【大黃素藥理作用探究新進(jìn)展綜述14000字（論文）】

大黃素藥理作用研究新進(jìn)展綜述摘要大黃素作為一種抗菌藥物，由于其抗菌范圍廣，具有多種生理醫(yī)藥作用，可用于多種疾病治療，在臨床上被廣泛應(yīng)用。大黃素可有效防止體內(nèi)癌細(xì)胞生長，保護(hù)人體腎臟，預(yù)防慢性脂肪肝，通過抗炎腎纖維和利尿保護(hù)心血管循環(huán)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)大黃素對肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用，其機制與抑制癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)死亡有關(guān)。這些細(xì)胞被編程為癌細(xì)胞，具有抗血管生成的作用。本文首先介紹了大黃的藥理作用、大黃中的蒽醌類物質(zhì)，其次介紹大黃素的化學(xué)成分及其提取方法；通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大黃素的藥理作用主要有抗癌抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、保護(hù)器官、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及治療心血管疾病的藥理作用；最后以牙周治療為例，分析了大黃素應(yīng)用于臨床治療的作用。通過對大黃素的藥理作用研究，為臨床治療提供依據(jù)。關(guān)鍵詞大黃大黃素藥理作用目錄TOC\o"1-2"\h\u15300摘要 三、大黃素藥理作用3.1抗癌抗腫瘤既往研究表明，大黃素可通過抑制癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲以及刺激細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。同時，大黃素具有很強的結(jié)合g-四聚體(TelomirG4)的能力，從而破壞端粒，抑制腫瘤。目前，利用大黃酮治療癌癥和腫瘤的研究主要集中在結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌和乳腺癌五個領(lǐng)域[21]。3.1.1結(jié)腸癌結(jié)腸癌是世界上威脅人類的第三大常見惡性腫瘤。城市地區(qū)感染率高且呈上升趨勢，通常表現(xiàn)為腹痛、腹脹、乏力、貧血、充血。糞便和我們的傾向。王海英用流式細(xì)胞儀測定腫瘤部位Treg細(xì)胞比例，用免疫化學(xué)法檢測腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)和礦物蛋白陣列9(VEGF-C)。發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌小鼠模型CT26在腫瘤妊娠治療14d后，可顯著阻止Treg細(xì)胞的局部遷移，破壞免疫傳遞機制，進(jìn)而降低腫瘤組織中VEGF-C和MMP-9的表達(dá)。在腫瘤組織中表達(dá)具有抗癌作用。同時顯著降低巨噬細(xì)胞癌抗原(CEA)和CD44水平，以及參與癌細(xì)胞和惡性腫瘤侵襲的CAIX蛋白的陽性表達(dá)。在一項研究中還發(fā)現(xiàn)，大黃素以劑量依賴性的方式刺激癌細(xì)胞sw48024中活性氧(ROS)的表達(dá)，從而激活p53細(xì)胞，最終阻止細(xì)胞增殖[23]。3.1.2胰腺癌大黃素可以抑制胰腺癌，但大多數(shù)研究集中在將吲哚丁與化學(xué)物質(zhì)聯(lián)合使用來抑制胰腺癌[24]。有研究表明，在PANC-1人胰腺癌細(xì)胞系小鼠模型中，實驗室通過抑制panc-3通路，可抑制p-STAT3水平，抑制胰腺癌細(xì)胞增殖。當(dāng)一起使用時，吲哚丁可以有效地治療癌癥。胰腺。此外，皮膚生長因子受體抑制劑與大黃素聯(lián)合治療胰腺癌也被證明是有效的，并可能代表一種新的治療方案[25]。此外，馬曉等在實驗室中發(fā)現(xiàn)，在人胰腺癌SW1990/gem細(xì)胞系中，因大黃素濃度升高而引起的多藥耐藥基因1(MDR-1)的表達(dá)可阻止其表達(dá)，使癌細(xì)胞膜形成。減少P-gp蛋白的表達(dá)，從而增加化療耐藥性?；熕幬锬退嶽26]。3.1.3肝癌一項研究發(fā)現(xiàn)，大黃素的抗癌作用與抑制SREBP-2結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄、破壞膽固醇生物合成、抑制b激酶(AKT)信號和延長G1期的有效性有關(guān)。加速癌細(xì)胞凋亡(P<0.05)[27]。此外，血清素與蘇拉維尼普爾聯(lián)合使用可有效抑制動物模型中腫瘤細(xì)胞的增殖以移植Hep-G2或SK-Hep-1細(xì)胞，可改善蘇拉維尼普爾臨床療效較低的問題。Bel-7402細(xì)胞暴露于大黃素會降低甘油三酯水平和脂肪酸飽和度，降低SREBP1和脂肪酸代謝相關(guān)蛋白(FASN等)的表達(dá)，限制脂肪酸代謝。