第3篇第14章 血色病

1/1第3篇第14章血色病第3篇第14章血色病第十四章血色病正常鐵代謝分類、病因與發(fā)病機制病理臨床表現實驗室檢查診斷與鑒別診斷治療血色?。╤emochromatosis）又稱含鐵血黃素沉著癥或血色素沉著癥，為一組鐵代謝性疾病，是由于體內的鐵過多，并沉積于肝、胰、心、腎、脾、皮膚等組織，引起不同程度的實質細胞破壞、纖維組織增生及臟器功能損害，臨床上表現為皮膚色素沉著、肝腫大、肝硬化、DM、心臟擴大、心律失常、心力衰竭等癥狀。

遺傳性血色病為常染色體隱性遺傳性鐵代謝病[1～3]，患病率一般為3～8。

本病在北歐人群中較為常見，平均患病率可達1/300，患病基因的攜帶情況更是高達1/10[2]。

【正常鐵代謝】從出生后到青春期，體內的鐵含量隨年齡的增長而逐漸增加，至成年以后達到較為恒定的水平。

健康成年人體內的鐵總量為3～4g，其中2/3存在于血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素和過氧化氫酶中；其余則以鐵蛋白和含鐵血黃素形式貯存于肝、胰、心肌、內分泌腺、皮膚和粘膜等組織。

后者稱為貯存鐵，其含量因性別而異，一般男性平均為1g左右。

育齡婦女的貯存鐵相對較少，約為300mg左右，但絕經后開始緩慢增加，最終達到與男性相似的水平。

鐵蛋白是鐵貯存的主要形式，其中60%貯存于肝臟，40%貯存于肌肉組織和網狀內皮系統(tǒng)。

肝內貯存鐵有95%是以鐵蛋白的形式存在于肝細胞中，余下的5%則存在于Kupffer細胞的溶酶體殘粒中。

在溶酶體蛋白酶的作用下，鐵蛋白降解為不溶于水的含鐵血黃素。

其中的鐵含量可高達40%，這是鐵貯存的另一種形式。

體內鐵含量的相對恒定，主要是通過鐵的吸收與丟失之間的動態(tài)平衡而得以維持。

鐵的吸收主要在十二指腸和空腸上段[4]，正常人每日從腸道中吸收的鐵約為0.5～1mg，行經期婦女為1～2mg。

腸粘膜對鐵的吸收率受體內鐵貯量、紅細胞生成速度和腸粘膜吸收功能等影響。

鐵的吸收受體內鐵貯存情況的影響，貯存鐵減少可使鐵的吸收增加；反之，則鐵的吸收減少。

此外，紅細胞生成增多或發(fā)生急性溶血時亦可刺激鐵的吸收。

通常，鐵的生理性丟失量為每日0.8～lmg。

女性月經來潮使鐵的丟失增加，平均為每日1.4mg（90%的婦女＜2.4mg/日）。

妊娠中、后期由于紅細胞數量增加以及胎兒生長較快，孕婦對鐵的需要量增加，一般每日需要5mg以上的鐵。

由以上情況可知，人體每日所需與排出的鐵都非常有限。

如果鐵的攝入量持續(xù)增多，即可引起鐵的過量蓄積。

【分類、病因與發(fā)病機制】根據病因的不同，血色病可分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。

一、遺傳性血色病又稱特發(fā)性血色病或原發(fā)性血色病，屬常染色體隱性遺傳疾病，具有明顯的家族聚集性。

遺傳性血色病基因（HFE）位于第6號染色體的短臂，90%以上的患者都存在HFE基因突變[3]。

一般只有純合子患者才出現血色病癥狀[5]，部分雜合子患者可有實驗室異常而缺乏相應的臨床表現。

男女純合子的發(fā)生率無差異。

遺傳性血色病的主要缺陷在于由小腸上皮細胞轉運到血液中的鐵過多，患者每日的鐵吸收可高達3～5mg。

即使在體內鐵存貯較多的情況下，腸道內的鐵吸收仍不減少。

最終的結果是體內鐵負荷長期過重，患者體內的鐵總量可達15～60g。

過量的鐵以含鐵血黃素、鐵蛋白和黑色素、脂褐素等形式沉積于全身的組織和臟器，引起多系統(tǒng)病變。

含鐵血黃素沉積于酸性環(huán)境的溶酶體，可釋放出鐵，使溶酶體的脆性增加而發(fā)生裂解，由此釋放出的水解酶可導致細胞壞死；鐵離子使細胞器類脂膜發(fā)生脂質過氧化；肝內鐵過多可直接刺激膠原纖維合成，形成纖維化和肝硬化。

