藥物制劑穩(wěn)定性

關(guān)于藥物制劑穩(wěn)定性第一節(jié)概述

藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個(gè)方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。第2頁,共101頁，星期六，2024年，5月一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失第3頁,共101頁，星期六，2024年，5月二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第4頁,共101頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)

動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。第5頁,共101頁，星期六，2024年，5月降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反應(yīng)速度常數(shù)；C—反應(yīng)物的濃度；n—反應(yīng)級(jí)數(shù)；n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=1為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。-dC/dt=kCn第6頁,共101頁，星期六，2024年，5月（一）零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)的微分速率方程為：

-dC/dt=k0

積分得：C=C0-k0t復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。第7頁,共101頁，星期六，2024年，5月（二）一級(jí)反應(yīng)其速率方程為： -dC/dt=kC

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

t1/2=0.693/k

t0.9=0.1054/k第8頁,共101頁，星期六，2024年，5月如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。1/C=kt+1/C0若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。（三）二級(jí)反應(yīng)第9頁,共101頁，星期六，2024年，5月

d[酯]/dt＝-k2[酯][H+]d[酯]/dt＝-k2[酯][OH-]

故為二級(jí)反應(yīng)。但如[H+]或[OH-]>>[酯]，或用緩沖鹽保持[H-]或[OH+]于幾乎不變，k=k2[H+]或k=k2[OH-]，則：d[酯]/dt＝-k[酯]

故為偽一級(jí)反應(yīng)。酯的水解常為一級(jí)或偽一級(jí)動(dòng)力學(xué)反應(yīng)但有時(shí)是二級(jí)反應(yīng)。

第10頁,共101頁，星期六，2024年，5月級(jí)數(shù)微分式積分式0

1

2

第11頁,共101頁，星期六，2024年，5月級(jí)數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)0C010KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無關(guān)21

C0K19C0K有關(guān)第12頁,共101頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑降解反應(yīng)水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧主要是酯類，酰胺類主要是酚類，烯醇類，芳胺類，吡唑酮類，噻吩類第13頁,共101頁，星期六，2024年，5月一、水解水解是藥物降解的主要途徑，此類藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酯類）。1、酯類藥物的水解酸性堿性第14頁,共101頁，星期六，2024年，5月酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解第15頁,共101頁，星期六，2024年，5月（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH2~7，pH對(duì)水解速度影響不大；pH6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用第16頁,共101頁，星期六，2024年，5月溫度的影響氯霉素水溶液120

C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對(duì)硝基苯甲醇。光的影響水溶液對(duì)光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。第17頁,共101頁，星期六，2024年，5月青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。青霉素最穩(wěn)定pH5.8,10%葡萄糖注射液對(duì)本品有一定影響，最好避免合用（合用時(shí)間<1h）；乳酸鈉注射液對(duì)本品水劑有顯著催化作用，不能合用。頭孢菌素類藥物分子中同樣含有

-內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。（2）青霉素和頭孢菌素類第18頁,共101頁，星期六，2024年，5月也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。（3）巴比妥類第19頁,共101頁，星期六，2024年，5月阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。3.其他藥物的水解第20頁,共101頁，星期六，2024年，5月氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時(shí)存在。二、氧化第21頁,共101頁，星期六，2024年，5月藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化，多為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。第一步鏈開始形成

這一過程需下列條件引發(fā)：光照射：紫外線照射下藥物的碳?xì)滏I發(fā)生均裂過渡金屬的催化氧化：過渡金屬使碳?xì)滏I氧化成烴基自由基和氫離子引發(fā)劑的存在與產(chǎn)生：一些過氧化物和偶氮化合物極易分解而產(chǎn)生自由基，繼而導(dǎo)致藥物碳?xì)滏I均裂第22頁,共101頁，星期六，2024年，5月R·+O2ROO·ROO·+RHROOH+R·ROO·+X·非活性產(chǎn)物ROO·+R·ROO·+ROO·R·+R·非活性產(chǎn)物第二步鏈的傳播

