第18章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

第十八章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類及代表藥掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機(jī)制掌握水楊酸類藥物藥理作用及臨床應(yīng)用掌握其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用特點(diǎn)大綱要求第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：水楊酸類苯胺類呲唑酮類其他有機(jī)酸類第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)展簡史

1829年從柳樹皮中提取出一種有效的糖苷類物質(zhì)，水解生后生成水楊醇，通過體內(nèi)代謝或化學(xué)處理轉(zhuǎn)化為水楊酸。

1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylicacid）1899年合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥123基本藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥前列腺素（prostaglandins，PGs）

前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。1.合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，使體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時還可顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。3.PG是參與炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)，如PGE2可使血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性升高，并可對抗縮血管物質(zhì)的作用，引起局部充血、水腫和疼痛。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥NSAIDs高濃度低濃度第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：保護(hù)胃腸；調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎物質(zhì)，引起炎癥。抑制COX-1：引起胃黏膜損害、出血，損害腎臟抑制COX-2：解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用按藥物對環(huán)氧酶作用的選擇性分類：非選擇性COX抑制藥、選擇性COX-2抑制藥第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。對正常人的體溫?zé)o影響。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源機(jī)體體溫升高（發(fā)熱）體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)熱原（細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF等）中樞PG的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛藥（—）第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥特點(diǎn)：1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫?zé)o影響。

2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。

3.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)熱利弊利：反映機(jī)體的防御功能，熱型有利診斷；弊：高熱或長久低熱

消耗體力，小兒致驚；應(yīng)用注意

T>39oc(特別是小兒);

持久發(fā)熱及發(fā)熱伴明顯疼痛者。本類藥僅對癥治療，注意標(biāo)本兼治。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥氯丙嗪效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱作用機(jī)制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制環(huán)氧酶抑制PGs的合成和釋放特點(diǎn)1．環(huán)境溫度低——降溫環(huán)境溫度越低，降溫越顯著可降發(fā)熱、正常體溫2．高溫環(huán)境——升溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫用途人工冬眠療法（降溫）治療發(fā)熱

解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較解熱鎮(zhèn)痛藥第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥二、鎮(zhèn)痛作用：第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放PG組織胺、緩激肽致痛感覺神經(jīng)末梢致痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2α）痛覺增敏解熱鎮(zhèn)痛藥（—）第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛特點(diǎn)：1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.中等程度鎮(zhèn)痛作用（強(qiáng)度弱于哌替啶）,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較？

鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞外周（主）作用機(jī)制激動阿片受體抑制環(huán)氧酶，使PG合成減少鎮(zhèn)痛特點(diǎn)強(qiáng)大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感中等強(qiáng)度，無鎮(zhèn)靜作用及欣快感適應(yīng)證用其他藥無效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應(yīng)易成癮，抑制呼吸無成癮性及呼吸抑制第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥三、抗炎作用：

大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用，對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效確切，能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退。

其抗炎作用亦是與抑制外周前列腺素合成有關(guān)。

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗炎特點(diǎn)：

a、對癥治療，可明顯改善臨床癥狀；

b、無根治作用，亦不能阻止病程進(jìn)展及合并癥的發(fā)生。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥協(xié)同作用組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛）（—）解熱鎮(zhèn)痛藥PG合成減少第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、其他

NSAIDs可抑制PG合成酶,減少血栓烷A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚集和血栓形成。對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有抑制作用。抗腫瘤作用除與抑制PGs的產(chǎn)生有關(guān)外，還與其激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。

此外尚有預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第一節(jié)

非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

一、水楊酸類二、苯胺類三、吲哚類四、芳基乙酸類五、芳基丙酸類六、烯醇酸類七、吡唑酮類八、烷酮類九、異丁芬酸類第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林（aspirin）（乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥口服吸收迅速。弱有機(jī)酸血漿蛋白結(jié)合率為90%肝臟代謝以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出小劑量——一級動力學(xué)消除大劑量——零級動力學(xué)消除pH影響排泄體內(nèi)過程第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕

(1)解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等。(2)抗風(fēng)濕作用強(qiáng),較大劑量治療急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效迅速確實(shí),亦可作為鑒別診斷。作用和應(yīng)用第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1.血栓素（TXA2）和前列環(huán)素（PGI2，血小板聚集抑制劑）是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。2.阿司匹林小劑量（30~75mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林抑制血管壁COX，使PGI2的生成減少，反促進(jìn)血栓的形成。

阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大。

作用機(jī)制和作用特點(diǎn)：2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。小劑量可用于預(yù)防腦血栓及心肌梗塞。

3.其他作用：老年癡呆；先兆子癇第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥環(huán)氧酶磷脂酶A2花生四烯酸

環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）

血小板聚集

血小板釋放ADPTXA2血小板膜磷脂阿司匹林（—）第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥胃腸道反應(yīng)水楊酸反應(yīng)凝血障礙過敏反應(yīng)不良反應(yīng)瑞夷綜合征第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、胃腸道反應(yīng)1.直接刺激——惡心、嘔吐、上腹不適，大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應(yīng)禁用。2.長期使用——胃黏膜損傷（糜爛性胃炎、胃潰瘍、上消化道出血）二、凝血障礙

1.出血傾向多見2.有凝血障礙或出血傾向的病人、術(shù)前及產(chǎn)前等不宜。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥三、水楊酸反應(yīng)

1.劑量過大導(dǎo)致

2.中毒反應(yīng)

3.停藥；靜滴碳酸氫鈉,堿化尿液，加速排出頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等，總稱為水楊酸反應(yīng)

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥四、過敏反應(yīng)

1.皮疹2.阿司匹林哮喘3.禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者何藥治療？以蕁麻疹和哮喘最常見。

哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關(guān)，故有哮喘史者禁用。

腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質(zhì)激素治療。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥五、瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)

1.少見，但后果嚴(yán)重2.兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱3.慎用水痘，流行性感冒等病毒感染者肝衰竭合并腦病兒童病毒感染發(fā)熱禁用水楊酸類第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1.香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、糖皮質(zhì)激素2.甲氨蝶呤、呋塞米3.氨茶堿、碳酸氫鈉堿性藥物藥物相互作用

第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對乙酰氨基酚又名醋氨酚、撲熱息痛，是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強(qiáng)、毒副作用少。非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴(yán)重的腎損害，故已少用。

對乙酰氨基酚（acetaminophen）第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用和應(yīng)用

解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似?？寡鬃饔煤苋酰瑹o臨床使用價值。不良反應(yīng)

較少。第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

最強(qiáng)的COX抑制藥之一。具有顯著的抗炎、解熱作用，僅對炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。

吲哚美辛（indomethacin）第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

新型NSAID，較高的選擇性抑制COX-2

抗炎作用強(qiáng)、解熱鎮(zhèn)痛作用弱、不良反應(yīng)小尼美舒利（nimesulide)

布洛芬（brufen，