一般當體內鐵的總量達到15g以上時，即可引起血色病的臨床表現。

HFE基因于1996年被鑒定，同年發(fā)現HFE的兩種致病性點突變（C282Y和H63D）。

HFE為一種Ⅰ類HLA樣分子，HFE蛋白異常使其不能與轉鐵蛋白受體結合而引起血色病[6,7]。

鋅-鐵調節(jié)性轉運體樣（zine-ironregulatedtransporter-like，ZIRTL）基因編碼的轉運蛋白參與二價金屬離子（包括鐵離子）的轉運和代謝，但尚未發(fā)現ZIRTL基因突變可導致青少年型血色病（juvenilehemochromatosis）[8]。

約90%以上的遺傳性血色病是由于HFE基因的純合子C282Y突變所致。

由該種突變引起的血色病（高加索人）發(fā)病率為1/300，其中多數突變基因攜帶者并不發(fā)病，其原因未明，可能與C282Y突變的純合子并未表達有關[3]。

Thorstensen等在檢測65238例患者的HFE基因多態(tài)性時，發(fā)現C282Y和H63D突變566例（0.87%），HFE基因多態(tài)性發(fā)生率為0.034[9]（主要為G5569A）。

在遲發(fā)型皮膚卟林病患者中，約60%～70%是由于HFE突變引起的，而HFE突變在非乙醇中毒脂質性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis）的檢出率也相當高[10]。

除HFE基因的C282Y和H63D突變外，近來還發(fā)現存在其他突變位點（如S65C）[3]。

在鐵代謝中，轉鐵蛋白（transferin，TF）受體（TFR）與轉鐵蛋白和HFE相互作用。

2型TFR（TFR2）參與攝取鐵離子的調節(jié)，而調節(jié)TFR2的因素及途徑與TFR1不同。

現已查明，非HFE相關性血色病是由于TFR2基因突變所致[11]。

二、繼發(fā)性血色病造成繼發(fā)性血色病的原因有：

①外源性鐵代謝異常，如長期大量輸血、過量使用鐵劑、經常攝入含鐵量高的飲食、長期酗酒、某些血液病（反復溶血、遺傳性球形紅細胞增多癥、惡性貧血）等。

通常，每1000ml全血約含鐵500mg。

一般輸血量達到15L（約含鐵7g）以上者，即可產生鐵質沉著病。

文獻報道，本病患者輸血次數最少的12次，最多的達290次。

輸血次數少而發(fā)病者，可能和輸血前后長期應用鐵劑有關。

南部非洲黑人中本病的患者較多，與其嗜酒，且經常進食含鐵較高的食物等有關。

②體內鐵的利用減少，如再生障礙性貧血。

③慢性肝臟疾病所致的鐵代謝障礙，如門-腔靜脈分流術后、遲發(fā)性皮膚卟啉病等。

【病理】過多的鐵沉積于體內的許多臟器，其中以肝臟和胰腺積聚最多，可達正常人的50～100倍，心臟、脾、腎、皮膚等組織的鐵沉積約為正常人的5～15倍。

血管壁及結締組織內亦可有鐵質沉著。

幾乎所有的患者均有肝臟腫大。

肝硬化期的肝臟表面呈顆粒狀，質地較硬。

切面呈鐵銹色或黃褐色，普魯土藍反應陽性。

鏡下早期所有的肝細胞、Kupffer細胞、膽管上皮細胞及結締組織均有含鐵血黃素沉積，呈散在性分布，并以肝小葉周圍帶較明顯，一般不發(fā)生纖維化。

隨著鐵質沉積的不斷增加，肝細胞和Kupffer細胞內的含鐵血黃素顆粒大量聚積，可掩蓋細胞輪廓，并發(fā)生灶狀壞死，灶內外可見許多充盈含鐵血黃素的巨噬細胞。

膜樣間隔內除上述巨噬細胞外，偶爾在膠原纖維上有鐵質沉著。

少數肝細胞可發(fā)生脂肪樣變性。

病變發(fā)展到后期，肝小葉結構幾乎完全消失，匯管區(qū)因結締組織不規(guī)則增生并擴展伸延到小葉內，與中央靜脈區(qū)相連結而形成大小不一的假小葉及再生結節(jié)，假小葉周邊區(qū)常呈碎屑壞死；匯管區(qū)周圍的肝細胞富含含鐵血黃素，而再生結節(jié)中的肝細胞內幾乎無含鐵血黃素；膜樣間隔中新生細小膽管多見，并有散在的噬含鐵血黃素細胞和炎性細胞。

