臨床病例：神經(jīng)白塞氏病

56歲男性，既往體健。因“面部發(fā)作性麻木1年，視物成雙、行走不穩(wěn)半年，加重2月”入院。1年前，患者注意到面部出現(xiàn)發(fā)作性麻刺感，余無異常。半年前，患者出現(xiàn)雙眼水平性復(fù)視，隨后出現(xiàn)了步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，并于2個月內(nèi)進(jìn)行性惡化加重。此外，1月前還出現(xiàn)了構(gòu)音障礙、吞咽困難、聽覺過敏。病例介紹內(nèi)科查體（-）。神經(jīng)查體：小腦性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、小腦性肢體共濟(jì)失調(diào)、寬基底步態(tài)、步態(tài)不穩(wěn)、左側(cè)外展神經(jīng)麻痹、明顯的小腦性構(gòu)音障礙、雙側(cè)跖反射（+）。眼底檢查（-）。肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（-）。血常規(guī)、肝腎功及電解質(zhì)、血沉、C反應(yīng)蛋白均（-）腦脊液檢查：細(xì)胞數(shù)正常（2×106/L）；生化正常；涂片、細(xì)菌培養(yǎng)、墨汁染色均呈陰性；IgG合成率正常；寡克隆帶（-）；抗水通道蛋白-4IgG抗體（-）；鏡下細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)未查見惡性腫瘤細(xì)胞。腦脊液病原學(xué)檢查：李斯特菌、Tropherymawhipplei革蘭陰性球桿菌、人多瘤病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、各型人皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒，結(jié)果均呈陰性。病例介紹血清病原學(xué)：單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、各型人皰疹病毒、腸道病毒、人免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、單核細(xì)胞增生性李斯特菌、Tropherymawhipplei革蘭陰性球桿菌、梅毒病原體、萊姆病病原體、相關(guān)寄生蟲感染，均陰性。自身免疫學(xué)指標(biāo)：抗核抗體（ANA）、抗可提呈核抗原抗體（ENA）、抗雙鏈DNA抗體（anti-dsDNA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、SS-A、SS-B、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、包括抗-GQ1b抗體在內(nèi)的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、

針對各種副腫瘤性神經(jīng)抗體、各種腫瘤標(biāo)志物、PPD皮試（-）；結(jié)核抗體檢測（—）。胸部、腹部及骨盆增強CT（-）全身PET-CT（-）MRA、DSA（-）

病例介紹平掃強化胡椒鹽樣小腦病灶腦活檢：未發(fā)現(xiàn)血管壞死、血管壁浸潤及破壞（血管炎表現(xiàn)）；未發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞（朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥）；未發(fā)現(xiàn)非壞死性肉芽腫和巨細(xì)胞（神經(jīng)結(jié)節(jié)病）；未發(fā)現(xiàn)異型性B淋巴細(xì)胞、且經(jīng)免疫組化染色后未發(fā)現(xiàn)EBV（+）的B淋巴細(xì)胞（大B細(xì)胞型淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫?。?；未發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失（脫髓鞘性疾?。?。確定診斷：類固醇激素治療有效的慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋小腦血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontocerebellaperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）予靜脈輸注大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療（1g/天，連續(xù)治療5天）；隨后改為口服強的松60mg/天治療。治療后1周內(nèi)，患者出現(xiàn)了明顯的臨床改善；隨后，復(fù)查腦部MRI見此前的異常病灶明顯改善逐漸將強的松減量至20mg/天，并開始聯(lián)合給予硫唑嘌呤治療。

在為期7個月的隨訪期間，患者無再次復(fù)發(fā)，僅遺留輕度的共濟(jì)失調(diào)。首次報道，10年間（1999年~2009年），8例患者8例CLIPPERS患者中，5例為女性，3例為男性；發(fā)病年齡中位數(shù)為45.5歲（16歲~86歲）。亞急性起病的步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和復(fù)視、構(gòu)音障礙、面部或頭皮的感覺異常或麻刺感。其它癥狀包括：非特異性頭暈、惡心、味覺障礙、假性球麻痹性情感（病理性強哭或強笑）、耳鳴、震顫、眼震、截癱、感覺喪失、痙攣。均無明顯的全身性癥狀，無體重減輕、發(fā)熱、腦膜刺激征、淋巴結(jié)腫大、煩渴多飲/多尿或下丘腦功能障礙的其它癥狀、葡萄膜炎、口腔潰瘍和/或生殖器潰瘍。距腦橋越遠(yuǎn)，病灶的數(shù)目越少、體積也越小。最大的斑點狀對比強化病灶直徑達(dá)9mm；但大多數(shù)斑點狀對比強化病灶的直徑介于1mm~3mm之間。4例患者被發(fā)現(xiàn)存在腦脊液異常，蛋白水平輕度增高達(dá)47mg/dL~65mg/dL；1例患者腦脊液細(xì)胞數(shù)增多達(dá)10白細(xì)胞/uL，其中98%為淋巴細(xì)胞；3例患者寡克隆帶水平增高腦活檢結(jié)果表現(xiàn)為：白質(zhì)內(nèi)可見主要呈血管周圍性的、明顯的淋巴細(xì)胞浸潤；此外還可見更為彌漫的腦實質(zhì)性炎性浸潤。髓鞘均完整、未受損。

