專家論壇遺傳代謝性肝病的臨床特征及診斷思路

專家論壇遺傳代謝性肝病的臨床特征及診斷思路彭姍姍，楊永峰南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南，南京市第二醫(yī)院肝病科遺傳代謝性肝?。╩etabolicliverdisease，MLD）是由于編碼機(jī)體代謝必需的酶、受體、載體等基因發(fā)生突變所致的一類疾病，肝臟是這類疾病累及最早、損傷最重的臟器之一，常常伴有其他臟器的損傷。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，遺傳代謝性肝病逐漸被人們關(guān)注，但由于該病病因復(fù)雜多樣，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，生化檢測(cè)方法特異性、確定性較差，早期診斷、治療比較困難。確定診斷需要結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理結(jié)果及基因分析等，需詳細(xì)追問(wèn)患者病史，從患者的臨床表現(xiàn)、體征等找出診斷的線索，為早期診斷、早期治療指引一個(gè)方向。1遺傳代謝性肝病的分類目前對(duì)該病的分類有如下幾種。（1）根據(jù)肝損傷類型可分為高膽紅素血癥為主型和肝細(xì)胞損傷為主型、膽汁淤積為主型和門(mén)靜脈高壓為主型。（2）根據(jù)物質(zhì)代謝可分為遺傳性膽紅素代謝障礙、氨基酸代謝障礙、糖類代謝障礙、脂肪酸代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)及合成障礙、溶酶體貯積癥、線粒體肝病和過(guò)氧化物酶失調(diào)等。（3）根據(jù)病理生理學(xué)特征可分為以下三大類。①中間代謝途徑的缺陷導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物（在前面步驟中形成）的積累，從而導(dǎo)致肝損傷：例如半乳糖血癥、酪氨酸血癥、尿素循環(huán)障礙、膽汁酸合成障礙等。這些疾病大多是可以治療的，需要通過(guò)特殊飲食、藥物或維生素緊急清除毒素。②能量缺乏狀態(tài)（線粒體或細(xì)胞質(zhì)）：線粒體能量缺陷包括先天性乳酸血癥、呼吸鏈紊亂和脂肪酸氧化缺陷。細(xì)胞質(zhì)能量缺陷包括糖酵解、糖原代謝、糖異生和戊糖磷酸途徑障礙。能量不足狀態(tài)的代謝缺陷一般早期出現(xiàn)，甚至可能在產(chǎn)前發(fā)作。③細(xì)胞器受累：溶酶體貯積病、過(guò)氧化物酶體貯積病和糖基化缺陷屬于該組。2遺傳代謝性肝病的臨床特征2.1發(fā)病年齡

遺傳代謝性肝病可于任何年齡發(fā)病，從產(chǎn)前、新生兒、嬰幼兒期、青春期甚至到成年期都可發(fā)病。一般來(lái)說(shuō)，常發(fā)病于嬰兒期、幼兒期，這與人體生長(zhǎng)發(fā)育、分解代謝的時(shí)間基本一致，但對(duì)于不同年齡患者來(lái)說(shuō)，臨床表現(xiàn)大不相同，在確定診斷過(guò)程中需考慮到不同年齡段的患者可能出現(xiàn)的癥狀。對(duì)于嬰兒期患兒來(lái)說(shuō)，臨床行為和功能在這個(gè)年齡是非常有限的，可能需要考慮到代謝性肝病的臨床特征，包括喂養(yǎng)不良、嗜睡增加和神經(jīng)系統(tǒng)損傷（包括肌肉張力或癲癇活動(dòng)不良）等，結(jié)合其生化指標(biāo)等確定下一步的最佳診斷步驟，但仍需與新生兒的其他非肝臟疾病、非代謝性疾?。ㄈ鐢⊙Y、先天性心臟病）等相鑒別。進(jìn)入兒童時(shí)期的患兒，可能沒(méi)有嬰兒期那么明顯的臨床特點(diǎn)，通常僅表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育異常、遲緩或突然出現(xiàn)的黃疸、癲癇發(fā)作、反應(yīng)遲鈍等，甚至突然出現(xiàn)急性肝衰竭。例如脂肪酸氧化缺陷的兒童，正常時(shí)與其他正常兒童無(wú)明顯不同，發(fā)病時(shí)可突然出現(xiàn)肝衰竭，靜脈注射葡萄糖或液體后癥狀可能迅速改善與緩解，因此當(dāng)醫(yī)生沒(méi)有考慮到遺傳代謝性肝病時(shí)，就有漏診、延誤診斷及治療的可能性，這就要求臨床醫(yī)生需掌握遺傳代謝性肝病在不同年齡段的不同臨床表現(xiàn)。