糖尿病腎病診療指南

糖尿病腎病診療１糖尿病腎病的分期２００７年２月，美國國立腎臟病基金（ＮａｔｉｏｎａｌＫｉｄｎｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）發(fā)表的枟糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南及專家建議枠（下稱“指南”）指出，既往臨床常用的“糖尿病腎病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）這一專業(yè)術語應被“糖尿病腎臟疾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）所替代。ＤＫＤ是指臨床考慮由糖尿病引起的腎臟病變，如經腎穿刺病理檢查證實則稱為糖尿病腎小球病變（ｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａ-ｔｈｙ），但是在內分泌界的指南中并沒有對ＤＫＤ這個名詞特別重視，中文名稱就更不用說了。目前糖尿病腎病的分期參照１型糖尿病腎損害改變進行分期。１型糖尿病腎損害的病理改變首先表現(xiàn)為腎小球高濾過，腎臟體積增大；然后腎小球基底膜輕度增厚及系膜基質輕度增寬；再者腎小球基底膜增厚及系膜基質增寬明顯，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣變；隨著腎小球病變加重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質纖維化；最后出現(xiàn)腎衰竭。一系列的病理改變對應出現(xiàn)的臨床指標分別是正常蛋白尿，持續(xù)出現(xiàn)的尿微量蛋白（３０～３００μｇ／ｄ），繼而持續(xù)大量蛋白尿（＞３００μｄ／ｄ或尿蛋白＞０暢５ｇ），最后血肌酐升高，估算的腎小球濾過率（ｅＧＦＲ）降低，尿毒癥相關的臨床表現(xiàn)。２００２年美國腎臟病基金會（ＮＫＦ）組織撰寫的腎臟?。肝雠R床實踐指南（ＫＤＯＱＩ）中正式提出了慢性腎臟?。ǎ茫耍模┑亩x及分期。經過多次修改和確認，ＣＫＤ取代了慢性腎衰竭（ＣＲＦ）、慢性腎損傷（ＣＲＩ）等名稱，成為對各種原因所致慢性腎臟疾?。ú〕蹋荆硞€月）的統(tǒng)稱。指南推薦糖尿病腎損害的程度和分級參照ＣＫＤ分級（表１），根據患者的ＣＫＤ分期制訂定期監(jiān)測的項目和治療的計劃。表１臨床常用的慢性腎功能不全分期及建議我國慢性腎功能不全分期ＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ）分期描述ＫＤＯＱＩ分期ＧＦＲ［ｍｌ／（ｍｉｎ·１r．７３ｍ２）］分期描述臨床建議≥９０S正常治療合并癥；延緩疾病進展；減少心血管疾患危險因素５０～８０代償期６０～８９腎功能輕度下降估計疾病是否會進展和進展速度２５～５０失代償期３０～５９腎功能中度下降評價和治療并發(fā)癥１０～２５腎衰竭期１５～２９腎功能重度下降準備腎臟替代治療１０尿毒癥期１５腎衰竭腎臟替代治療注：ＫＤＯＱＩ：腎臟?。肝雠R床實踐指南ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８-１３７２．２０１４．０２．００５作者單位：５１００８０廣州，廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院）內分泌科作者簡介：裴劍浩，廣東省人民醫(yī)院內分泌科主任醫(yī)師，一病區(qū)主任，醫(yī)學博士，廣東省醫(yī)學會糖尿病學術委員會委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會代謝內分泌分會副主任委員，南方醫(yī)科大學兼職教授，曾以訪問學者身份在澳大利亞墨爾本大學附屬的圣文森醫(yī)學研究所和悉尼大學醫(yī)學院附屬皇家愛爾弗雷德王子醫(yī)院訪問學習在糖尿病指南中，無論美國還是我國的有關糖尿病腎病指南章節(jié)中并沒有將ＣＫＤ分期作為糖尿病腎病的主要臨床分期，可能還是考慮到真正意義上的糖尿病腎病主要是考慮由血糖引起的腎病，其主要表現(xiàn)是以先出現(xiàn)微量蛋白尿后出現(xiàn)大量蛋白尿，最后出現(xiàn)腎功能衰竭的臨床過程，這在１型糖尿病中表現(xiàn)非常典型，但是在２型糖尿病就相對復雜，因為患者可能合并高血壓，血脂異常等對腎臟有很大影響的混雜因素，因此可能臨床表現(xiàn)差異很大。但是無論如何因為血糖升高導致的糖尿病腎病有其·１６１·中國醫(yī)師雜志２０１４年２月第１６卷第２期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１４，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２特殊的表現(xiàn)，堅持采用以蛋白尿作為糖尿病腎病特征性分期的標準是恰當?shù)?