脂肪在Bel-7402癌細(xì)胞中的代謝，進(jìn)而加速癌細(xì)胞的凋亡過程[28]。3.1.4肺癌骨髓來源的中性粒細(xì)胞具有吞噬和殺菌作用，在肺部癌前腫瘤的發(fā)展中起著重要作用；反過來，炎癥因素引發(fā)的中性粒細(xì)胞的N2極化也可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[29]。在一項研究中，在潰瘍性肺癌模型中，觀察到高凝狀態(tài)和中性粒細(xì)胞增多，但在用大黃蛋白治療后，ELISA結(jié)果顯示IFN-γ、IL-12和ROS的水平增加，以及肺泡腔內(nèi)的N2中性粒細(xì)胞（CD66b+）減少。結(jié)果顯示，大黃通過免疫組化和免疫熒光抑制了腫瘤的生長，并降低了路易斯肺癌異種移植模型的高凝狀態(tài)和N2-中性粒細(xì)胞。同樣，在這個模型中，大黃素顯著抑制了肺組織中中性粒細(xì)胞CD66b、PAD4和Cit-H3的表達(dá)，增加了肺泡中γ干擾素、白細(xì)胞介素-12和ROS的水平，并降低了白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長因子-β的水平。白細(xì)胞介素-12和ROS、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）減少并選擇性地抑制了N2中性粒細(xì)胞的激活[30]。3.1.5乳腺癌乳腺癌是最重要的惡性腫瘤之一。近年來，城市婦女的乳腺癌發(fā)病率高于農(nóng)村婦女，在城市地區(qū)保持穩(wěn)定，而在農(nóng)村婦女則有所上升。由精氨酸-8-甘氨酸天冬氨酸（R8GD）修飾的羅丹蛋白脂可下調(diào)浸潤性乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞的MMP-2、VE-cad、TGF和TGF。它還能抑制血管生成模擬（VM）通道的形成，防止癌細(xì)胞再增殖和轉(zhuǎn)移，這可能為浸潤性乳腺癌提供一個潛在的治療途徑。大黃素和生存素短發(fā)夾RNA（shRNA）的組合也能顯著抑制人類乳腺癌細(xì)胞系MCF-7的增殖[31]。3.2鎮(zhèn)痛、抗炎作用3.2.1鎮(zhèn)痛作用由于中草藥大黃的功效，大黃已被廣泛用于便秘或疼痛相關(guān)疾病的研究，雖然研究數(shù)量有限，但已取得了一些進(jìn)展。南昌大學(xué)生理學(xué)系多年來一直在研究大黃素對NP的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大黃素可以抑制三叉神經(jīng)節(jié)中嘌呤受體（嘌呤2X3、P2X3）和CGRP的表達(dá)和激活，從而減輕三叉神經(jīng)痛。而在調(diào)查納米顆粒包裹的荷包蛋白對糖尿病周圍神經(jīng)痛（DNP）的影響時，大鼠DRG中ERK1/2的磷酸化和激活被降低。而在轉(zhuǎn)染了P2X3受體的HEK293細(xì)胞中，P2X3激動劑α,β-meATP激活的電流被明顯抑制，降低了神經(jīng)元的興奮性以減輕DNP的影響[147]。黃體素能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB和有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路來抑制炎癥反應(yīng)，從而減少鉤端螺旋體引起的肌肉疼痛[32]。3.2.2抗炎作用抗炎作用是大黃素在各種病理情況下發(fā)揮治療作用的一個重要原因。在角膜炎、心肌炎、急性腎損傷、急性肝損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎的動物模型中，大黃素可預(yù)防炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷[33]。多項研究表明，大黃素對小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有抗炎作用。因此，建議將依莫定作為抗炎治療的候選藥物。盡管有這些結(jié)果，但供體的潛在治療機制尚未明確[34]。近年來，高紅剛等人發(fā)現(xiàn)，大黃素通過抑制mTOR/HIF-1α/VEGF信號通路，減少脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠RAW264.7細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，改善LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）的病理變化和炎癥細(xì)胞，對急性肺損傷有治療作用，同時顯著降低BALF中TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子的表達(dá)，并下調(diào)肺組織中p-mTOR、HIF-1α和VEGF蛋白的表達(dá)。