù)用維持量0.7～1.0mg/(kg·h)輸液泵維持，24h內(nèi)≤20mg/kg；或每6～8小時(shí)4～6mg/kg靜脈滴注。若24h內(nèi)用過(guò)氨茶堿，茶堿首劑劑量減半。用氨茶堿負(fù)荷量后30～60min測(cè)血藥濃度，茶堿平喘的有效血藥質(zhì)量濃度為12～15μg/mL，若<10μg/mL，應(yīng)追加一次氨茶堿，劑量根據(jù)1mg/kg提高血藥濃度2μmol/L計(jì)算。若血藥質(zhì)量濃度>20μg/mL應(yīng)暫時(shí)停用氨茶堿，4～6h后復(fù)查血藥濃度。4.1.2慢性持續(xù)期的控制類藥物分級(jí)治療方案推薦控制類藥物的分級(jí)治療原則和哮喘管理模式哮喘的治療目標(biāo)是達(dá)到并維持哮喘臨床控制。2018年GINA及我國(guó)2016年版兒童哮喘指南推薦采用哮喘控制水平分級(jí)方法對(duì)哮喘控制水平進(jìn)行周期性評(píng)價(jià)，監(jiān)測(cè)治療后的控制水平并調(diào)整治療方案，即評(píng)估控制-達(dá)到并維持控制-監(jiān)測(cè)控制的循環(huán)管理哮喘模式。6歲及其以上兒童哮喘分級(jí)治療方案6歲及其以上兒童、青少年哮喘治療方案分為5個(gè)級(jí)別(圖1)，反映了達(dá)到哮喘控制所需治療級(jí)別的遞增情況。在各級(jí)治療中，均應(yīng)輔以環(huán)境控制和健康教育，并按需使用速效β2受體激動(dòng)劑。對(duì)于從未控制治療患兒，大多數(shù)起始治療從第2級(jí)開(kāi)始可達(dá)到控制效果，嚴(yán)重者起始治療選擇第3、4或5級(jí)治療方案。初始治療后1～3個(gè)月應(yīng)評(píng)估控制狀態(tài)，如果未能達(dá)到哮喘控制，在除外因診斷、治療依從性、并存疾病、環(huán)境變應(yīng)原和觸發(fā)物、肥胖及社會(huì)心理等影響療效的因素外，應(yīng)升級(jí)治療直至達(dá)到哮喘控制。當(dāng)患兒已達(dá)到哮喘控制，必須對(duì)控制水平進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，在維持哮喘控制至少3個(gè)月后，可考慮降級(jí)治療，并確定維持哮喘控制所需最低治療級(jí)別。圖1≥6歲兒童哮喘分級(jí)治療方案Figure1Stepwiseapproachtreatmentforchildrenaged6orabove6歲以下兒童哮喘分級(jí)治療方案6歲以內(nèi)哮喘患兒，有相當(dāng)一部分癥狀會(huì)隨年齡增長(zhǎng)自行消失，對(duì)于早期診斷的兒童，可按照2016年修訂的我國(guó)兒童哮喘防治指南中5歲以下兒童哮喘長(zhǎng)期治療方案選擇分級(jí)治療(圖2)。最佳哮喘控制藥物是ICS，建議初始治療選用低劑量。如果低劑量ICS無(wú)法控制癥狀，加倍劑量是最佳選擇，或聯(lián)合LTRA治療。每年必須對(duì)患兒隨訪至少2次，以決定是否需要繼續(xù)治療。圖2<6歲兒童哮喘長(zhǎng)期治療方案Figure2Stepwiseapproachtreatmentforchildrenunder6yearsold分級(jí)治療的療程和劑量調(diào)整方案以及停藥原則單用中高劑量ICS者，如果病情穩(wěn)定可嘗試在3個(gè)月內(nèi)將劑量減少50%。當(dāng)單用小劑量ICS能達(dá)到哮喘控制時(shí)，可改為每天1次。聯(lián)合使用ICS和LABA者，先將ICS劑量減少約50%，直至達(dá)到小劑量ICS時(shí)才考慮停用LABA。如果使用最小劑量ICS時(shí)哮喘維持控制，且1年內(nèi)無(wú)癥狀反復(fù)，可考慮停藥觀察。不同ICS之間的劑量關(guān)系可參考表1，作為ICS劑量選擇的標(biāo)準(zhǔn)。4.2毛細(xì)支氣管炎毛細(xì)支氣管炎即急性感染性細(xì)支氣管炎，主要發(fā)生于2歲以下的嬰幼兒，高峰發(fā)病年齡為2～6月齡；以流涕、咳嗽、陣發(fā)性喘息、氣促、胸壁吸氣性凹陷(三凹征)、聽(tīng)診呼氣相延長(zhǎng)、可聞及哮鳴音及細(xì)濕啰音為主要臨床表現(xiàn)；感染累及直徑75～300μm的細(xì)支氣管，急性炎癥、黏膜水腫、上皮細(xì)胞壞死、黏液分泌增多，致細(xì)支氣管狹窄與阻塞是該病的病理基礎(chǔ)。