，也利于臨床處理，若只是采用ＣＫＤ分期就弱化了糖尿病腎病本身的疾病特點。盡管近年來ＫＤＯＱＩ又提出一個以ＧＦＲ（五期）和蛋白尿（三期）聯(lián)合分期的ＣＫＤ分期，但是單對糖尿病腎病來講臨床操作起來似乎有些復雜，意義不大。同時，無論我國的糖尿病指南還是美國ＡＤＡ指南都認為，糖尿病腎病為慢性腎病變的一種重要類型，對糖尿病腎病應計算ＧＦＲ，采用腎病膳食改良試驗（ＭＤＲＤ）或Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ-Ｇａｕｌｔ（Ｃ-Ｇ）公式進行估算，主要是當患者腎臟功能減退時，可通過ＣＫＤ分期便于指導臨床用藥。伴有腎損害的糖尿病患者應用口服降糖藥治療時，都應注意其腎臟的安全性。絕大多數(shù)降糖，調脂和降壓的藥物對處于ＣＫＤ１～２期階段的患者是安全的。另外，在診斷時要排除非糖尿病性腎病。以下情況應考慮非糖尿病腎?。禾悄虿〔〕梯^短；單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期內腎功能迅速惡化；不伴視網膜病變；突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常；顯著腎小管功能減退；合并明顯的異常管型。鑒別困難時可以通過腎穿刺病理檢查進行鑒別。關于糖尿病腎病的篩查，指南多數(shù)還是提議兩點：⑴糖尿病患者在確診糖尿病后每年都應做腎病變的篩檢。最基本的檢查是尿常規(guī)，檢測有無尿蛋白。這種方式有助于發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿（以及其他一些非糖尿病性腎?。?，但是會遺漏微量白蛋白尿。檢測尿液微量白蛋白最簡單的方法是測定尿中白蛋白與肌酐的比值，只需單次尿標本即可檢測。如結果異常，則應在３個月內重復檢測以明確診斷。⑵應每年檢測血清肌酐濃度，并計算ＧＦＲ。確診糖尿病腎病前必須除外其他腎疾病，必要時需做腎穿刺病理檢查。檢測尿微量白蛋白與肌酐比值因為簡便依從性較好，可以作為門診篩查的指標，但是這個指標是否直接能夠作為糖尿病腎病的分期指標可能還需要進一步的研究，筆者認為比較穩(wěn)妥的方法是先用白蛋白與肌酐比值做篩查，有問題者再做２４ｈ尿白蛋白定量來確認。２治療２．１優(yōu)化血糖管理循證醫(yī)學證據提示糖尿病腎病的發(fā)病機制與高血糖密切相關。糖尿病控制與并發(fā)癥（ＤＣＣＴ）研究顯示采用胰島素強化治療可以有效防止１型糖尿病患者腎損害的發(fā)生和進展。英國前瞻性糖尿病研究（ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｄｉａ-ｂｅｔｅｓｓｔｕｄｙ，ＵＫＰＤＳ）結果提示強化血糖控制可以使３０％的２型糖尿病患者減少微量白蛋白尿的發(fā)生。隨訪６年的Ｋｕｍａｍｏｔｏ研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組比較，胰島素強化治療組發(fā)生糖尿病腎病的比例明顯減少（７暢７％ｖｓ２８％），原有糖尿病腎病加重的比例也減少（１１暢５％ｖｓ３２％），提示強化血糖控制可以減少或緩解糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。近年公布的ＡＤＶＡＮＣＥ研究同樣顯示２型糖尿病患者強化血糖控制可以使糖尿病腎病危險降低２１％。因此，糖尿病腎病患者血糖控制的目標值推薦為：空腹血糖＜６暢１ｍｍｏｌ／Ｌ、餐后血糖＜８暢０ｍｍｏｌ／Ｌ、糖化血紅蛋白＜６暢５％。腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎臟排泄較少的口服降糖藥，目前比較推薦的還是大家熟知的格列奈類和格列喹酮，嚴重腎功能不全的患者應采用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。２．２血壓控制目標糖尿病患者的血壓與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關。血壓的控制目標一直是討論和探索的熱點。以往的指南都傾向于糖尿病合并高血壓患者的血壓控制目標為：目標血壓≤１３０／８０ｍｍＨｇ（１ｍｍ-Ｈｇ＝０暢１３３ｋＰａ）；有腎病的患者更低，但是近年來的指南大多數(shù)提倡＜１４０／８０ｍｍＨｇ。２．３ＡＣＥＩ／ＡＲＢ在糖尿病腎病中的地位腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ｒｅｎｉｎ-ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）抑制劑（ＡＣＥＩ或ＡＲＢ）被國內外指南推薦為糖尿病合并高血壓的首選藥物。