此外，大黃素通過Nrf2/HO-1途徑抑制了NLRP3炎癥小泡的激活，減輕了急性胰腺炎（AP）和肺部損傷，抑制了促炎癥因子的產(chǎn)生，下調(diào)了NLRP3、ASC和caspase-1的表達(dá)，并抑制了肺部NF-κB。在肺部積累，增加Nrf2核轉(zhuǎn)位和增強HO-1表達(dá)[35]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，曹春浩等利用在線數(shù)據(jù)庫研究了大黃素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機制，并在滑膜成纖維細(xì)胞細(xì)胞系中進(jìn)行了驗證。通過Targetnet、SwissTargetPrediction、Genecards、DisGeNET和OMIM數(shù)據(jù)庫，分別獲得大黃素作用靶點及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)基因。運用AutoDock4.2.6軟件模擬分子對接。將大黃素與經(jīng)TNF-α誘導(dǎo)的MH7A細(xì)胞共同培養(yǎng)，培養(yǎng)分組情況：空白對照組、模型組（TNF-α組，10ng/mL）、藥物干預(yù)組（TNF-α10ng/mL+Emodin20、40、60、80、100μmol/L）。采用CCK-8法、細(xì)胞劃痕實驗及流式細(xì)胞周期實驗探究大黃素對MH7A細(xì)胞增殖的抑制作用。通過Westernblot觀察其NF-κB通路蛋白表達(dá)情況，通過Rt-PCR實驗分析CAPS3、PTGS2（COX2）、MAPK14基因的表達(dá)。獲得大黃素和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎交集基因32個，其中心節(jié)點為CAPS3、ESR1、MAPK14等，主要涉及NF-κB信號通路等。分子對接提示大黃素與核心靶點能較好的結(jié)合。實驗結(jié)果顯示，大黃素能明顯抑制MH7A細(xì)胞過度增殖（P<0.05）。Westernblot結(jié)果顯示，TNF-α誘導(dǎo)的MH7A細(xì)胞NF-κB蛋白表達(dá)水平升高（P<0.01），而予以大黃素80μmol/L干預(yù)后IκBα、p-NF-κB表達(dá)水平均有所降低（P<0.01）。Rt-PCR結(jié)果顯示，TNF-a組COX2、P38MAPK（MAPK14）核心基因的表達(dá)量明顯上調(diào)，而大黃素（80μmol/L）處理后各組COX2、P38MAPK14的mRNA表達(dá)下降mRNA的表達(dá)下降（P<0.01），凋亡相關(guān)基因CASP3上調(diào)。結(jié)論大黃素通過調(diào)控細(xì)胞增殖凋亡，調(diào)節(jié)NF-κB等信號通路等發(fā)揮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用[36]。3.3保護(hù)器官3.3.1對肝的保護(hù)作用王浩澤等通過皮下注射質(zhì)量比為40%的CCl4，建立了小、中、大劑量大黃素處理的大鼠肝纖維化模型，并通過放射免疫法測定血清透明質(zhì)酸。與肝纖維化模型組相比，大黃素治療的大鼠血清中ALT和AKP水平下降（P<0.05-0.01），TP和ALB水平上升（P<0.05-0.01），形態(tài)學(xué)檢查也證實大黃組的肝細(xì)胞損傷明顯減輕，說明大黃素對CCl4肝損傷有保護(hù)作用[37]。劉家驥等人發(fā)現(xiàn)，大黃素是使用最廣泛的蒽醌類化合物之一，廣泛用于大黃、虎杖、何首烏和桂圓等中藥中。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃素具有多種藥理作用，如抗炎、抗氧化、抗癌、抗白血病等。大黃素可以通過沉默信息調(diào)節(jié)器蛋白-1腺苷酸激活蛋白激酶的信號通路來緩解酒精引起的脂肪變性損傷和炎癥，對肝臟有一定的保護(hù)作用，但大黃素對藥物引起的肝損傷的影響還需要進(jìn)一步研究[38]。3.3.2對腎臟的保護(hù)作用一些研究人員研究了大黃素對狼瘡腎炎(LN)患者腎細(xì)胞增殖和死亡的影響。成纖維細(xì)胞從LN患者的腎活檢中分離出來。采用3HTdr對照法和流式細(xì)胞術(shù)研究了不同激素濃度下人腎成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡情況。結(jié)果表明，無論以劑量為基礎(chǔ)，大黃素都能有效抑制人腎成纖維細(xì)胞增殖并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[39]。季文英等研究表明，大黃素可通過加強成纖維細(xì)胞中c-myc基因表達(dá)的調(diào)控，防止人狼瘡腎炎成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。大黃素通過抑制DNA合成，減緩細(xì)胞周期，防止人體腎臟成纖維細(xì)胞增殖，為機器人的臨床應(yīng)用提供了實驗基礎(chǔ)。