遺傳代謝性肝病也可于成年時(shí)發(fā)病，一些遲發(fā)或發(fā)病隱匿的疾病或兒童期未確診的疾病，可延續(xù)至成年階段，發(fā)現(xiàn)時(shí)可能會(huì)發(fā)展為伴或不伴門(mén)靜脈高壓的晚期肝病、肝硬化。2.2家族史遺傳代謝性肝病大多數(shù)為常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳、X連鎖伴性遺傳或線粒體遺傳等。因此詢問(wèn)患者家族史是至關(guān)重要的，家中是否有類似這種疾病的患者，父母及祖父母等是否為近親結(jié)婚，母親及女性親屬中有無(wú)妊娠期膽汁淤積、流產(chǎn)、早產(chǎn)、HELLP綜合征等，以上對(duì)于診斷遺傳代謝性肝病至關(guān)重要。眾所周知，遺傳性疾病的發(fā)病也與后天環(huán)境有著密切的關(guān)聯(lián)，與遺傳因素共同作用，因此無(wú)家族史也不能完全排除遺傳代謝性肝病存在的可能性。2.3臨床表現(xiàn)

遺傳代謝性肝病種類繁多，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多種疾病臨床表現(xiàn)重疊，通常需要多個(gè)臨床或病理學(xué)特征才能進(jìn)行診斷，仔細(xì)詢問(wèn)患者病史、臨床表現(xiàn)、認(rèn)真觀察臨床體征尤為重要，進(jìn)而從中發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)臨床診斷的可靠線索。2.3.1不明原因的肝功能異常如膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶升高等，常見(jiàn)病因如病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等無(wú)法解釋，伴或不伴有常見(jiàn)肝病所表現(xiàn)的消化道及全身癥狀如食欲不振、反酸、惡心、乏力等。肝損傷類型對(duì)診斷也有一定幫助，如單純黃疸存在時(shí)需考慮先天性膽紅素代謝異常如Crigler-Najjar綜合征、Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征、Roter綜合征等；間歇性出現(xiàn)黃疸，伴有皮膚瘙癢，肝損傷類型為膽汁淤積為主型，需警惕有無(wú)進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）等。2.3.2反復(fù)出現(xiàn)的低血糖、貧血等，常見(jiàn)病因無(wú)法解釋低血糖患者可反復(fù)出現(xiàn)心慌、冒汗等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腦病、嗜睡、持續(xù)嘔吐和癲癇發(fā)作等。反復(fù)發(fā)生的低血糖癥，可見(jiàn)于多種遺傳代謝性疾病，如糖原累積癥、長(zhǎng)鏈3-羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥等，這類患兒可能對(duì)某些食物有特殊的偏好、有進(jìn)食的特殊規(guī)律如夜間加餐等。但低血糖癥無(wú)特異性，嬰兒期出現(xiàn)的許多不同的肝病以低血糖為主要臨床特征，可能只是完全不同疾病引起的中間代謝紊亂的一個(gè)特征，因此，對(duì)于低血糖癥不能僅僅考慮為糖原代謝紊亂所致的肝病。2.3.3肝臟和（或）脾臟腫大遺傳代謝性疾病一個(gè)重要指標(biāo)，多見(jiàn)于貯積性疾病。如糖原累積癥患兒可存在肝臟腫大，且對(duì)于糖原累積癥3型來(lái)說(shuō)肝臟腫大可能是其唯一顯著表現(xiàn)；骨髓受累導(dǎo)致的脾腫大主要是溶酶體貯積癥，包括戈謝（Gaucher）病、尼曼匹克（Niemann-Pick）病。2.3.4膽汁淤積PFIC的一種表現(xiàn)形式，通常以臨床上顯著的皮膚瘙癢和可變的GGT水平為特征。PFIC1型和2型具有許多相同的臨床特征，包括早期嬰兒期疾病的發(fā)作、明顯瘙癢和低GGT水平，但PFIC1型患者常見(jiàn)肝外表現(xiàn)如腹瀉、神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、胰腺炎、呼吸道疾?。ò人?、喘息）等。PFIC3型為高GGT水平，可能與新生兒暫時(shí)性膽汁淤積癥有關(guān)，但一般為較晚出現(xiàn)的輕度瘙癢和成年才發(fā)病的隱源性肝硬化。