第十章 激素及信號傳導課件

第十章激素與信號傳導

第一節(jié)激素的特點第二節(jié)

激素的功能第三節(jié)激素的分類第四節(jié)激素的作用機理第五節(jié)

激素作用的信號調(diào)控第六節(jié)激素分泌的調(diào)節(jié)第七節(jié)激素的應用

第十章激素及信號傳導激素：內(nèi)分泌細胞合成和分泌，通過血液循環(huán)而使靶細胞產(chǎn)生生理效應的一類活性物質(zhì)

1905發(fā)現(xiàn)了促胰液素(secretin)，從而提出激素及內(nèi)分泌的概念(secretion)。第十章激素及信號傳導植物激素①植物生長素：吲哚乙酸，常用的為合成的衍生物②赤霉素：促發(fā)芽、生長、開花、結(jié)實。赤霉素衍生物有40多種③細胞分裂素：嘌呤衍生物，促分裂、分化④脫落酸：植物生長抑制劑，引起器官脫落⑤乙烯：促果實早熟由于植物激素大多不是蛋白質(zhì)，因此本章主要介紹動物激素第十章激素及信號傳導昆蟲激素

內(nèi)激素

返幼激素：烯類衍生物

蛻皮激素：固醇類

腦激素：本質(zhì)不清外激素

烯或環(huán)氧烷類，多為揮發(fā)性物質(zhì)第十章激素及信號傳導第一節(jié)激素的特點

一、分泌特點二、激素的高效性三、分泌速度的不均一性四、專一性和親和性五、激素結(jié)合蛋白和受體第十章激素及信號傳導一、分泌特點1.內(nèi)分泌（endocrine）激素從產(chǎn)生細胞合成后，通過血液運送到靶細胞而發(fā)揮作用2.

旁分泌（paracrine）部分細胞分泌的激素，通過擴散作用于鄰近其它細胞

3.自分泌（autocrine）細胞分泌的激素對自身或同類細胞發(fā)生作用第十章激素及信號傳導4.細胞內(nèi)自分泌（internalautocrine）一些激素分子中沒有信號肽，在細胞內(nèi)合成后作用與細胞本身5.外激素從體內(nèi)分泌或排出的激素（物質(zhì)），通過空氣或水傳播到遠方，引起同種動物的行為和生理效應第十章激素及信號傳導第十章激素及信號傳導二、激素的高效性

很低濃度即可發(fā)揮作用，通常在10-2-10-6g/ml

即可發(fā)揮正常生理效應。類固醇激素一般為10-8g/ml，PG(前列腺素)10-9g/ml，某些激素濃度在低于生物/生化檢測濃度下也可啟動反應的進行。激素的高效性與信號放大密切相關(guān)第十章激素及信號傳導三、分泌速度的不均一性

激素水平受分泌和失活速率的控制。有的激素分泌呈現(xiàn)周期性，晝夜節(jié)律性；有的是脈沖分泌。這些因素在設(shè)計分析方法時應充分考慮.四、專一性和親和性

激素對靶組織和靶器官具專一性。但有的專一性很低。如睪酮，除刺激副性器官的發(fā)育和維持第二性征外，還刺激各種組織的生物合成（如蛋白質(zhì)的合成）第十章激素及信號傳導五、激素受體和結(jié)合蛋白

激素活性的發(fā)揮需與受體結(jié)合，受體分細胞膜受體和胞內(nèi)受體激素活性的保持和滅活速度與激素結(jié)合蛋白質(zhì)相關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)相當多的激素均有自己的結(jié)合蛋白(如E2、T、GH、IGF、G-CSF、TNF均有自己的結(jié)合蛋白)。

受體的數(shù)量與進化相關(guān)，如人類有384種嗅覺GPCR（感知384種嗅覺分子，而小鼠有1194種）。第十章激素及信號傳導受體可分成四大類-離子通道類受體-G蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）

-與酶締合的單跨膜受體

-核受體另外，還有大量孤兒（主要與視覺、味覺、嗅覺相關(guān)）受體（orphanreceptor,OR）。

第十章激素及信號傳導第二節(jié)

激素的功能

一、調(diào)節(jié)體液和物質(zhì)代謝二、調(diào)節(jié)機體與環(huán)境的相對平衡三、調(diào)節(jié)生長發(fā)育、衰老及死亡四、調(diào)節(jié)生殖的功能第十章激素及信號傳導一、調(diào)節(jié)體液和物質(zhì)代謝

1.調(diào)節(jié)消化道運動和消化腺分泌

如胃泌素，縮膽囊肽（CCK），腸促胰液肽等，均可控制胃腸運動和唾液腺以外的消化腺分泌第十章激素及信號傳導2.控制能量產(chǎn)生或貯存

參與物質(zhì)的貯存、動員、轉(zhuǎn)換和利用。主要有6種:

胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、生長素、甲狀腺素和皮質(zhì)醇第十章激素及信號傳導3.控制胞外液的組成和容量主要有七種：

促腎上腺皮質(zhì)激素、抗利尿素（ADH）、皮質(zhì)醇（F）、醛固酮、降鈣素、甲狀旁腺素和血管緊張素（肽）第十章激素及信號傳導二、調(diào)節(jié)機體與環(huán)境的相對平衡