通常，鐵質沉著的多少與肝臟硬化的程度之間呈正相關。

胰腺因鐵質沉著而腫大，呈黃褐色結節(jié)狀，質地較硬。

胰腺腺泡退行性變及纖維化，腺泡細胞、胰島細胞內有大量含鐵血黃素顆粒。

皮膚基底層黑色素增多，真皮層有含鐵血黃素沉著。

鐵質沉著于心肌組織，常導致心臟擴大，心肌纖維變性、壞死或斷裂。

垂體、睪丸、腎上腺、甲狀腺等均可見到鐵質色素沉著伴纖維化。

腎小管上皮細胞、骨髓單核巨噬細胞系統(tǒng)亦有類似的改變。

受累關節(jié)滑膜細胞內有含鐵血黃素顆粒沉著，可有囊內纖維化。

【臨床表現】原發(fā)性血色病的起病隱匿，進展緩慢，癥狀大多于40～60歲左右才出現。

以男性患者多見，男女患病的比率約為10:1。

早期癥狀多較輕微，患者可有乏力、體重下降、皮膚色素沉著、腹痛或關節(jié)痛等。

未經治療的患者可發(fā)生許多嚴重的并發(fā)癥，如：

肝硬化、肝細胞癌、繼發(fā)性DM、心肌病、關節(jié)炎等。

典型的三聯征為肝硬化、色素沉著和繼發(fā)性DM，其后依次為心肌病變、脾腫大、內分泌紊亂和關節(jié)炎等。

少數純合子患者，可有鐵負荷過多，但無任何臨床癥狀。

患者早期即可出現肝腫大，但由于肝臟代償機制，多數患者的肝功能常可維持于正常范圍內，因而臨床癥狀常常不明顯。

隨著病情的進展，患者逐漸出現不同程度的癥狀，表現為右上腹脹痛、軟弱無力、體重減輕，毛發(fā)脫落、男性乳房發(fā)育、性功能減退、面頸部蜘蛛痣及毛細血管擴張等，但通常不如門脈性肝硬化患者嚴重，黃疸一般較少見。

少數患者晚期由于門靜脈壓力增高，可發(fā)生腹水、浮腫、脾腫大、上消化道出血等，嚴重者可出現肝昏迷。

約有1/3左右的患者在肝硬化基礎上可并發(fā)肝細胞癌，且患者年齡越大，肝癌的發(fā)生率越高。

極少數患者可在無肝硬化的情況下發(fā)生肝細胞癌[12]，一般僅見于男性。

90%的患者可有全身皮膚色素沉著，約有25%～40%的患者以皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。