通過單側(cè)腎切除術(shù)觀察RAND對相應(yīng)腎臟術(shù)后腫脹的影響。然而，腎臟重量與體重的比例在實驗過程中保持不變，盡管腎臟仍然明顯變大。大黃素治療后腎臟重量明顯低于未治療組，腎臟重量體重比和代償性腎臟增殖率均低于未治療組。單側(cè)腎切除后，尿液中的表皮生長因子(EGF)的分泌也增加。大黃素可顯著降低尿液中生長因子EGF的分泌。該研究還證實，與未治療的小鼠相比，接受顏色治療的小鼠胰島素分泌明顯減少。假設(shè)代償性腎增生發(fā)生在腎切除術(shù)初期，皮質(zhì)可喹可顯著抑制代償性腎增生，代償性腎增生伴尿EGF分泌減少[40]。高巖松的研究結(jié)果顯示大黃素組小鼠的尿量、尿蛋白、尿甘油三酯、尿ET-1、尿TNF-α、肌酐清除率均低于疾病模型組。糖尿病、地下室。膜/腸道比值明顯低于糖尿病模型組。底膜/腸表面明顯小于糖尿病模型組，毛細(xì)血管/腸表面明顯大于糖尿病模型組。大黃素對糖尿病小鼠早期腎損傷的作用與抑制腎中ET-1和TNF-α的合成和釋放有關(guān)[41]。3.3.3對胃腸道的作用研究表明，大黃酸聯(lián)合用藥導(dǎo)致體內(nèi)生物利用度降低，這種聯(lián)合用藥所產(chǎn)生的變化可能是由于藥物相互作用所導(dǎo)致[42]。由于腸道中與吸收相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白分為攝取轉(zhuǎn)運體和外排轉(zhuǎn)運體，藥物相互競爭、抑制或誘導(dǎo)影響轉(zhuǎn)運蛋白，從而影響藥物的吸收。聯(lián)合用藥可能會影響藥物的體內(nèi)吸收，不過在菌群的介導(dǎo)作用下這種影響會相對減弱。大黃素屬于酚酸類物質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)歷廣泛的II相代謝，尤其是葡糖糖醛酸代謝，以形成葡糖糖醛酸結(jié)合物等，而在腸道中這些結(jié)合物又會被腸道菌群所產(chǎn)生的葡萄糖醛酸苷酶等水解酶水解，釋放出原型藥物，進(jìn)而被小腸重新吸收入體循環(huán)[43]。由于抗生素的干擾，導(dǎo)致腸道菌群的種類和數(shù)量被抑制，進(jìn)一步抑制了菌群活性，抑制水解酶活性，導(dǎo)致藥物的重吸收相對減弱，結(jié)果提示在使用抗生素的情況下，若同時服用酚酸類藥物，往往需要考慮菌群介導(dǎo)的單獨用藥或聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物相互作用對藥物在體內(nèi)吸收的影響[44。大黃酸和大黃素是大黃中游離蒽醌類成分，近年來在治療潰瘍性結(jié)腸炎中各顯出特別優(yōu)勢。前期研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可趨向正常小鼠有效調(diào)節(jié)UC小鼠腸道菌群豐度及比例，緩解潰瘍性結(jié)腸炎癥狀。此外，大黃酸可顯著提高潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量，進(jìn)而影響腸道內(nèi)嘌呤代謝，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。大黃素作為一種有潛力的免疫抑制小分子,近年來受到免疫學(xué)家的特別關(guān)注。大黃素體外可直接抑制樹突3514狀細(xì)胞(DCs)的分化和成熟,促進(jìn)Treg的增加；在體內(nèi)，通過促進(jìn)Treg/Th17平衡，緩解潰瘍性結(jié)腸炎病情。因此，根據(jù)大黃酸和大黃素在潰瘍性結(jié)腸炎中不同的作用優(yōu)勢，并依據(jù)“組分中藥”理論,探索2種藥物聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用及機制[45]。3.4調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)研究表明，大黃具有雙向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，對炎癥細(xì)胞因子也有一定的抑制作用。一些科學(xué)家研究了大黃素對正常小鼠和免疫抑制小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，大黃素能提高免疫功能，并具有一定的抗炎活性。大黃素對改善感染小鼠腸道功能進(jìn)行了實驗研究，發(fā)現(xiàn)可減輕腸壁損傷，降低促炎細(xì)胞因子水平，恢復(fù)感染小鼠腸道植物優(yōu)良生態(tài)系統(tǒng)平衡。主要受調(diào)控的細(xì)胞因子為IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10和TNF-α，主要信號途徑為IL-17信號途徑、化學(xué)信號途徑、細(xì)胞因子受體相互作用、炎癥性腸病(IBD)和信號途徑。T細(xì)胞受體等[46]。