7例患者予靜脈輸注甲強龍1g/天、連續(xù)治療5天；1例患者予強的松80mg/天口服治療。7例接受靜脈輸注甲強龍沖擊治療的患者，于接受治療的第2天至第4天期間，在步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、頭部及肢體感覺異常、構(gòu)音障礙方面均獲得了改善。雖然一例接受強的松80mg/天口服治療后并未出現(xiàn)臨床改善，但所有8例患者于治療后復(fù)查腦部MRI均見血管周圍性對比強化病灶的數(shù)目及體積均減少；病灶分布仍集中于腦橋。遠(yuǎn)期治療反應(yīng)性各異：既有遠(yuǎn)期治療反應(yīng)性極佳者；也有遠(yuǎn)期治療反應(yīng)性不完全、即便加用免疫抑制劑但炎癥性疾病仍繼續(xù)進(jìn)展者。均需長期接受免疫抑制維持治療，以維持此前獲得的臨床改善。其中1例糖皮質(zhì)激素停用或減量時，出現(xiàn)了臨床復(fù)發(fā)。所有8例患者的臨床、影像、病理學(xué)表現(xiàn)，代表了一種可定義的、可治性的、以腦干受累為主的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性綜合征。研究者將其命名為“類固醇激素治療有效的慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（CLIPPERS）”CLIPPERS的發(fā)病機制尚不清楚，可能具有自身免疫性、或其它炎癥介導(dǎo)性發(fā)病機制。如果該病的基礎(chǔ)是器官特異性自身免疫（organ-specificautoimmunity）發(fā)病機制的話，那么，炎性浸潤的位置分布提示：該病的自身靶抗原可能位于血管周圍區(qū)域。MRI的標(biāo)志性特點為：腦橋、小腦、脊髓可見「胡椒鹽樣」斑點狀對比強化病灶。就每一個病灶而言，T2像高信號病灶的邊界范圍，不會明顯超過對比強化病灶的邊界范圍；這表明，盡管病灶血-腦屏障被破壞，但卻極少出現(xiàn)血管源性水腫。臨床表現(xiàn)：顱面部感覺異常、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙。病理學(xué)表現(xiàn)為明顯的血管周圍性淋巴細(xì)胞浸潤。免疫抑制治療可成功改善患者的臨床癥狀和影像學(xué)異常；但是，早期將糖皮質(zhì)激素減量后，總是會出現(xiàn)臨床癥狀和影像學(xué)病灶的復(fù)發(fā)；因此，對絕大多數(shù)患者而言，可能必須長期維持治療。