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的4型、5型和6型PFIC也表現(xiàn)為不伴GGT增高的肝內(nèi)膽汁淤積。遺傳性膽汁酸合成障礙表現(xiàn)為ALP增高，而總膽汁酸、GGT水平不增高。新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥表現(xiàn)為短暫的肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪肝、低出生體質(zhì)量、生長(zhǎng)遲緩、低蛋白血癥、凝血障礙、肝腫大、肝功能不全和（或）低血糖，癥狀一般不嚴(yán)重，經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療后在1歲時(shí)可自行消失。2.3.5神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和（或）反復(fù)嘔吐神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)診斷上較困難，尤其在嬰幼兒期，可表現(xiàn)為腦病、癲癇發(fā)作、嗜睡、持續(xù)的嘔吐。這些表現(xiàn)通?？梢杂筛腥?、發(fā)熱、禁食、創(chuàng)傷、高蛋白負(fù)荷、藥物等誘發(fā)，這些應(yīng)激源和患者相關(guān)的飲食偏好可以提供重要的歷史線索。在飲食中添加果糖（果汁、蜂蜜或糖漿等）后，任何有嘔吐和腹瀉病史的嬰兒/兒童應(yīng)懷疑有遺傳性果糖不耐受。2~3歲的兒童存在貧血、行為改變或?qū)W習(xí)成績(jī)不佳，直系親屬中存在神經(jīng)精神疾病家族史，應(yīng)警惕肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡苄浴?.3.6肝硬化伴或不伴門(mén)靜脈高壓遺傳代謝性肝病并不僅見(jiàn)于兒童，當(dāng)未確診、遲發(fā)、發(fā)病隱匿的疾病在成年時(shí)首發(fā)或首次被發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)發(fā)展為伴或不伴門(mén)靜脈高壓的晚期肝病、肝硬化。肝硬化伴隨的其他癥狀可能對(duì)疾病存在提示作用，如嬰兒期出現(xiàn)肝硬化的可能為半乳糖血癥、酪氨酸血癥1型、遺傳性果糖不耐受，伴隨癥狀有低血糖、癲癇、發(fā)育不全等特征；有肝功能異常、早期肝硬化的患者，伴有眼科、神經(jīng)等系統(tǒng)癥狀，如最近行為/學(xué)校表現(xiàn)/筆跡的變化、有家族神經(jīng)精神障礙家族史，高度提示為肝豆?fàn)詈俗冃浴?.3.7兒童急性肝衰竭兒童急性肝衰竭定義為年齡＜18歲，無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，8周內(nèi)疾病進(jìn)展迅速，出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重異常。無(wú)肝性腦病時(shí)，凝血酶原時(shí)間（PT）＞20s或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞2.0，且注射維生素K1無(wú)法糾正；或合并肝性腦病，存在凝血障礙（PT＞15s或INR＞1.5）。遺傳代謝性肝病是導(dǎo)致兒童急性肝衰竭的重要原因，約占所有病例的10%~60%。近幾年關(guān)于遺傳代謝性肝病的研究發(fā)現(xiàn)，該病需行肝臟移植約占兒科肝移植的13.5%，是膽道閉鎖后肝移植的第二常見(jiàn)指征。多種遺傳代謝性肝病可導(dǎo)致急性肝衰竭，如肝豆?fàn)詈俗冃浴肴樘茄Y、酪氨酸血癥、遺傳性果糖不耐受等，起病前的誘因可有感染、發(fā)熱、禁食、創(chuàng)傷、高蛋白負(fù)荷、藥物等，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、體征，早期診斷，早期治療，避免肝衰竭的發(fā)生。2.4實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)存在以上的癥狀或體征時(shí)，或有家族史，須至醫(yī)院就診，但有部分患者無(wú)明顯癥狀和體征，僅僅是體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常等，需完善必要的檢查。