第三步鏈反應(yīng)的終止

第23頁,共101頁，星期六，2024年，5月這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類藥物2.烯醇類維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。維生素C去氫抗壞血酸2,3—二酮古羅糖酸草酸+L—丁糖酸O

水解第24頁,共101頁，星期六，2024年，5月在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。第25頁,共101頁，星期六，2024年，5月芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.其他類藥物第26頁,共101頁，星期六，2024年，5月三、光解許多藥物對(duì)光不穩(wěn)定，如硝苯吡啶類、喹諾酮類等藥物。光解(photodegration)是指化合物在光的作用下所發(fā)生的降解反應(yīng)。光解反應(yīng)有不同的類型。羰基化合物在光照下，發(fā)生碳基與α碳之間的鍵裂，這類光解反應(yīng)稱為norrishⅠ型裂解。第27頁,共101頁，星期六，2024年，5月光化產(chǎn)物發(fā)生α，β裂解稱為norrishⅡ反應(yīng)。反應(yīng)式如下：

溫度對(duì)光解反應(yīng)速率影響較小，溫度每增加10℃，光解的反應(yīng)速率僅為原來的1.0-1.8倍。第28頁,共101頁，星期六，2024年，5月1.異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)(opticalisomerization)

(geometricisomerization)四、其他反應(yīng)是指化合物的光學(xué)特性發(fā)生了變化，一般是指化合物的光活性異構(gòu)體之間發(fā)生了相互的轉(zhuǎn)變。是指化合物的順反式之間發(fā)生了轉(zhuǎn)變，從而使藥物的純度及生理活性發(fā)生了變化。第29頁,共101頁，星期六，2024年，5月光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng)。（1）光學(xué)異構(gòu)化第30頁,共101頁，星期六，2024年，5月差向異構(gòu)化指含有兩個(gè)或兩個(gè)以上手性中心的化合物分子中某手性中心的構(gòu)型通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)換成其相反構(gòu)型的過程。（1）光學(xué)異構(gòu)化四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時(shí)，α-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級(jí)反應(yīng)。第31頁,共101頁，星期六，2024年，5月有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。（2）幾何異構(gòu)化第32頁,共101頁，星期六，2024年，5月聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。2.聚合(polymerization)已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的

-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。

噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。第33頁,共101頁，星期六，2024年，5月對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。3.脫羧第34頁,共101頁，星期六，2024年，5月制備任何一種制劑，由于處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素的影響及解決方法第四節(jié)影響藥物制劑降解的

因素及穩(wěn)定化方法第35頁,共101頁，星期六，2024年，5月許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0—參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-—H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。（一）pH的影響第36頁,共101頁，星期六，2024年，5月

在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為：

k=kH+[H+]lgk=lgkH+

pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。

在pH較高時(shí)：設(shè)Kw為水的離子積即：Kw=[H+][OH-]，k=kOH-[OH-]lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。第37頁,共101頁，星期六，2024年，5月pH速度圖lgkpHm根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。第38頁,共101頁，星期六，2024年，5月一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基本甲酸乙酯對(duì)羥基本甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果靶香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0第39頁,共101頁，星期六，2024年，5月（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

第40頁,共101頁，星期六，2024年，5月（三）溶劑的影響溶劑的極性常用介電常數(shù)ε或偶極矩表示。溶劑的極性增加，介電常數(shù)增大。非極性溶劑介電常數(shù)小于15，這類溶劑不給出質(zhì)子，與溶質(zhì)的作用力弱。隨溶劑的介電常數(shù)增大溶質(zhì)分子解離傾向增加。對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。第41頁,共101頁，星期六，2024年，5月（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，這種影響可用下式說明：

式中，k—降解速度常數(shù)；ko—溶液無限稀(

=0)時(shí)的速度常數(shù)；—離子強(qiáng)度；ZAZB—溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對(duì)μ1/2

作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。第42頁,共101頁，星期六，2024年，5月離子強(qiáng)度對(duì)反速度的影響lgk-lgk0相同電荷,

