醫(yī)學科研方法7

第七章常用研究方法及技術要點一、描述性研究（揭示自然現(xiàn)象和客觀規(guī)律的研究）（DescriptiveStudy）

是醫(yī)學研究中一種基礎性方法，描述自然現(xiàn)象，揭示自然規(guī)律，通過描述可以發(fā)現(xiàn)問題，是衛(wèi)生決策的基礎；發(fā)現(xiàn)特征是假設的基礎，發(fā)現(xiàn)規(guī)律是進一步研究的基礎。

（一）現(xiàn)況研究（cross－sectionalstudy）（因果同在的觀察研究）

現(xiàn)況研究也稱橫斷面研究（cross－sectionaltudy），是特定時間內，對特定人群，同時收集因素與效應之間關系的資料，進行研究的方法。時間暴露結局過去將來現(xiàn)在時間斷面主要特點觀察性因果并存探索性不專設對照暴露狀態(tài)是自然存在暴露與結局同時觀察到主要特點分布特征假設描述自然現(xiàn)象社區(qū)診斷因果關系假設篩選危險因素防治效果考核研究疾病自然史疾病監(jiān)測研究目的設計思路目標人群研究人群隨機抽樣無因素有因素患病未患病未患病患病因素與疾病同時存在研究方法資料收集技術要點隨機抽樣（普查除外）足夠樣本（滿足統(tǒng)計學檢驗需要）時間限制（某一特定時間內）隨機抽樣單純隨機抽樣：適合小樣本及臨床研究系統(tǒng)隨機抽樣：適合個體分布具有一定規(guī)律性的研究分層隨機抽樣：適合個體間特征相差較大的研究整群隨機抽樣：適合大規(guī)模的人群研究。多級隨機抽樣：適合大范圍、大規(guī)模的現(xiàn)場研究樣本量估計率的研究：n=400×Q/PP預期患病率，Q=1-P；允許誤差0.1，顯著性水平0.05均數研究：n=t2s2/d2t通常為1.96，s為標準差，d為允許誤差通常為0.1

組別陽性例數陰性例數合計陽性率（％）

有因素組

aba+ba/(a+b)無因素組cdc+dc/(c+d)合計a+cb+dn(a+c)/n表1現(xiàn)況研究分析表格基本形式

分析表格資料分析

組別研究人數均數標準差

有因素組

n1x1s1無因素組n2x2s2合計n∑x/ns表2現(xiàn)況研究分析表格基本形式

分析內容計數資料分析指標：患病率統(tǒng)計學檢驗：卡方檢驗計量資料分析指標：均數統(tǒng)計學檢驗：t檢驗、方差分析多因素分析計數資料：Lgistic回歸（不能計算危險度）計量資料：線性回歸是針對一種診斷技術、方法、設施進行科學評價的過程。

（二）診斷試驗（DiagnosticTrial）設計思路(1)診斷試驗陽性陰性研究對象金標準研究方法非病例非病例病例病例abcd設計思路（2）病例非病例金標準陽性陰性陽性陰性診斷試驗acbd技術要點金標準當前診斷該病最好的方法假設診斷結果完全正確研究對象病例要全，包含各種臨床類型非病例要包含需要鑒別診斷的病例診斷試驗金標準合計＋－＋aba+b－cdc+d合計a+cb+dn表診斷試驗分析表格基本形式分析表格資料分析靈敏度＝a/(a+c)×100%漏診率＝1－靈敏度特異度＝d/(b+d)×100%誤診率＝1－特異度符合率（粗一致性）＝(a+d)/n×100%正確指數（約登指數）＝靈敏度＋特異度－1陽性預測值＝a/(a+b)×100%分析指標診斷試驗金標準合計＋－＋aba+b－cdc+d合計a+cb+dn靈敏度和特異度之間的關系靈敏度升高會帶來特異度的下降特異度升高也會帶來靈敏度的下降升高和下降的幅度不同

