從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座

從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC安全性楊艷敏教授北京阜外醫(yī)院從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第1頁(yè)目錄從研究數(shù)據(jù)看NOAC出血風(fēng)險(xiǎn)抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定抗凝患者出血處理對(duì)策從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第2頁(yè)阿哌沙班ARISTOTLEvs華法林年9月NEnglJMed;365:981-992NOAC預(yù)防非瓣膜病房顫患者卒中相關(guān)III期研究

年份達(dá)比加群酯RE-LYvs華法林年9月NEnglJMed;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs華法林年9月NEnglJMed;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林年2月NEnglJMed;364:806-817依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs華法林年11月NEnglJMed;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed.DOI:10.1056/NEJMoa1310907從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第3頁(yè)對(duì)于非瓣膜病房顫患者服用NOAC預(yù)防卒中/體循環(huán)栓塞與管理出血風(fēng)險(xiǎn)二者并重NOACvs.華法林卒中/體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(RR)Ruffetal.Lancet;383:955–62NOACvs.華法林嚴(yán)重出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(RR)達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第4頁(yè)III期研究Meta分析顯示：

NOACs與親密監(jiān)測(cè)INR華法林大出血發(fā)生率相當(dāng)參數(shù)NOAC華法林加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)比M-H,random

(95%CI)RR

(95%CI)事件總計(jì)事件總計(jì)大出血?dú)W洲RE-LY180451210422584.0%0.87(0.68–1.10)ROCKETAF137378615337964.2%0.90(0.72–1.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81(0.64–1.04)Subtotal(95%CI)11,970972512.1%0.86(0.75–0.99)總事件數(shù)427392其它區(qū)域RE-LY561757931737645.5%0.88(0.77–1.00)ROCKETAF258332523333295.0%1.11(0.93–1.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66(0.56–0.78)Subtotal(95%CI)16,53212,50315.5%0.86(0.66–1.13)總事件數(shù)1036877Gomez-OutesAetal,Thrombosis

;:640723.doi:10.1155//6407230.50.71.01.52.0試驗(yàn)組更優(yōu)對(duì)照組更優(yōu)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第5頁(yè)III期研究Meta分析顯示：

NOAC較華法林顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生率薈萃分析顯示，與華法林相比，NOAC顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生率52%P<0.0001RuffCT,etal.

Lancet.Mar15;383(9921):955-62.從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第6頁(yè)亞洲人vs.非亞洲人

使用華法林卒中以及出血風(fēng)險(xiǎn)高LipGY,etal.IntJCardiol.Feb1;180:246-54.

亞洲人使用華法林之后，大出血、顱內(nèi)出血以及卒中事件發(fā)生率均更高從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第7頁(yè)亞洲人較非亞洲人

使用新型口服抗凝藥絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降更多IntJCardiol;180:246-54顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第8頁(yè)胃腸道出血

Wangetal.Stroke;

46:2555-61.NOACs在亞洲人群中

消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組有降低趨勢(shì)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第9頁(yè)真實(shí)世界研究結(jié)果是否和III期一樣呢？從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第10頁(yè)Cammetal,VascHealthRiskManag;10:425–434./ct2/show/NCT01606995.搜集使用利伐沙班治療NVAF患者真實(shí)臨床中所發(fā)生不良事件數(shù)據(jù)，以確定其用于常規(guī)臨床實(shí)踐各種患者中安全性主要終點(diǎn)：大出血(ISTH定義)、全因死亡、任何其它不良事件*未定義隨訪準(zhǔn)確參考日期(推薦每3個(gè)月)#利伐沙班中止治療≤1年，末次劑量后30天結(jié)束觀察期人群：成人NVAF患者，接收利伐沙班，用于卒中及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)SE預(yù)防，并已簽署知情同意書利伐沙班治療時(shí)長(zhǎng)和劑量由醫(yī)生決定首次隨訪、出院(如可行)和每3個(gè)月搜集數(shù)據(jù)*1年末次隨訪1年時(shí)#前瞻性、單組、觀察性、非干預(yù)IV期研究參加國(guó)家包含：比利時(shí)、加拿大、捷克共和國(guó)、丹麥、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、愛(ài)爾蘭、以色列、摩爾多瓦、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、瑞典、烏克蘭、英國(guó)XANTUS，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第11頁(yè)XANTUS：真實(shí)世界中