，k

,相反電荷,

，k

,第43頁,共101頁，星期六，2024年，5月（五）表面活性劑的影響

一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），阻止OH-進(jìn)入膠束，而減少其對(duì)酯鍵的攻擊，因而增加藥物的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。第44頁,共101頁，星期六，2024年，5月（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)幬锏姆€(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評(píng)價(jià)了一系列商品基質(zhì)對(duì)氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。第45頁,共101頁，星期六，2024年，5月30

C時(shí)一些潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解的影響潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314第46頁,共101頁，星期六，2024年，5月外界因素二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品第47頁,共101頁，星期六，2024年，5月（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。第48頁,共101頁，星期六，2024年，5月光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。波長(zhǎng)越短能量越大，因此，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。

（二）光線的影響第49頁,共101頁，星期六，2024年，5月例如：硝普鈉是一種強(qiáng)效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100

C或115

C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時(shí)pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。

[Fe(CN)5NO]2-[Fe(CN)5NO*]2-

（激發(fā)態(tài)）

[Fe(CN)5(H2O)]3-+NO第50頁,共101頁，星期六，2024年，5月大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0

C為10.19ml/L，25

C為5.75ml/L，50

C為3.85ml/L。100

C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。（三）空氣（氧）的影響第51頁,共101頁，星期六，2024年，5月解決方法：①排除氧氣②抗氧劑③協(xié)同劑抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。第52頁,共101頁，星期六，2024年，5月抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1

硫代硫酸鈉Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1第53頁,共101頁，星期六，2024年，5月

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02第54頁,共101頁，星期六，2024年，5月

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5第55頁,共101頁，星期六，2024年，5月微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。解決辦法：①應(yīng)選用純度較高的原輔料，②操作過程中不要使用金屬器具；③同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（四）金屬離子的影響第56頁,共101頁，星期六，2024年，5月水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。（五）濕度和水分的影響第57頁,共101頁，星期六，2024年，5月包裝設(shè)計(jì)的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時(shí)防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響第58頁,共101頁，星期六，2024年，5月玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個(gè)缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對(duì)注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。包裝材料第59頁,共101頁，星期六，2024年，5月塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個(gè)問題：透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料第60頁,共101頁，星期六，2024年，5月橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對(duì)于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。橡膠成型時(shí)，也加入硫化劑、填充劑、防老劑等附加劑，故橡膠與藥液接觸，其中的附加劑能被藥液浸出，因而污染藥液，特別對(duì)于大輸液質(zhì)量影響更大。包裝材料第61頁,共101頁，星期六，2024年，5月1.制成固體劑型

凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝第62頁,共101頁，星期六，2024年，5月2.制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用粉末直接壓片或包衣工藝

一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。第63頁,共101頁，星期六，2024年，5月一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。（二）制成難溶性鹽第64頁,共101頁，星期六，2024年，5月（三）制成復(fù)合物酯鏈在OH-作用下水解加入咖啡因可增加藥物穩(wěn)定性，如苯佐卡因在咖啡因存在下，形成復(fù)合物，使其水解速度大大降低而且隨著咖啡因濃度的增加穩(wěn)定性顯著提高。（四）制成前體藥物使用化學(xué)修飾的方法制成前提藥物使藥物的水解反應(yīng)速度降低。氨芐青霉素是堿性藥物，非常不穩(wěn)定，如果與酮反應(yīng)生成酮氨芐青霉素，可顯著增加藥物的穩(wěn)定性。第65頁,共101頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。第66頁,共101頁，星期六，2024年，5月①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：第67頁,共101頁，星期六，2024年，5月②原料藥、供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在1~2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；第68頁,共101頁，星期六，2024年，5月④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。指導(dǎo)原則分兩部分：