研究表明，大黃素可通過抑制LPS刺激的腹膜巨噬細(xì)胞分泌TNF-α來抑制過度炎癥反應(yīng)，而在LPS未刺激的小鼠中，大黃素可促進(jìn)TNF-α的分泌。另外，在炎癥過程中，大黃素還可以抑制大量NO的產(chǎn)生和釋放，這說明大黃素對人體免疫功能可能具有雙向作用。實驗室實驗表明，大黃素能顯著抑制脂肪多糖單核細(xì)胞細(xì)胞因子和內(nèi)源性水腫誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素1、6、8(IL-1)的釋放。IL-6和IL-8)和其他炎癥細(xì)胞因子。6(IL-8)等炎性細(xì)胞因子對免疫激活的后續(xù)方面影響較大。此外，大黃素對T淋巴細(xì)胞增殖有較強的抑制作用，可能是通過降低炎癥介質(zhì)IL-2mRNA的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度[47]。3.5治療心血管疾病隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，心血管疾病在中國的發(fā)病率和死亡率不斷上升，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。心血管疾病的發(fā)生與許多因素有關(guān)。雖然臨床上有很多治療藥物，但是西藥的價格很高，可能會產(chǎn)生一些毒性和副作用。中草藥被廣泛使用，毒副作用小。可用于治療心血管疾病，是治療疾病的理想藥物之一。大黃素是中藥大黃的重要活性成分，是天然蒽醌衍生物。它有多種功效，如消炎藥、抗癌藥、心肌缺血、降血壓、保護(hù)消化系統(tǒng)等。研究表明，大黃對一些心血管疾病可能起到一定的治療作用，如減少心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌缺氧，抑制血管炎癥以防止血管內(nèi)皮和血管平滑肌的動脈硬化和血管舒張。大黃素也被證明可以保護(hù)糖尿病心肌病和病毒性心肌炎[48]。有報道，中藥大黃能夠有效降低血液中膽固醇含量．有學(xué)者基于藥理藥效學(xué)與模糊物元模型評價了大黃不同提取部位對高脂血癥大鼠模型的治療作用，實驗結(jié)果表明，大黃水提部位能夠有效降低模型大鼠血脂含量。大黃的抗動脈粥樣硬化作用與調(diào)節(jié)血脂、清除自由基和抑制血管生成有關(guān)。近期醫(yī)學(xué)研究表明，大黃對動脈粥樣硬化和頸動脈狹窄引起的心血管疾病具有良好的預(yù)防和治療作用。大黃通過減少對ROS表達(dá)的調(diào)節(jié)，防止血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)在內(nèi)膜區(qū)過度擴散。這進(jìn)而阻止了MAPK-ERK通路的激活，降低了c-myc核轉(zhuǎn)錄因子和Ki67增殖蛋白的表達(dá)，減少了頸動脈感染后COVID-19的形成，最終改善了狹窄小鼠的頸動脈。大黃提取物對大鼠頸動脈擠壓后心室增大的防治作用。與模型組比較，給藥后大鼠血管腔明顯增大，管壁變薄，結(jié)構(gòu)清晰，對膜結(jié)構(gòu)的破壞更為明顯[49]。四、大黃素臨床治療案例分析——以牙周治療為例4.1牙周病概述牙周病是一種由牙菌斑微生物引起的疾病，其特征是牙齒支持組織逐漸破壞[50]。對于成人牙周病患者，在所有可檢測到的與細(xì)菌相關(guān)的臨床表現(xiàn)中，牙周袋持久性是最重要的復(fù)發(fā)危險因素。牙周病可以引起牙周損傷、牙周組織炎癥、腫脹疼痛、牙周附著喪失、根分叉病變、冠根比差、牙齒松動、移位甚至缺牙[51]。牙周病其主要臨床特征是牙周膿腫和牙齒松動，嚴(yán)重甚至可能成為危害人類健康的傳染病。牙周病會引起牙齒紅腫和牙周組織破壞，進(jìn)一步發(fā)展會導(dǎo)致咬合不穩(wěn)和牙齒移位。咬合力不當(dāng)會導(dǎo)致咬合關(guān)系紊亂，牙槽骨破壞會導(dǎo)致冠根比失衡，造成二次咬合損傷[52]。4.2大黃素應(yīng)用于牙周治療4.2.1抗菌作用牙菌斑是牙周病發(fā)展的誘發(fā)因素。其中，厭氧菌如牙齦卟啉菌、中間普雷沃特菌、牙結(jié)石的密螺旋體、放線菌和核梭菌在牙周病的發(fā)展中起著重要作用。大黃具有廣泛的抗菌活性，可以抑制多種厭氧菌的生長，其中蒽醌是具有抗菌活性的主要活性化合物[53]。鄧麗紅等人用大黃的蒽醌衍生物、大黃醇提取物和大黃水煎劑對臨床上常見的100種厭氧細(xì)菌菌株進(jìn)行了抑制和滅菌。此外，大黃的最低殺菌濃度（MBC）比最低抑制濃度（MIC）高幾倍，這表明大黃主要是抑菌而不是殺菌的。研究表明，在蒽醌類化合物中，來自蘆薈的大黃素和大黃酸對牙齦卟啉菌的增殖有明顯的抑制作用。此外，大黃素還能抑制一些牙周致病菌[54]。劉學(xué)偉等人制備了大黃素和殼聚糖的緩釋膜，并選擇了牙周和齲齒的致病菌，采用杯盤法進(jìn)行細(xì)菌敏感性測試。結(jié)果顯示，該薄膜對幾種牙周致病菌如Pg、Pi、Aa和Fn有明顯的抑制作用[55]。在聯(lián)合使用方面，有研究者利用黃連、黃芩和大黃的不同提取物和組合，觀察了三種中藥對主要牙周致病菌的抗菌作用，發(fā)現(xiàn)大黃和黃連組合對Pg、Aa和Fn的抑制作用比單獨使用強，說明聯(lián)合使用的合理性。