該病最常見(jiàn)的病因?yàn)楹粑篮习《?RSV)感染，且呈自限性。<6月齡及高危嬰兒有較高的病死率。毛細(xì)支氣管炎目前尚無(wú)特效治療方法。治療目標(biāo)：緩解喘息癥狀，維護(hù)生命體征及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防止并發(fā)癥?；咎幚碓瓌t：保持呼吸道通暢和對(duì)癥支持治療[36,37]。4.2.1常用治療藥物推薦支氣管舒張劑支氣管舒張劑在毛細(xì)支氣管炎治療中的療效尚不確切[38,39,40]。對(duì)于有哮喘高危因素(哮喘家族史或個(gè)人史)或有早產(chǎn)兒肺部疾病史的毛細(xì)支氣管炎患兒，或重癥患兒，可以試用支氣管舒張劑，然后觀察臨床效果，如果用藥后無(wú)改善，則考慮停用[41,42]。(1)β2受體激動(dòng)劑：可以試驗(yàn)性霧化吸入β2受體激動(dòng)劑或聯(lián)合應(yīng)用M受體阻滯劑，尤其是當(dāng)有過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎等疾病家族史時(shí)[36]。推薦劑量：硫酸沙丁胺醇溶液霧化吸入，<6歲，2.5mg/次，用藥間隔視病情輕重而定。特布他林霧化液，體質(zhì)量<20kg，2.5mg/次。視病情輕重每日給藥3～4次[41]。(2)抗膽堿能藥物：研究認(rèn)為，異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇及布地奈德霧化吸入治療小兒毛細(xì)支氣管炎提高治愈率、縮短療程。推薦劑量為<12歲，250μg/次[43]。(3)腎上腺素霧化吸入：收縮氣管黏膜小動(dòng)脈，減輕黏膜水腫、降低支氣管黏膜厚度，從而增大氣道直徑而改善通氣。用法：腎上腺素(1∶1000)：<2歲，1.5mL/次，每8～12小時(shí)1次[44]。應(yīng)用腎上腺素霧化吸入時(shí)，應(yīng)密切觀察心率及血壓變化。如果治療無(wú)效不再增加劑量應(yīng)用。ICSICS治療可抑制氣道局部炎癥，有利于改善通氣及緩解喘息癥狀，治療時(shí)應(yīng)遵循足劑量、足療程和規(guī)范用藥的原則。(1)急性期治療[21]：可采用布地奈德混懸液(1mg/次)和支氣管舒張劑(SABA和/或SAMA)聯(lián)合霧化吸入，霧化吸入對(duì)于特應(yīng)性體質(zhì)患兒效果可能更好。對(duì)于輕度喘息患兒，一般2～3次/d，可有效緩解喘息癥狀。對(duì)于中-重度喘息患兒，如病情需要，聯(lián)合霧化吸入可每30分鐘1次，連續(xù)3次，以有效減輕喘息癥狀。隨病情緩解，霧化吸入藥物與劑量不變，但霧化吸入的間隔時(shí)間可逐漸延長(zhǎng)，可按需4～8h再重復(fù)。喘息進(jìn)一步緩解可2次/d，建議門(mén)診治療繼續(xù)維持3～5d，住院治療可以繼續(xù)維持5～7d。(2)緩解期治療[21]：毛細(xì)支氣管炎臨床癥狀明顯緩解可進(jìn)一步減量治療，尤其是對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)及具有家族過(guò)敏性疾病的患兒。布地奈德混懸液0.5mg/次，2次/d。以后視病情逐漸減量，整個(gè)霧化吸入治療時(shí)間建議不少于3周。3%高滲鹽水霧化吸入高滲鹽水霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的療效尚有爭(zhēng)議。住院患兒在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可試用3%高滲鹽水霧化吸入，使用前可霧化吸入支氣管舒張劑；如果使用3%高滲鹽水48～72h患兒臨床癥狀不緩解、加重或有刺激性嗆咳，需立即停用，并注意吸痰、保持氣道通暢[36]。LTRA對(duì)有過(guò)敏體質(zhì)或有家族遺傳傾向的毛細(xì)支氣管炎患兒，日后有發(fā)展成哮喘的可能。對(duì)于此類患兒，在恢復(fù)期可根據(jù)病情需要口服孟魯司特治療4～12周[25]。干擾素在疾病早期(72h內(nèi))，可使用霧化劑型的重組人α干擾素(IFNα)進(jìn)行抗病毒治療。IFNα1b2～4μg/(kg·次)，2次/d，療程5～7d[45]；IFNα2b10萬(wàn)～20萬(wàn)IU/(kg·次)，2次/d，療程5～7d[46]。