表皮萎縮變薄，以面部、頸、四肢遠端伸側、手背、外生殖器及疤痕組織等部位最為明顯。

沉著色素可分為兩種情況，一種為黑色素，沉著于皮膚基底層，呈古銅色或黑灰色；另一種為含鐵血黃素，沉積于真皮層，呈青灰色。

亦可為二者混合而廣泛沉著于全身各處。

30%左右的患者可有眼結膜色素沉著，另有10%～15%的患者可發(fā)生口腔粘膜色素沉著。

60%～80%的患者可發(fā)生繼發(fā)性DM，1/4左右的患者以DM為首發(fā)臨床表現。

患者多有疲乏無力、多飲、多尿、進食增多及體重減輕，用胰島素治療效果良好。

少數患者可有胰島素抵抗，血糖控制較困難。

約20%患者可發(fā)生DM性神經、腎臟及各種血管病變。

以往認為DM的發(fā)生是由于B細胞因鐵質沉積而遭破壞所致。

但近年發(fā)現有的患者血漿胰島素水平并不降低，有的甚至偏高，提示在DM的發(fā)生過程中有非胰腺鐵質沉著因素在起作用。

心臟病變的主要表現為心肌病，常有心臟增大；1/3左右的患者可有各種類型的心律失?；虺溲孕牧λソ摺?/p>

約有1/3的患者最終死于心臟并發(fā)癥。

內分泌異常包括垂體損害和睪丸萎縮，血中睪酮及促性激素水平下降，可引起性欲減退或消失，有陰毛、腋毛稀少。

女性患者可發(fā)生閉經。

少數患者可有關節(jié)病變，以膝、肋、肩及第2、3掌指關節(jié)較常見，隨著病情的進展，可逐漸累及腕、髖、踝等關節(jié)。

由于鐵質沉著及軟骨鈣化可引起關節(jié)疼痛及畸形。

X線檢查表現為關節(jié)骨質疏松、囊狀改變、軟骨鈣化等。

繼發(fā)性血色病的臨床表現與原發(fā)者大致相似。

但某些繼發(fā)性血色病早年即可出現癥狀，常于兒童時期發(fā)生肝硬化而引起發(fā)育遲緩，并可于青少年時期因心功能衰竭而死亡。

多數繼發(fā)性血色病的DM對胰島素治療的效果不佳，且容易發(fā)生DM并發(fā)癥。

單純由于輸血過多所致者，一般很少出現臨床癥狀。

【實驗室檢查】本病患者的血清鐵濃度升高，一般為180～300g/dl，多數＞200g/dl。

正常的血清轉鐵蛋白飽和度一般為＜50%。

患者的血清轉鐵蛋白飽和度升高，如轉鐵蛋白飽和度＞62%以上者，強烈提示患者為純合子。

但是，以上兩項檢查均不能反映體內儲存鐵的多少。

在無酗酒、腫瘤、肝病等因素影響的情況下，血清鐵蛋白水平可較準確地反映體內鐵的貯存量，每1g/L鐵蛋白約相當于8mg貯存鐵。

正常男性的血清鐵蛋白＜300g/L，女性＜200g/L。

早期患者雖無癥狀，但血清鐵蛋白水平已明顯升高，大多＞1000g/L。

血清鐵蛋白測定是本病診斷的重要依據之一，亦是觀察放血療法效果的考核指標。

注射去鐵胺可使本病患者尿鐵明顯增高（去鐵胺試驗）。

方法為肌注去鐵胺0.5～1g，測定用藥后24h的尿鐵含量。

正常人＜2mg/24h，本病患者常＞10mg/24h，見表3-14-1。

肝功能檢查與肝組織病理改變可不一致，常常是病理改變較為顯著而肝功能檢查僅有輕度異常。

至肝硬化階段則多有血漿白蛋白降低、凝血酶原時間延長或膽紅素濃度升高。

此外，血漿Ⅳ型膠原水平升高的程度可作為了解患者肝臟纖維化和肝硬化情況的一項敏感性指標[13]。

表3-14-1血色病的實驗室檢查血清鐵mol/L(mg/dl)總鐵結合力mol/L(mg/dl)轉鐵蛋白飽和度%血清鐵蛋白g/L尿鐵排泄量mg/24h肝臟鐵含量(干重)g/100mg△正常9～27(50～150)45～66(250～370)22～4610～2000～230～140血色病32～54(180～300)36～54(200～300)50～100900～60009～23600～1800酒精性肝病升高45～66(250～370)27～6010～500＜530～200注：

△：

為肌注0.5g去鐵胺后所測得的結果。

肝組織活檢是確診本病的主要方法。

病理組織學呈色素性肝硬化改變，肝細胞、Kupffer細胞、膽管上皮細胞及結締組織內充滿含鐵血黃素顆粒，肝組織鐵含量異常顯著地增高。

皮膚及胃腸粘膜活檢均可見有不等程度的含鐵血黃素和黑色素沉著。

由于肝內含鐵量明顯增多，CT掃描顯示肝臟密度呈彌漫性增高，CT值高達80～120Hu。

胰腺、脾臟、腹腔淋巴結亦有類似改變。

MRI檢查顯示肝組織的T1和T2時相均縮短，信號強度減弱。

有研究表明，磁共振的T2時相與肝內的鐵含量之間存在相關關系。

故MRI可作為一種評估肝鐵含量的手段。

HLA分型檢查對血色病的診斷并無幫助，但通過HFE基因檢測，可及時發(fā)現家族中有鐵負荷過重而無癥狀的成員[14]。

【診斷與鑒別診斷】即使在患病率較高的地區(qū)，能夠進行早期診斷的病例亦為數不多。

這是因為血色病早期的癥狀不明顯，患者常常在發(fā)生各種器官功能衰竭以后才來就診。

對同時存在有肝硬化、皮膚色素沉著和繼發(fā)型DM的患者，結合血清鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度測定，如血清鐵蛋白＞1000g/L，轉鐵蛋白飽和度＞62%，一般診斷即可明確。