大黃蒽醌可以通過多種途徑達(dá)到抗菌效果，包括損害細(xì)菌細(xì)胞壁的形成和細(xì)胞膜的通透性，抑制細(xì)菌的糖代謝及其中間產(chǎn)物的氧化和脫水，阻礙蛋白質(zhì)和核酸的合成，以及抑制細(xì)菌的呼吸代謝[56]。4.2.2抗炎作用柴紅波等觀察到大黃素能下調(diào)NF-κB的表達(dá)，抑制IL-1β、IL-4和IL-6的合成和釋放，表現(xiàn)為觀察組治療后PPAR-γ高表達(dá)，NF-κB低表達(dá)，IL-1β、IL-4和IL-6的水平明顯降低，與治療前和對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究表明，細(xì)胞因子如IL-1β、IL-4和IL-6是慢性牙周炎發(fā)展的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素對NF-κB途徑的傳遞和轉(zhuǎn)錄有明顯的抑制作用，這可能是IL-1β、IL-4和IL-6減少的主要原因，其合成和釋放可以減少牙周組織損傷，改善細(xì)胞增殖和牙周膜的粘附。PPAR-γ是核激素受體家族的重要成員，當(dāng)與配體結(jié)合時，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞核中眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄，并通過調(diào)節(jié)NF-κB信號來抑制細(xì)胞因子IL-1β、IL-4和IL-6的產(chǎn)生，在細(xì)胞分化和細(xì)胞程序性死亡中起調(diào)節(jié)作用。因此，牙周組織中PPAR-γ表達(dá)的增加也可能影響IL-1β、IL-4和IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)大黃素可以上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)，從而間接抑制細(xì)胞因子的合成和釋放，對炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用，這可能是治療慢性牙周炎的途徑之一，對治療中度和重度慢性牙周炎有重要意義[57]。4.2.3抗氧化作用劉冰等研究了大黃素對實驗性牙齦炎小鼠牙齦組織的抗氧化作用。他們認(rèn)為大黃素可以顯著提高SOD活性，降低血液中MDA含量，提高其活性。因此，大黃素可以作為一種自由基除塵劑。一些研究人員認(rèn)為大黃素是一種基本的、強大的電子受體。它與分子氧相互作用，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生超氧離子，因此具有抗氧化作用[59]。目前尚不清楚大黃素是如何發(fā)揮抗氧化作用的，但已被證實具有一定的抗氧化能力。在對大黃酸、大黃蘆薈、大黃素、大黃甲醚和大黃酚這五種大黃成分的超氧陰離子的自由基清除活性的ESR研究中，也發(fā)現(xiàn)這五種成分都有清除氧自由基的能力。大黃酸＞大黃酚＞大黃＞大黃甲醚＞蘆薈大黃，大黃的自由基清除能力較強，對超級陰離子的清除率高于大黃。超陰離子的清除率與濃度有關(guān)。由此可見，大黃素的抗氧化作用對恢復(fù)牙齦組織的健康是有效的[61]。4.2.4抑制牙槽骨吸收和促進(jìn)牙周再生牙周炎的發(fā)展往往與不可逆轉(zhuǎn)的牙周附著物的喪失和牙槽骨的吸收有關(guān)，牙周治療的最終目標(biāo)是牙周組織的再生和新牙周附著物的形成。一些研究報道，大黃中的蒽醌化合物大黃素可減少牙周組織的破壞，促進(jìn)牙周再生。首先，減少破骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性大黃素同時作用于破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，影響牙槽骨的吸收和再生過程。有研究者發(fā)現(xiàn)，給牙周炎大鼠服用大黃素可明顯減少牙根分叉區(qū)的附著物損失和骨吸收面積，并明顯減少牙周組織中單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量，也有研究報道。在長期給藥的情況下，牙周炎大鼠牙齦溝的上皮和固有層下的炎癥逐漸減少，牙槽嵴和牙槽骨表面的成骨細(xì)胞和新骨質(zhì)也逐漸增加。其次，細(xì)胞保護(hù)作用。大黃素對人類牙周韌帶細(xì)胞（PDLC）有保護(hù)作用。PDLC）。大黃素不僅能有效阻斷LPS對動物和人PDLC牙周組織的毒性，還能在一定程度上促進(jìn)人PDLC的生長，而不會引起細(xì)胞形態(tài)的明顯變化，說明大黃素對人PDLC沒有明顯毒性，可能在牙周組織再生和修復(fù)中發(fā)揮作用。有研究者用四甲基偶氮唑鹽（MTT）比色法證明，大黃素-殼聚糖水凝膠是大黃素材料的產(chǎn)物，對牙周細(xì)胞沒有毒性，具有促進(jìn)牙周細(xì)胞增殖的功能。