血糖試驗不同血糖水平陽性界值的靈敏度和特異度

血糖水平靈敏度特異度血糖水平靈敏度特異度（mg/100ml）（﹪）（﹪）（mg/100ml）（﹪）（﹪）

80100.01.215064.396.19098.67.316055.798.610097.125.317052.999.611092.948.418050.099.812088.668.219044.399.813081.482.420037.1100.014074.391.2Ａ．理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布Ｂ．現(xiàn)實的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布ROC曲線的應用接受者操作特征曲線的作用ROC曲線下面積可評估診斷試驗的分辨能力比較多個ROC曲線下面積，篩選最佳診斷方案找出診斷試驗的最佳診斷界值統(tǒng)計軟件Stata可以進行計算

1-specificity(falsepositive)Sensitivity(truepositive)4mm5mm10mm15mm20mm25mmROC曲線機率線(chanceline)

(diagonalreferenceline)Kappa值的應用用于評價兩種檢驗方法和同一方法兩次檢測結果的一致性。

Kappa值0.40~0.75之間為中、高度一致Kappa值≥0.75為一致性很好Kappa值≤0.40為一致性差二、分析性研究（AnalyticalStudy)（探討因素之間關系的研究）

是分析導致事件發(fā)生的原因，探索事物間存在因果關系證據的研究方法，例如檢驗病因假設或研究疾病的危險因素等。假設是在描述性研究中或工作實踐中形成，因此分析性研究是更進一步的深入研究，有病例對照研究和隊列研究兩種。（一）病例對照研究（CaseControlStudy）

（先果后因的觀察研究）特性觀察性分析性回顧性目的檢驗因果假設篩選危險因素發(fā)病時序工作時序現(xiàn)在過去目標人群發(fā)病時序工作時序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較設計思路研究方法技術要點對照選擇（不同對照，結果解釋不同）因素確定（主要是研究因素）偏倚控制（產生偏倚的機會多）分析技術（控制混雜因素）1成組對照

在目標人群中，分別選擇病例組與對照組這種設計的優(yōu)點是相對比較簡單，對照容易選擇，資料容易處理，適用于大樣本的研究，或病例較多，容易獲得時的研究。對照選擇病例與對照不匹配病例組對照組目標人群患病人群未患病人群＝<2配對（匹配）對照設計要求依據病例的某些特征選擇對照，即對照在某些特定的因素上與病例保持一致配對的目的是使病例與對照之間保持較好的可比性，排除某些因素對研究結果的干擾作用匹配的作用結果容易解釋控制混雜因素提高統(tǒng)計學效率(studyefficiency)匹配因素類型及設置

定性指標定量指標(1)53歲(50~59歲組)50～59歲匹配因素類型及設置53歲533歲定量指標(2)匹配因素類型及設置匹配設計的適用范圍

匹配設計較成組設計復雜、對照選擇困難、資料處理復雜、容易丟失信息，一般適用于：病例較少成本較高研究的投入較少目標人群患病人群未患病人群某些特征5/102/103/10病例與對照匹配

頻數匹配

(frequencymatching)