常規(guī)的檢查如血生化、血常規(guī)、病原學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查、銅代謝等，通過(guò)以上檢查，可以初步了解常見(jiàn)病因；當(dāng)常見(jiàn)病因被排除時(shí)，需考慮少見(jiàn)病存在的可能性，必要時(shí)需進(jìn)一步進(jìn)行血和尿氨基酸、血脂肪酸、尿有機(jī)酸、膽汁酸、特異性酶等檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)室檢查的異常不僅能夠反映病因，對(duì)某些遺傳代謝性肝病也有一定的提示作用，比如單純膽紅素升高（指無(wú)溶血表現(xiàn)，除膽紅素增高外其他肝生化指標(biāo)均正常）應(yīng)高度懷疑先天性膽紅素代謝異常；又如患者，尤其嬰幼兒期的患兒，反復(fù)出現(xiàn)神志不清、反應(yīng)遲鈍，若實(shí)驗(yàn)室檢查血氨升高，應(yīng)高度警惕尿素循環(huán)障礙可能；比如GGT水平升高或降低伴隨膽汁淤積，應(yīng)懷疑是否存在PFIC的可能。2.5影像學(xué)檢查超聲、CT、MRI等檢查可以提示肝臟的發(fā)育有無(wú)異常，血管的病變，有無(wú)肝硬化、門(mén)靜脈高壓，有無(wú)肝臟占位性病變、肝臟異常沉積等，但目前影像學(xué)對(duì)于遺傳代謝性肝病的鑒別證據(jù)較少，仍需進(jìn)一步的研究。2.6肝活組織檢查肝組織病理學(xué)可以直觀的觀察到患者肝損傷的模式，不同的肝臟疾病引起的肝損傷模式大不相同，但同一種肝損傷模式也可能見(jiàn)于多種疾病，也就是所謂的“多因一果”和“一因多果”。因此，不同的遺傳代謝性肝病也有著不同的肝損傷模式，肝組織病理有助于指導(dǎo)診斷的方向，同時(shí)有助于縮小鑒別診斷。遺傳代謝性肝病組織病理模式常見(jiàn)于以下幾個(gè)方面：（1）基本正常的肝組織；（2）肝組織炎癥型；（3）膽汁淤積型；（4）肝細(xì)胞脂肪變性型；（5）細(xì)胞內(nèi)沉積或貯積。懷疑遺傳代謝性肝病行肝活組織檢查時(shí)要留取足夠的組織標(biāo)本，以供光鏡、電鏡檢查，電鏡檢查能夠觀察有無(wú)結(jié)構(gòu)異常的細(xì)胞器、細(xì)胞內(nèi)是否有沉積物及其分布，指導(dǎo)下一步的診斷。2.7基因分析遺傳代謝性肝病是一類基因突變所致的疾病，大多數(shù)為常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳、性染色體遺傳等，隨著醫(yī)學(xué)水平發(fā)展的進(jìn)步，二代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，越來(lái)越多的基因缺陷被發(fā)現(xiàn)，因此，基因檢測(cè)被一致認(rèn)為是遺傳代謝性肝病確診的金標(biāo)準(zhǔn)，為疾病的早發(fā)現(xiàn)、早確診、早治療提供了重要的依據(jù)。而且通過(guò)對(duì)基因缺陷表達(dá)代謝產(chǎn)物的分析與研究，幫助了解遺傳代謝性肝病的發(fā)病機(jī)理，為基因治療提供可靠的理論依據(jù)。但鑒于遺傳代謝性肝病基因突變復(fù)雜多樣、數(shù)量較大，費(fèi)用較高，檢測(cè)靈敏度欠佳且遺傳與后天環(huán)境等也密切相關(guān)，基因分析及診斷仍具有巨大的挑戰(zhàn)性。3遺傳代謝性肝病診斷的臨床思路遺傳代謝性肝病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病隱匿。當(dāng)患者因不明原因肝病就診時(shí)，除外常見(jiàn)病因后需考慮該病，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者病史、體征、臨床表現(xiàn)及家族史，臨床線索結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)行肝穿刺活組織檢查、基因分析來(lái)明確診斷，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷、及時(shí)治療，改善患者預(yù)后。診斷過(guò)程中需注意到以下幾點(diǎn)：（1）遺傳代謝性