接收利伐沙班治療患者卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)低治療期間，128例出現(xiàn)大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年)EurHeartJ.Apr7;37(14):1145-53.XANTUS研究是一項(xiàng)國(guó)際性、非干預(yù)性、觀察性研究，納入在歐洲，以色列和加拿大311個(gè)中心6784例接收利伐沙班治療患者，評(píng)定Xa因子抑制劑利伐沙班在日常臨床實(shí)踐中療效和安全性全因死亡大出血累積發(fā)生率時(shí)間(天)大出血事件率：2.1事件/100患者/年從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第12頁(yè)CHADS2既往卒中#ROCKETAF13.555%XANTUS22.019%主要終點(diǎn)比較：

真實(shí)世界XANTUSvs.

III期研究ROCKETAF#包含既往卒中、系統(tǒng)性栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作；*事件例數(shù)/100患者年P(guān)atelMRetal，NEnglJMed；365：883–891；CammAJetal，EurHeartJ發(fā)生率，%/年*發(fā)生率，%/年*從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第13頁(yè)美國(guó)真實(shí)世界研究PMSS：臨床常規(guī)實(shí)踐中

接收利伐沙班治療患者大出血風(fēng)險(xiǎn)低在接收利伐沙班治療27467例患者中，478例患者發(fā)生496例大出血事件，發(fā)生率為2.86/100患者/年(95%CI：2.61-3.13)

TamayoS,etal.ClinCardiol.Feb;38(2):63-8.年1月1日到年3月31日，依據(jù)美國(guó)國(guó)防部電子醫(yī)療統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)描述大出血發(fā)生率和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)；意在在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中評(píng)定接收利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者大出血(MB)風(fēng)險(xiǎn)大出血發(fā)生率(/100患者/年)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第14頁(yè)輕中度心源性卒中/TIA14天內(nèi)啟用利伐沙班不增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、單臂研究，納入60例并發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或缺血性卒中[國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)＜9]≤14天，接收利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者，開啟利伐沙班治療后隨訪90天，主要終點(diǎn)是第7天癥狀性出血性轉(zhuǎn)化(HT)患者啟用利伐沙班后＜24h內(nèi)和第7天接收核磁共振成像檢驗(yàn)；HT按歐洲急性卒中合作研究標(biāo)準(zhǔn)分為出血性梗死(HI1和HI2)和腦實(shí)質(zhì)出血(PH1和PH2)依據(jù)腎功效決定利伐沙班劑量(腎小球?yàn)V過(guò)率預(yù)計(jì)值30-50mL/min：每日15mg，腎小球?yàn)V過(guò)率預(yù)計(jì)值＞50mL/min：每日20mg)3/605/60患者百分比(%)核磁共振成像隨訪結(jié)果GioiaLC,etal.Stroke.May24.pii:STROKEAHA.116.013491.從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第15頁(yè)目錄從研究數(shù)據(jù)看抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)處理對(duì)策從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第16頁(yè)全方面評(píng)定出血風(fēng)險(xiǎn)，主動(dòng)糾正危險(xiǎn)原因當(dāng)評(píng)分增高時(shí)，應(yīng)慎重地進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，制訂適應(yīng)抗凝辦法主動(dòng)改進(jìn)可糾正危險(xiǎn)原因，如未控制高血壓、INR不穩(wěn)定或停用抗血小板藥品關(guān)注患者腎功效反抗凝藥品濃度影響考慮合并用藥有可能造成出血原因從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第17頁(yè)HAS-BLED評(píng)分越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越大Circulation:ArrhythmiaandElectrophysiology.;5:312-318HAS-BLED評(píng)分事件發(fā)生率(%/年)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第18頁(yè)字母臨床特點(diǎn)計(jì)分H高血壓1A肝、腎功效異常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動(dòng)1E老年(如年紀(jì)＞65歲)1D藥品或嗜酒(各1分)1或2積分≥3分為高危患者最高值9分眾多指南推薦使用HAS-BLED評(píng)分評(píng)定出血風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療禁忌證評(píng)分為0~2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提醒患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高