不推薦常規(guī)應(yīng)用利巴韋林抗病毒治療，包括霧化吸入途徑用藥。4.3喘息性支氣管炎喘息性支氣管炎即哮喘性支氣管炎，指氣管-支氣管炎伴有喘息發(fā)作。臨床以咳嗽、喘息、氣促、兩肺哮鳴音為主要表現(xiàn)，常可反復(fù)發(fā)作。呼吸道病毒感染，變應(yīng)原暴露，氣候變化、空氣污染等多種因素?？烧T發(fā)喘息急性發(fā)作，病毒感染是喘息性支氣管炎的最常見(jiàn)誘發(fā)因素，也是未來(lái)發(fā)展為哮喘的危險(xiǎn)因素[47,48]。喘息性支氣管炎治療目標(biāo)是控制和減少喘息復(fù)發(fā)，以及識(shí)別和降低患兒未來(lái)發(fā)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。喘息性支氣管炎治療原則以快速緩解癥狀，改善通氣，持續(xù)有效降低氣道炎癥和氣道高反應(yīng)，防治并發(fā)癥為主。因此，在急性發(fā)作期，使用β2受體激動(dòng)劑及M受體拮抗劑解除痙攣、舒張支氣管。緩解期治療則以ICS治療為主，以有效控制非特異性氣道炎癥，防治喘息再次發(fā)作。4.3.1常用治療藥物應(yīng)用推薦支氣管舒張劑支氣管舒張劑選擇性SABA，如沙丁胺醇或特布他林，可以迅速緩解喘息性支氣管炎的喘息癥狀[49]。如具備霧化給藥條件，霧化吸入應(yīng)為首選。推薦霧化吸入支氣管舒張劑，藥物劑量[29,44,50]：特布他林或沙丁胺醇，根據(jù)年齡或體質(zhì)量選擇2.5～5.0mg/次；嚴(yán)重者必要時(shí)可在1h內(nèi)連續(xù)使用3次，或每半小時(shí)使用1次，連用3次。霧化SABA的同時(shí)，可以聯(lián)合使用SAMA，異丙托溴胺：≤20kg(6歲)，250μg/次，>20kg，500μg/次。以后根據(jù)治療反應(yīng)逐漸延長(zhǎng)給藥時(shí)間，用藥間隔視病情輕重而定，隨病情緩解，霧化吸入藥物與劑量不變。一般可用5～7d。喘息進(jìn)一步緩解，建議進(jìn)一步維持控制治療。如不具備霧化給藥條件，可使用pMDI經(jīng)儲(chǔ)霧罐吸入，每次單次噴藥，連用3～6噴，用藥時(shí)間間隔與霧化吸入方法相同；或可以予以口服，或透皮給藥；其推薦劑量及使用方法可參考哮喘急性發(fā)作治療內(nèi)容。ICS高劑量吸入BUD混懸液對(duì)于快速緩解喘息癥狀具有重要意義。喘息發(fā)作急性期建議吸入BUD混懸液1.0mg/次，可與SABA、SAMA聯(lián)合使用。強(qiáng)調(diào)對(duì)于中-重度及以上喘息急性發(fā)作，同時(shí)給予全身使用糖皮質(zhì)激素，尤其是在重度與危重喘息急性發(fā)作，建議靜脈使用激素治療。推薦口服潑尼松1～2mg/(kg·d)，或甲潑尼龍靜脈注射或滴注1～2mg/(kg·次)，必要時(shí)4～8h可重復(fù)使用，一般可用3～5d。喘息性支氣管炎存在程度不同的氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性和氣道高分泌。因此，有必要進(jìn)一步進(jìn)行有效的治療與控制[21]。不考慮年齡因素，哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(API)陰性患兒，建議霧化吸入BUD混懸液，劑量從0.5～1.0mg/d開(kāi)始，逐漸減量，直至最小有效維持量(BUD劑量0.25mg/d)，建議療程為4～8周。對(duì)于API陽(yáng)性的高危兒，則需較長(zhǎng)時(shí)間的BUD混懸液霧化吸入，劑量從0.5～1.0mg/d開(kāi)始，逐漸減量，每1～3個(gè)月調(diào)整一次治療方案，直至最小有效維持量，酌情給予3、6、9、12個(gè)月的個(gè)體化吸入治療。如懷疑哮喘診斷，可盡早參照哮喘治療方案開(kāi)始試驗(yàn)性治療，并定期評(píng)估治療反應(yīng)。霧化吸入BUD混懸液的同時(shí)，如果伴隨著比較明顯的氣道黏液分泌，則可聯(lián)合使用SAMA。根據(jù)具體情況，也可進(jìn)行氣霧劑治療?？蛇x擇丙酸氟替卡松或二丙酸倍氯米松，起始劑量可以從中等劑量開(kāi)始，具體使用方法與霧化吸入布地奈德混懸液方法相似，丙酸氟替卡松或二丙酸倍氯米松最小有效維持量均推薦50μg/d。LTRALTRA對(duì)于喘息的發(fā)作，尤其是病毒誘發(fā)的喘息具有一