除了增加牙周細(xì)胞的增殖活性外，大黃素還被證明可以通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和堿性磷酸酶（ALP）活性來增加牙周組織中的骨玻璃蛋白（BGP）數(shù)量，從而促進(jìn)牙周組織再生和骨形成[62]。五、結(jié)果與討論大黃素是中藥大黃的主要有效成分，其藥理作用與中藥有許多相似之處。雖然大黃在臨床上應(yīng)用廣泛，特別是在急性胰腺炎等嚴(yán)重疾病的治療上，但在大黃素的臨床應(yīng)用尚未見報道。隨著對大黃素藥理作用的進(jìn)一步探索，大黃素的臨床潛力將開始顯現(xiàn)。本文通過對相關(guān)文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，大黃素具有抗癌抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、消炎、保護(hù)器官、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及治療心血管疾病的藥理作用；將大黃素應(yīng)用于牙周治療中，具有抗菌、抗炎、抗氧化及抑制牙槽骨吸收和促進(jìn)牙周再生的作用。參考文獻(xiàn)[1]何元松,李焐儀,孟保華.大黃的研究現(xiàn)狀[J].成都大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2022,41(02):113-118.[2]張開弦,姚秋陽,吳發(fā)明,劉莎.大黃屬藥用植物化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2022,31(06):555-566.[3]張文廣,王丹,賈春艷,張云鶴,苗小樓,李秀娟,李蕓.大黃非藥用部位化學(xué)成分、藥理作用及資源利用研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2022,29(09):139-144.[4]潘玉霞.大黃的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2021,36(06):20-22.[5]Graebe,C.;Liebermann,C.Ueberalizarinundanthracen.EuropeanJournalofInorganicChemistry,2010,1(1):49-51.[6]Huang,Q.;Lu,G.;Shen,H.M.;Chung,M.;Ong,C.N.AnticancerpropertiesofanthraquinonesfromRhubarb.MedicinalResearchReviews,2007,27(5):609-630.[7]Khan,K.;Karodi,R.;Siddiqui,A.;Thube,S.;Rub,R.A.Developmentofanti-acnegelformulationofanthraquinonesrichfractionfromRubiacordifolia(Rubiaceae).InternationalJournalofAppliedResearchinNaturalProducts,2012,4(4):28-36.[8]Sule,W.F.;Okonko,I.O.;Joseph,T.A.;Ojezele,M.O.;Adewale,O.G.InvitroantifungalactivityofSennaalatalinn.crudeleafextract.ResearchJournalofBiologicalSciences,2010,5(3):275-284.[9]Fosso,M.Y.;Chan,K.Y.;Gregory,R.;Chang,C.W.T.Librarysynthesisandantibacterialinvestigationofcationicanthraquinoneanalogs.AcsCombinatorialScience,2012,14(3):231-235.[10]Siddamurthi,S.;Gutti,G.;Jana,S.;Kumar,A.;Singh,S.K.Anthraquinone:apromisingscaffoldforthediscoveryanddevelopmentoftherapeuticagentsincancertherapy.FutureMedicinalChemistry,2020,12(11):1037-1069.[11]Diaz,G.;Miranda,I.;Sartori,S.K.;Rezende,D.;Diaz,M.Anthraquinones:anoverview.StudiesinNaturalProductsChemistry,2018,58:313-338.[12]原鳳蕉.蘆薈大黃素衍生物的合成及其抗腫瘤活性的研究[D].沈陽化工大學(xué),2021.[13]程凱,周潔,陳宣,許涵潔,明瀾,陳鈺,陳道楨.大黃素靶向CD44腫瘤標(biāo)志物對人乳腺癌231細(xì)胞的體外殺傷作用研究[C]//.2019年中國腫瘤標(biāo)志物學(xué)術(shù)大會暨第十三屆腫瘤標(biāo)志物青年科學(xué)家論壇論文集.