ESC指南1、加拿大房顫指南2、房顫抗凝治療中國(guó)教授共識(shí)3、AHA/ACC/HRS房顫管理指南4推薦使用HAS-BLED評(píng)分評(píng)定出血風(fēng)險(xiǎn)EuropeanHeartJournal-doi:10.1093/eurheartj/ehs253CanadianJournalofCardiology.;28:125–136.心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)教授共識(shí).中華內(nèi)科雜志.;51(11):916-21.JAmCollCardiol.

Mar28.pii:S0735-1097(14)01739-2.

從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第19頁(yè)達(dá)比加群利伐沙班20Heidbuchel

H

et

al.

Europace

;15:625–651.腎臟負(fù)擔(dān)：利伐沙班腎臟去除率更低，為35%從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第20頁(yè)腎功效不全患者：

利伐沙班血藥濃度更穩(wěn)定備注：

圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs.非頭對(duì)頭比較.1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;21從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第21頁(yè)

NOACIII期研究中劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)研究正常劑量低劑量劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)ROCKETAF120mg15mgCrCL30-49mL/minARISTOTLE25mg2.5mg假如合并≥2個(gè)以下條件，需調(diào)整劑量：年紀(jì)≥80歲體重≤60kg肌酐≥133μmol/LRE-LY3150mg110mg無(wú)ENGAGEAF460mg/30mg30mg/15mg假如合并≥1個(gè)以下條件，需調(diào)整劑量：CrCL30-49ml/min體重≤60kg強(qiáng)P-糖蛋白抑制劑Pateletal.NEJM;365(10):883-91;Grangeretal.NEJM;365:981-92;Connollyetal.NEJM;361(12):1139-51;Giuglianoetal.NEJM;369(22);2093-2104從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第22頁(yè)關(guān)注NOAC與慣用藥品間相互作用BCRP:乳腺癌耐藥蛋白；GI：腸胃；P-gp:P-糖蛋白EuropaceAdvanceAccesspublishedAugust31,.達(dá)比加群阿哌沙班依度沙班*利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)地高辛P-gp

競(jìng)爭(zhēng)無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)維拉帕米P-gp

競(jìng)爭(zhēng)，

弱CYP3A4抑制劑+12–180%(同時(shí)降低劑量和防止同時(shí)服用)+53%(緩釋)

(沒(méi)必要降低劑量)輕微影響

(CrCl15-50ml/min時(shí)需注意)地爾硫卓P-gp競(jìng)爭(zhēng)，

弱CYP3A4抑制劑無(wú)反應(yīng)+40%輕微影響

(CrCl15-50ml/min時(shí)需注意)奎尼丁P-gp競(jìng)爭(zhēng)+53%+77%(沒(méi)必要降低劑量)增加程度未明胺碘酮P-gp競(jìng)爭(zhēng)+12–60%+53%輕微影響

(CrCl15-50ml/min時(shí)需注意)決奈達(dá)隆P-gp/CYP3A4+70–100%

(美國(guó)：2x75mg)+80%(降低二分之一劑量)中度影響（無(wú)藥代及藥效學(xué)數(shù)據(jù)，慎用）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp

和BCRP/CYP3A4+140-150%

(美國(guó)：2x75mg)+100%最高

+160%紅色

–禁用；桔色

–降低劑量；黃色

–假如同時(shí)出現(xiàn)其它黃色原因，需考慮降低劑量；陰影–無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物動(dòng)力學(xué)方面提出提議從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第23頁(yè)目錄從研究數(shù)據(jù)看抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)處理對(duì)策從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第24頁(yè)華法林出血時(shí)處理流程年華法林抗凝治療中國(guó)教授共識(shí)年華法林抗凝治療中國(guó)教授共識(shí)嚴(yán)重出血(不論INR水平怎樣)停用華法林肌肉注射維生素K1(5mg)輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR病情穩(wěn)定后需要重新評(píng)定應(yīng)用華法林治療必要性注：維生素K1能夠靜脈、皮下或口服，靜脈內(nèi)注射維生素K1可能會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，而口服維生素K1起效較慢。當(dāng)需要緊急逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)，也能夠靜脈內(nèi)遲緩注射維生素K1。當(dāng)應(yīng)用大劑量維生素K1后繼續(xù)應(yīng)用華法林治療時(shí)，能夠給予肝素直到維生素K1作用消失，患者恢復(fù)對(duì)華法林治療反應(yīng)從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第25頁(yè)維生素K和PCC使用不足維生素K存在很多不足起效慢(最少24h)靜脈注射存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅病情嚴(yán)重時(shí)可采取靜脈注射維生素K并非VKA特異性拮抗劑PCC使用不足華法林造成大出血事件時(shí)，PCC處理常延遲Europace.May;15(5)_625-51TothP,etal.BloodTransfus.Oct;11(4):500-5.平均時(shí)間(小時(shí))一項(xiàng)回顧性研究納入131例急診華法林逆轉(zhuǎn)患者，評(píng)定使用維生素K，維生素K和凝血酶原復(fù)合物XX和給藥間時(shí)間，INR降低有效性以及臨床預(yù)后從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第26頁(yè)NOACs：停藥是最好拮抗維生素K解毒劑后逆轉(zhuǎn)速率：24小時(shí)中止VKA中止單獨(dú)VKA治療：36–42小時(shí)上次劑量之后NOACs影響達(dá)比加群：上次劑量后半衰期：12-17小時(shí)利伐沙班：上次劑量后半衰期：5-9小時(shí)(年輕人)/11-13小時(shí)(老年人)+PCCPCC逆轉(zhuǎn)速率

~6小時(shí)Heidbuchel

H

et

al.

Eur

Heart

J

;34:2094–2106.048361224上次劑量時(shí)間+PCC半衰期后中止VKA

+維生素

K時(shí)間

(時(shí))從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第27頁(yè)使用NOACs時(shí)出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停頓一次劑量考慮合并用藥影響支持辦法：壓迫止血手術(shù)止血補(bǔ)液輸血新鮮冰凍血漿輸注血小板對(duì)于達(dá)比加群利尿考慮血液透析以下辦法作為參考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg；最大劑量200U/kg/天rFVIIa：90μg/kg維生素k和新鮮血漿普通無(wú)用，除非有其它指征H.Heidbucheletal.Europace

出血管理從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第28頁(yè)Heidbuchel

H

et

al.

Europace

;15:625–651.PCC25-50(U/kg)

能夠重復(fù)一次或兩次活化

PCC

(50–200

U/kg)

最大劑量

200

U/kg/天

無(wú)PCC額外獲益確實(shí)切數(shù)據(jù)

應(yīng)用PCC之前可考慮活化VII因子

(rFVIIa;

90

μg/kg)無(wú)額外獲益數(shù)據(jù)

昂貴

只有動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)當(dāng)前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)PCC廠家有：上海萊士血液制品股份有限企業(yè)(商品名普舒萊士)華蘭生物工程股份有限企業(yè)(商品名康舒寧)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血處理從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第29頁(yè)NOACs特異性拮抗劑研究結(jié)果Andexanetalfa給藥后快速拮抗Xa抑制劑造成抗凝作用，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，給予Bolus后，抗Xa因子活性較基線降低97%(p<0.0001vsplacebo)，連續(xù)靜脈給藥后，降低95%(p<0.0001vsplacebo)Xa抑制劑拮抗劑AndexanetalfaKamrouzGhadimi,():AndexanetAlfafortheReversalofFactorXainhibitorrelatedAnticoagulation,ExpertReviewofHematology,從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性專家講座第30頁(yè)NOACs特異性拮抗劑研究結(jié)果DE+撫慰劑12108642