(2)個體匹配(individualmatching)按照每個病例的某些特征選擇與之匹配的對照

對子1:11:21:31:41:R1個病例選擇1個對照1個病例選擇2個對照1個病例選擇3個對照1個病例選擇4個對照1個病例選擇R個對照病例與對照匹配

1:1個體匹配(individualmatching)某些特征配對(pairmatching)目標人群患病人群未患病人群病例與對照匹配

1:R個體匹配(individualmatching)目標人群患病人群未患病人群某些特征1:2,1:3…1:R匹配帶來的問題增加工作難度(費用、時間)限制樣本量匹配因素將無法再進行分析匹配過頭損害統(tǒng)計效率損害真實性損害費用效益不能濫用匹配！1.選擇研究對象1)病例選擇（1）定義：包括時間、來源、疾病、診斷標準等內容（2）程序：選擇病例的過程（3）條件：研究對象的入選條件，或排除的條件（4）樣本量：完成研究需要的最低樣本量設計2)對照選擇（1）定義：包括時間、來源，如果是其他疾病的患者，需要注明病種及診斷標準。對照的來源有：醫(yī)院、鄰居、親友、同事、社區(qū)人群等。（2）程序：成組設計的隨機方法；匹配設計的匹配條件（3）條件：不適合為對照的條件（4）樣本量：大于或等于病例組設計在病例對照研究中，對照的意義十分重要，選擇對照的難度多時大于選擇病例，對照的代表性及可比性直接影響研究的結果，不同的對照，研究的結論是不同的。設計重視對照更復雜、更困難！選擇是否恰當是病例對照研究成敗的關鍵之一！在病例對照研究中，對照選擇2.確定研究因素一般因素

年齡、性別、民族、職業(yè)、文化程度等暴露因素

假設的危險因素混雜因素

對研究結果有干擾作用的因素設計資料分析分析表格表病例對照研究分析基本表格注意觀察這兩個表格的差別！分析內容

有無聯(lián)系：顯著性檢驗聯(lián)系大?。郝?lián)系范圍：OR59％可信區(qū)間四格表的x2檢驗x2>=3.84，P<0.05有統(tǒng)計學意義，暴露與疾病有關聯(lián)OR＝1，無關聯(lián)OR>1，危險因素OR<1，保護因素區(qū)間包含1，無關聯(lián)區(qū)間不含1，有關聯(lián)例題表口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關系的病例對照研究結果暴露病例組對照組合計服用OC392463未服OC114154268合計153178331計算結果>3.84,p<0.05OR=2.20

OR95%C.I=1.25~3.86結論：口服避孕藥與心肌梗死有關聯(lián)，有口服避孕藥史的人發(fā)生心肌梗死的危險性是無口服避孕藥史的2.2倍。區(qū)間不包含1>1,危險因素分層分析（Stratification）分析表格

表3病例對照研究分層分析表格第一層第二層暴露未暴露合計暴露未暴露合計病例a1b1m11a2b2m12對照c1c2m01c2d2m02合計n11n01t1n12n02t2(1)卡方檢驗(Mantel-Haensael)

分析指標分層分析

(2)OR值

ORMH=∑（aidi/ti）/∑（bici/ti）(3)OR95％C.I分層分析分層分析的意義

分層分析分層分析的目的分層分析的原理估計和控制混雜因子評估和描述效應修正因子分層使分層因素處于同一水平，從而克服了混雜因素在病例組與對照組分布不均造成的偏倚分層分析OR與ORMH分層后計算的ORMH是排除了分層因素的混雜影響后的OR值，也可稱為調整的OR值，分層前的為粗的OROR＝ORMHOR≠ORMH分層因素不起混雜作用當OR1≈OR2，則表明分層因素是混雜因素，OR值受到了分層因素的混雜影響，ORMH更能反映暴露與疾病間的實際聯(lián)系x2=7.70OR=2.20(1.25~3.86)例題5分層分析考慮年齡可能是混雜因素表口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關系的病例對照研究結果暴露病例組對照組合計服用OC392463未服OC114154268合計153178331分層分析分層前的x2=7.70分層前的OR=2.20按年齡分層后口服避孕藥仍然與心肌梗死有關聯(lián)，且OR值增大，表明年齡起到一定的混雜作用，掩蓋了暴露與疾病之間的聯(lián)系。分層分析結論分等級資料分析表格暴露等級012……n合計病例ca1a2ann1對照db1b2……bnn2合計m0m1m2……mnnOR1.0OR1OR2……ORn劑量反應關系分析分析表格分析指標(1)卡方檢驗R×C表卡方檢驗(2)各等級的OR值以最低暴露為參比，其OR=1，其他按公式計算：劑量反應關系例題6OR1.08.111.517.9X2=43.15，自由度＝3，p<0.001劑量反應關系T1=2×0+33×1+250×2+364×3=1625T2=29×0+88×1+543×2+638×3=3088T3=29×0+88×1+543×22+638×32=8002V=649×649（1298×8002-30882）/（12982（1298-1））＝164.0039χ2=（1625-649×3088/1298）/164.0039=40.01