[出版者不詳],2019:98.[14]吳桂玲,周麗,鄧維先.虎杖有效成分的提取方法研究進(jìn)展[J].糧食與油脂,2022,35(06):16-18+29.[15]王丹丹,卞理,張雯,姜浩.正交試驗法改進(jìn)大黃游離蒽醌提取方法的研究[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2022,24(02):42-45.[16]鐘惠蘋,陳曉暉,孫曉波,藍(lán)峻峰,郭松.響應(yīng)曲面法優(yōu)化紫九牛中大黃素的提取工藝[J].山東化工,2022,51(06):82-89+93.[17]都麗娜,孟永梅.大黃-3顆粒水提工藝的優(yōu)化[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2021,43(06):570-573+579.[18]馬雪萍,石憲銘,張勇洪,游磊.大黃素抗腫瘤的表觀遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報,2022,41(02):199-203.[19]林青偉,曾慶波,宋景春.大黃素治療膿毒癥性凝血功能紊亂的研究進(jìn)展[J].實用休克雜志(中英文),2018,2(05):301-304.[20]陳山林,劉川玉,肖勝軍,唐建紅.蘆薈大黃素抗腫瘤作用機制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2022,37(05):1150-1155.[21]馬雪萍,石憲銘,張勇洪,游磊.大黃素抗腫瘤的表觀遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報,2022,41(02):199-203.[22]王日瑋,廖強明,萬焱華,鮑新民.大黃素聯(lián)合5-氟尿嘧啶對結(jié)腸癌荷瘤小鼠免疫功能及移植瘤生長的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2020,36(22):3773-3777.[23]王海英.大黃素對CT26結(jié)腸癌小鼠的作用研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2018,34(12):1463-1465+1469.[24]周蕊,張健,黃娜,陳海燕,譚婷,朱建宏,張愛軍,楊軍,李君,李宗芳.復(fù)方大黃素黃芩素及其拆方對大鼠重癥急性胰腺炎的治療作用[J].西部醫(yī)學(xué),2021,33(12):1727-1731.[25]馬麗英,白振忠,馬春蘭.大黃素通過上調(diào)miR-1301抑制胰腺癌SW1990細(xì)胞的增殖遷移和侵襲[J].河北醫(yī)學(xué),2022,28(05):725-730.[26]馬曉,尚昆,林海珊,王婧.大黃素聯(lián)合雷替曲塞抑制胰腺癌細(xì)胞增殖及對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2、血管緊張素Ⅱ的影響[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2022,22(05):527-531+538.[27]來慶娟,熊壯,徐曉浩,楊明,龐冰瑤,李濟同,冷炎.大黃素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2021,39(06):129-132+273.[28]譚章斌,徐由財,丁文俊,鄧穗暉,劉彬,張競之.蘆薈大黃素抑制肝癌細(xì)胞增殖與遷移的機制[J].中成藥,2021,43(10):2653-2658.[29]李劍,童希文.大黃素抑制肺癌A549細(xì)胞增殖、遷移和侵襲及對SDF1/CXCR4軸信號通路的影響[J].解剖學(xué)研究,2019,41(03):186-191.[30]王曉燕,劉暢,樸星虎,宋伍,王微,白金萍,王冰梅.大黃素通過調(diào)節(jié)體外擴增NK細(xì)胞殺傷肺癌A549細(xì)胞的實驗研究[J].遼東學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版),2019,26(02):102-106.[31]孫星,趙得堡,劉越,劉揚帆,盛晶,劉麗娜,屈中玉,萬里新,李剛.蘆薈大黃素通過EGF/EGFR/HER2信號通路對乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的作用[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報,2022,38(03):6-12.[32]陳鵬,王琛,張杰,吳智兵,吳遠(yuǎn)華.基于iTRAQ標(biāo)記聯(lián)合IPA生物信息分析探究大黃素鎮(zhèn)痛作用的機制[J].中國藥理學(xué)通報,2020,36(12):1724-1730.[33]鐘芳芳,李蕓芳,陳玉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