肝穿刺活檢及鐵含量測定可進一步幫助確診。

皮膚粘膜活檢亦有助于診斷。

篩查血色病患者是提高民眾素質的一項重要工作。

Beutler等報道[15]，用DNA標本篩查HFE基因的兩種突變點，每例的花費僅8美元。

Donohoe等采用單管高通量（single-tubehighthroughput）PCR法檢測HFE突變（C282Y）取得了快速和可重復性好的效果，此法不需要熒光寡核苷酸探針[16]。

患者確診后，還應詳細詢問家族成員的發(fā)病情況，并對其子代進行HLA抗原分型檢查，以檢出成員中的純合子和雜合子。

血色病應與繼發(fā)性肝鐵質沉著病、肝硬化、DM和其他引起皮膚色素沉著的疾病進行鑒別。

【治療】血色病的治療原則包括：

積極去除體內過多的鐵負荷，維護受損臟器的功能以及對癥支持治療。

對原發(fā)性血色病如能進行早期治療，則可防止肝硬化的發(fā)生，使患者的預后大為改觀。

因此，對家族成員進行HFE基因篩查是十分重要的。

此外，應注意減少鐵的攝入和吸收，戒酒及去除其他致肝硬化因素可減輕病情的發(fā)展。

一般治療主要包括限制鐵的攝入，禁止輸血和補充鐵劑，忌食含鐵豐富的食物，如豬、牛、鴨、羊血及相應的制成品，日常生活中避免用鐵制的炒鍋、容器等。

血色病的治療方法主要有兩種，即靜脈放血和鐵螯合劑治療。

靜脈放血可有效地排出體內過多的鐵，去除臟器內沉積的鐵，并可減輕病理變化以及阻止病變的進一步發(fā)展，從而可提高患者的存活率，但無法阻止肝細胞癌的發(fā)生。

一般開始時每周一次，每次放血400～500ml，可去除200～250mg左右的鐵。

通常，經過1～2年的治療，患者的血清鐵、鐵蛋白可逐漸下降至正常水平。

此后則改為每3～4個月放血一次，以使患者的血清鐵、鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度繼續(xù)維持在正常范圍之內。

放血治療期間應定期檢查血清鐵、鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度等情況，治療初期為每1～2周一次，維持治療期間每l～2月復查一次。

對有嚴重貧血或心力衰竭的患者，一般首先采用鐵螯合劑治療。

待貧血和心衰情況得到控制后，再進行放血治療。

Kohan等[17]報道用紅細胞血漿分離置換法（erythrocytapheresis）加用重組的人促紅細胞生成素（rhEPO）治療血色病，其效果優(yōu)于放血治療，是治療本病的較好途徑。

鐵螯合劑清除鐵的作用相對較慢，且所需的費用較高，長期使用還可產生不良反應。

因此僅用于多次放血有困難或放血后出現心絞痛的患者。

常規(guī)用法為：

去鐵胺0.5g肌肉注射，每日2次，可從小便排出鐵約10～20mg。

連續(xù)治療一年可去除5～12g的鐵。

對于純合子患者，即使無臨床癥狀，亦應進行血清鐵蛋白測定和肝組織活檢以制定出相應的治療計劃。

繼發(fā)性血色病患者多有貧血，一般不宜進行靜脈放血治療，而采用鐵螯合劑治療。

此外，應積極治療原發(fā)疾病。

對繼發(fā)型DM、心力衰竭、肝功能硬化、性欲減退等，應進行相應的對癥治療。

未經治療的血色病患者出現癥狀后，其5年生存率約為92%，10年生存率為76%。

導致死亡的主要原因依次為心力衰竭、肝癌、肝昏迷、胃腸道出血、肺炎等。

早期診斷和治療可有效地預防器官功能衰竭，肝硬化期之前的患者以及無癥狀的純合子經放血治療，可望獲得與正常人相似的生活質量和壽命。

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