線性趨勢檢驗劑量反應關系自由度為1，P<0.01,有統(tǒng)計學意義，表明男性每日吸煙量與肺癌的危險性之間存在線性趨勢－劑量反應關系。多因素分析線性回歸分析Logistic回歸分析（二）隊列研究（CohortStudy）

（先因后果的觀察研究）隊列古羅馬軍團流行病學指有共同經歷，或暴露于同一個環(huán)境固定隊列：同一時期或短期間內進入隊列動態(tài)隊列：陸續(xù)有新成員加入隊列固定隊列

FixedCohort（同時進入、無失訪和進入）研究開始研究結束出現(xiàn)結局未出現(xiàn)結局動態(tài)隊列

DynamicCohort（隨時進入或退出）研究開始研究結束出現(xiàn)結局失訪前瞻性隊列研究(prospectivecohortstudy)從現(xiàn)在開始，隨訪將來結局歷史性隊列研究(historicalcohortstudy)研究的起點是過去的某個時間，隨訪至結局利用歷史資料雙向性隊列研究(ambispectivecohortstudy)在歷史性隊列基礎上，繼續(xù)進行前瞻性隨訪隊列研究的類型設計思路研究人群對照組暴露組有結局無結局無結局有結局先觀察到暴露，再隨訪觀察結局隨訪期不合格及已經發(fā)生結局研究方法技術要點隊列建立（基線資料收集，明確暴露與非暴露）隨訪觀察（結局判斷方法及標準、暴露變化）控制失訪（失訪率大于5%，將嚴重影響結果）人年計算（工作量大、繁瑣）

組別陽性例數陰性例數合計累計發(fā)病率

暴露組

aba+ba/(a+b)非暴露組cdc+dc/(c+d)合計a+cb+dn(a+c)/n資料分析分析表格表1隊列研究累計發(fā)病率分析表格形式累計發(fā)病率(cumulativeincidence)一定時間內，人群總發(fā)病人數與總人數之比適用于樣本大、人口穩(wěn)定、觀察時間短沒有時間概念，可以是1年，或若干年普通卡方檢驗分析指標發(fā)病率發(fā)病密度(incidencedensity)以人時為單位計算的發(fā)病率，人年發(fā)病率人口不穩(wěn)定、進入隊列時間不一、失訪

組別陽性例數觀察人時數發(fā)病密度

暴露組

aPT1a/PT1非暴露組cPT2c/PT2合計a+cPT(a+c)/PTx2=[a-(a+c)PT1/PT]2PT÷[(a+c)PT1PT2]表2隊列研究發(fā)病密度分析表格形式相對危險度(relativerisk，RR)暴露組的率與對照組率的比值，也稱率比RR=Ie/Io率的倍數關系，表示暴露與疾病聯(lián)系的密切性RR=1，無聯(lián)系RR>1，危險因素RR<1，保護因素檢驗有統(tǒng)計學意義，才能認為RR≠1

RR的大小

聯(lián)系的強度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中等0.1~0.33.0~9.9強<0.110~很強歸因危險度(attributablerisk,AR)暴露組與對照組的率差，也稱率差或超額危險度AR=Ie-Io完全由于暴露導致的發(fā)病率暴露因素的實際危害程度，與實際率大小有關不反應暴露于疾病的聯(lián)系大小作為預防決策和衛(wèi)生宣教指標三、實驗性研究（ExperimentalStudy)（因素之間關系的研究）研究方法按研究場所或研究對象分

臨床試驗(clinicaltrial)藥物和治療方法的效果考核、評價隨機對照試驗(ran