血管緊張素轉換酶抑制劑（ａｎ-ｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡＣＥＩ）自８０年代應用于臨床以來，已被美國糖尿病學會（ＡＤＡ）和中華醫(yī)學會糖尿病分會制定的中國２型糖尿病防治指南推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物。ＡＣＥＩ保護糖尿病腎病的機制為：降低血壓，相對擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球囊內壓力；抑制腎臟局部Ａｎｇ２的產生和其介質的促系膜細胞增殖作用，減輕腎小球硬化，改善腎小球濾過膜的通透性，減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進展。由于部分效應與降壓作用無關，故適用于合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病患者。ＨＯＰＥ研究表明，ＡＣＥＩ能有效減少輕度腎功能減退患者心血管疾?。ǎ茫郑模┑奈ｋU性。雷米普利治療使ＣＶＤ死亡、總死亡和因心衰住院的主要事件率由６４／（１０００病人·年）降至４６／（１０００病·２６１·中國醫(yī)師雜志２０１４年２月第１６卷第２期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１４，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．２人·年）。亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對伴腎功能減退的２型糖尿病患者，ＡＣＥＩ可更明顯地減少ＣＶＤ的致殘、致死率。旨在比較替米沙坦和依那普利對糖尿病腎損害的保護作用的ＤＥＴＡＩＬ研究納入了２型糖尿病合并高血壓的患者２５０例，隨訪５年結果顯示，兩組患者的腎小球濾過率下降幅度均有所改善，與未經治療的患者比較，替米沙坦與依那普利均可延緩患者糖尿病腎病的進展。Ｌｏｚａｎｏ研究共納入４２２例２型糖尿病伴高血壓和微量蛋白尿的患者，經氯沙坦６個月治療后，伴隨著血壓下降，患者尿蛋白排泄量較基線顯著降低，２５％患者尿蛋白排泄恢復正常。ＡＣＥＩ與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ-Ⅱｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ）聯(lián)合不能增加益處。２００８年ＯＮＴＡＲＧＥＴ研究結果顯示在心血管病，糖尿病高?；颊?，ＡＣＥＩ與ＡＲＢ聯(lián)合治療明顯增加了腎功能損害的危險，且無額外的獲益，提出“ＡＣＥＩ與ＡＲＢ聯(lián)合使用應當慎重”的觀點。近期美國一項納入１４４８例２型糖尿病患者的臨床研究顯示，糖尿病腎病患者聯(lián)用ＡＣＥＩ和ＡＲＢ與不良事件危險增加相關。研究中的患者均接受氯沙坦（１００ｍｇ／ｄ）治療且尿蛋白／肌酐比值至少為３００ｍｇ／（ｍｍｏｌ·ｄｌ）、估算腎小球濾過率（ｅＧＦＲ）為３０暢０～８９暢９ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）。將其隨機分為聯(lián)合安慰劑治療組和聯(lián)合賴諾普利治療組（賴諾普利１０～４０ｍｇ／ｄ），平均隨訪２暢２年。發(fā)生以下情況：首次出現(xiàn)ｅＧＦＲ改變［當初始ｅＧＦＲ≥６０ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）時，ｅＧＦＲ降幅≥３０ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）；或當初始ｅＧＦＲ＜６０ｍｌ／（ｍｉｎ·１暢７３ｍ２）時，ｅＧＦＲ降幅≥５０％］、終末期腎臟?。ǎ牛樱遥模┗蛩劳鲞@些主要終點事件，聯(lián)合安慰劑治療組和聯(lián)合賴諾普利治療組分別為１５２例和１３２例，聯(lián)合賴諾普利治療組危險比（ＨＲ）０暢８８，P＝０暢３０。兩組死亡率（ＨＲ１暢０４，P＝０暢７５），心血管事件均未發(fā)現(xiàn)有獲益。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組增加了高血鉀癥和急性腎損傷的危險。２．４生活方式的調整糖尿病腎病對蛋白攝入量有嚴格的要求。我國糖尿病指南提出，在腎功能正常時０暢８ｇ／（ｋｇ·ｄ），ＧＦＲ下降時０暢６～０暢８ｇ／（ｋｇ·ｄ），以優(yōu)質動物蛋白為主。但指南同時提出糖尿病腎病的分期和治療均參照ＫＤＩＧＯ指南的ＣＫＤ分期，故在此介紹ＫＤＩＧＯ指南中關于生活方式的建議。２００４年ＫＤＯＱＩ指南早已強調改變生活方式對ＣＫＤ患者的重要性，并推薦ＣＫＤ１～４期合并高血壓者每天攝入鈉鹽＜２暢４ｇ，膽固醇＜２００ｍｇ，脂肪＜總熱卡的３０％，碳水化合物占總熱卡的５０％～６０