1、原料藥（影響因素、加速、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)）

2、制劑（加速、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)）第69頁,共101頁，星期六，2024年，5月項(xiàng)目條件不滿足時(shí)影響因素試驗(yàn)（原料藥）高溫60℃10天（5、10）40℃高濕90%±5%，10天（5、10）增重低于5%75%±1%強(qiáng)光45001X±5001X10天（5、10）加速試驗(yàn)正常40℃，75%±5%，6個(gè)月（1、2、3、6）30℃，65%±5%6個(gè)月溫度敏感藥物30±2℃，65%±5%，6個(gè)月30±2℃，65%±5%，6個(gè)月泡騰片等30±2℃，65%±5%，6個(gè)月半透性包裝40±2℃，20%±2%，6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)正常25±2℃，60%±10%，12個(gè)月（0、3、6、9、12）溫度敏感藥物6±2℃，12個(gè)月（0、3、6、9、12）第70頁,共101頁，星期六，2024年，5月一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。第71頁,共101頁，星期六，2024年，5月供試品開口置適宜的潔凈容器中，①60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)；②若供試品含量低于限度則在40

C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60

C無明顯變化，不再進(jìn)行40

C試驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)第72頁,共101頁，星期六，2024年，5月供試品開口置恒濕密閉容器中，①在25

C分別于相對(duì)濕度（90

5）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，若吸濕增重5%以上，②則在相對(duì)濕度75%

5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75

1%，15.5~60

C），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%,25

C）來制造相應(yīng)濕度的環(huán)境。2.高濕度試驗(yàn)第73頁,共101頁，星期六，2024年，5月供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500

500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)第74頁,共101頁，星期六，2024年，5月加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。

原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對(duì)濕度75

5%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度

2

C，相對(duì)濕度

5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。二、加速試驗(yàn)第75頁,共101頁，星期六，2024年，5月在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30

2

C，相對(duì)濕度60

5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40

C相對(duì)濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。第76頁,共101頁，星期六，2024年，5月對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8

C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25

2

C，相對(duì)濕度60

5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30

2

C、相對(duì)濕度60

5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。第77頁,共101頁，星期六，2024年，5月對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度20

2%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25

C，相對(duì)濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。第78頁,共101頁，星期六，2024年，5月長(zhǎng)期試驗(yàn)(Long-termtesting)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃

2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對(duì)濕度60

10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。三、長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)。第79頁,共101頁，星期六，2024年，5月對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6

2

C的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。第80頁,共101頁，星期六，2024年，5月四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第81頁,共101頁，星期六，2024年，5月滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。第82頁,共101頁，星期六，2024年，5月酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第83頁,共101頁，星期六，2024年，5月五、有效期統(tǒng)計(jì)分析25.5第84頁,共101頁，星期六，2024年，5月六、經(jīng)典恒溫法原理：

lgC=-kt/2.303+lgC0步驟：

1.預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間

2.測(cè)定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對(duì)時(shí)間t作圖，求出斜率，算出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)kT。

4.以k對(duì)（絕對(duì)）溫度的倒數(shù)1/T作圖，求出回歸方程。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA第85頁,共101頁，星期六，2024年，5月

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問：（1）第40天時(shí)的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天第86頁,共101頁，星期六，2024年，5月1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式：

k=Ae-E/RT

式中,A—頻率因子；

E—為活化能；

R—為氣體常數(shù)；

K—是速度常數(shù)。二、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)穩(wěn)定性第87頁,共101頁，星期六，2024年，5月上式取對(duì)數(shù)形式為：

或：

溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快，對(duì)不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多。第88頁,共101頁，星期六，2024年，5月2.藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/(2.303R),由此可計(jì)算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。第89頁,共101頁，星期六，2024年，5月具體實(shí)驗(yàn)：首先設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間，然后定時(shí)取樣測(cè)定其濃度（或含量）。1、不同溫度（如40，50，50，60，70℃

）不同時(shí)間的C。2、40℃時(shí)不同時(shí)間的C→lgC-t作圖→k40，同理求出k50，k60，k70。3、lgk-1/T作圖→斜率求出E，lgA。4、求出25℃時(shí)的k25。5、由k25求出t0.9

。第90頁,共101頁，星期六，2024年，5