Bickerstaff腦干腦炎：嗜睡或昏迷，進(jìn)行性眼外肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)，皮質(zhì)脊髓束征象；絕大多數(shù)Bickerstaff腦干腦炎患者是于病毒感染性疾病之后發(fā)病的，且呈單相性病程、預(yù)后較好。僅少數(shù)Bickerstaff腦干腦炎患者可以出現(xiàn)MRI異常，通常表現(xiàn)為均勻的非強化性病灶。因此，Bickerstaff腦干腦炎的MRI表現(xiàn)，很容易與“胡椒鹽樣”的對比強化病灶這一標(biāo)志性的MRI特點鑒別開來。而且，絕大多數(shù)Bickerstaff腦干腦炎患者存在多發(fā)性周圍神經(jīng)病、血清中亦可檢測出抗-神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1bIgG抗體。鑒別診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫?。河跋駥W(xué)表現(xiàn)釓強化明顯，無特征性，ADC降低。其它表現(xiàn)：幕上結(jié)構(gòu)受累，對皮質(zhì)醇治療效果良好，易復(fù)發(fā)。經(jīng)病理學(xué)檢查通?？梢娧苤車螽愋虰淋巴細(xì)胞（largeatypicalBcells）浸潤、伴反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤。鑒別診斷神經(jīng)白塞氏?。汉冒l(fā)于20～40歲男性，臨床癥狀三聯(lián)征：葡萄膜炎、口腔及生殖器潰瘍、神經(jīng)缺損體征。好發(fā)部位：中腦-間腦后部交接處。鑒別診斷神經(jīng)結(jié)節(jié)?。禾卣餍陨窠?jīng)病理學(xué)改變是散在分布的、淋巴細(xì)胞包繞的肉芽腫伴巨細(xì)胞。孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、尤其是淋巴細(xì)胞變異型（lymphocyticvariant）孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，與CLIPPERS的病理學(xué)表現(xiàn)具有某些相似之處。但是，孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的典型病理學(xué)改變包括血管壁破壞伴纖維素樣壞死和白細(xì)胞破碎；朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：亦可累及腦橋、小腦、小腦中腳，且亦可伴發(fā)小腦萎縮。病理檢查可見朗格漢斯細(xì)胞。副腫瘤性疾?。横槍δ[瘤進(jìn)行的全身性檢查、以及副腫瘤性自身抗體標(biāo)志物檢測脫髓鞘性疾?。翰±韺W(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脫髓鞘的證據(jù)，脫髓鞘性疾病典型的MRI表現(xiàn)；感染性疾?。?/p>

鑒別診斷悉尼大學(xué)，5例CLIPPERS患者，平均為期57個月的臨床隨訪（12月~100月）。4例為男性，1例為女性；平均發(fā)病年齡為43.4歲（20歲~65歲）。有趣的是，本研究首次發(fā)現(xiàn)，CLIPPERS患者可以存在輕微的全身性受累的跡象：一例經(jīng)全身鎵掃描檢查后發(fā)現(xiàn)左側(cè)腮腺有異常放射性攝??；另一例見右側(cè)腮腺有異常放射性攝取。腮腺活檢見慢性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎、但無肉芽腫。一例雙眼結(jié)膜活檢，見慢性淋巴細(xì)胞性炎癥、但無肉芽腫形成。這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管CLIPPERS在臨床上似乎是一種僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，但實際上患者可能存在呈自身免疫性特點的細(xì)微的全身性表現(xiàn)。均可見軸索損傷、球狀神經(jīng)軸突形成和/或軸索梭形腫脹膨大局灶性噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象靜脈輸注甲強龍沖擊治療；為了使患者獲得更為持久的臨床改善，靜脈輸注環(huán)磷酰胺治療及口服免疫抑制劑治療。

SimonNG,ParrattJD,BarnettMH.Expandingtheclinical,radiologicalandneuropathologicalphenotypeofchroniclymphocyticinflammationwithpontoneperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS).JNeurol

NeurosurgPsychiatry.2012Jan;83(1):15-22.于病程后期進(jìn)行的影像學(xué)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，所有5例患者于病程后期均出現(xiàn)了明顯的小腦萎縮和小腦中腳萎縮。即便患者對治療的臨床反應(yīng)性較好，小腦萎縮仍很明顯。3例患者還出現(xiàn)了明顯的全面性大腦萎縮；認(rèn)知功能障礙也是其臨床表現(xiàn)之一。最明顯受累的腦區(qū)結(jié)構(gòu)并非總是腦橋。因此研究者提出，該綜合征的名稱應(yīng)由「類固醇激素治療有效的慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）」改為「類固醇激素治療有效的慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋-小腦血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontocerebellaperivascularenhancementresponsivetosteroids,CLIPPERS）」，從而更為準(zhǔn)確地反映影像學(xué)病灶的分布特點。從本研究來看，早期給予強有力的免疫抑制治療、隨后持續(xù)予免疫抑制劑行維持治療，可使CLIPPERS患者長期維持最佳的功能預(yù)后；這一點顯得尤為重要，因為：CLIPPERS患者可出現(xiàn)腦萎縮，而且，固定的神經(jīng)病學(xué)缺損性癥狀體征與腦萎縮之間可能存在臨床關(guān)聯(lián)性。盡管CLIPPERS的確切病理生理學(xué)機制目前仍不清楚，但該病與其它主要累及腦干的自身免疫性腦炎之間，似乎存在著臨床重疊。Simon及其同事對5例患者研究后發(fā)現(xiàn)，某些患者存在額外的亞臨床性全身性表現(xiàn)，包括：抗核抗體SS-