通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，由一系列激素共同作用，對外環(huán)境變化進行適應性調(diào)節(jié)。如來源于松果體的褪黑激素。光-暗周期轉(zhuǎn)變的激素信號,含量白晝低、黑夜高。松果體幼年時較大，青春期后逐漸變小，萎縮，鈣鹽沉著。第十章激素及信號傳導三、調(diào)節(jié)生長發(fā)育、衰老及死亡

生長發(fā)育的研究表明，生長期中GH遠高于成年，性成熟前后類固醇激素差異很大，insulin、IGF-1、IGF-II,

某些激素與衰老和死亡有關(guān)。如核因子Y（nuclearfactorY,NF-Y;也稱CCAATboxbindingfactor,CBF）使細胞不能進入S期，從而使細胞衰老。

早老蛋白1（presenilin，PS1）增加tau蛋白的磷酸化，與阿爾茨海默氏癥相關(guān)，對記憶的形成也十分重要

。p16INK4a(也稱InhibitorofCDK4)與干細胞衰老調(diào)控密切相關(guān)《Nature》2006.10.三篇文章）.

Bcl-2（Bcelllymphoma/lewkmia-2

）家族是細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。第十章激素及信號傳導四、調(diào)節(jié)生殖功能

如從配子的產(chǎn)生、發(fā)育、成熟，妊娠的識別（如滋養(yǎng)層蛋白：oTP-1、bTP-1、pTP-1）、建立和維持，乃至分娩和泌乳均在激素的調(diào)控下完成，從而保證了物種的繁衍。如PG、E2、P4、FSH（卵泡的發(fā)育）、LH（卵泡成熟和排卵），PMSG（pregnantmoreserumgonadotropin）。

第十章激素及信號傳導第三節(jié)激素的分類一、據(jù)來源分類二、據(jù)化學本質(zhì)分類第十章激素及信號傳導一、據(jù)來源分類

下丘腦垂體甲狀腺腎上腺胰腺腎睪丸根據(jù)合成分泌器官和部位可分為12類第十章激素及信號傳導1.下丘腦激素

⑴丘腦促腺垂體激素（10種，促激素）第十章激素及信號傳導丘腦促腺垂體激素(10種)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）生長激素釋放激素（GHRH）生長激素抑制激素 （GHIH）促乳激素釋放激素 （PRH）促乳激素抑制激素 （PIRH）促黑激素釋放激素 （MRH）促黑激素抑制激素 （MRIH）促黃體生成激素釋放激素（LHRH）促黃體生成激素抑制激素（LHIH）促卵泡激素釋放激素（FSHRH）

LHRH和FSHRH統(tǒng)稱為促性腺激素釋放激素（GnRH）第十章激素及信號傳導下丘腦激素受神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，突觸傳遞最重要的方式是神經(jīng)化學傳遞。

第十章激素及信號傳導⑵下丘腦-神經(jīng)垂體激素（垂體后葉

）

抗利尿素（AntidiureticHormone,ADH）、催產(chǎn)素（oxytocin,OT）

神經(jīng)垂體不含腺體細胞，不能合成激素。所謂的神經(jīng)垂體激素是指在下丘腦視上核、室旁核產(chǎn)生而貯存于神經(jīng)垂體的升壓素（抗利尿激素）與催產(chǎn)素，在適宜的刺激作用下，這兩種激素由神經(jīng)垂體釋放進入血液循環(huán)。

⑶下丘腦神經(jīng)肽

P物質(zhì)（substanceP,SP）、神經(jīng)降壓肽（neurotensin,NT）第十章激素及信號傳導2.腺垂體激素肽類：促腎上腺激素（AdrinocorticotrphicHormone，ACTH）

脂肪酸釋放激素（lipotrophichormone，LPH）

促黑激素（

-MelanocytestimulatingHormone,MSH）蛋白類:生長激素（GrowthHormone,GH），

催乳素（prolactin,PRL）糖蛋白類：促黃體激素（luteinizinghormone,LH）

促卵泡激素（FollicleStimulatingHormone,FSH）第十章激素及信號傳導3.甲狀腺素甲狀腺素（Thyrotrophin,T4）三碘甲狀原氨酸(T3）降鈣素（Calcitonin,CT）（核受體，可形成同/異二聚體，與輔激活蛋白互作調(diào)節(jié)基因表達）第十章激素及信號傳導4.甲狀旁腺素（parathyroidhormone,PTH） 第十章激素及信號傳導5.腎上腺素髓質(zhì)：腎上腺素(adrenalin)、去甲腎上腺素（noradrenaline,NAD)、多巴胺（Dopamine），統(tǒng)稱兒茶酚激素。皮質(zhì)：糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）醛固酮（aldosterone）第十章激素及信號傳導睪丸：睪酮（testosterone,T）二氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT）卵巢：雌激素（estrogen,E2）黃體：孕酮（estradiol,P4）6.性腺激素第十章激素及信號傳導7.胎盤激素絨毛膜促性腺激素（HumanChorionicGonadotropin，HCG）胎盤促乳素（placentalactogen，PL）孕酮（P4）第十章激素及信號傳導8.胰島激素α-細胞：胰高血糖素β-細胞：胰島素

-細胞：促生長激素抑制素第十章激素及信號傳導9.胸腺激素

胸腺（thymus）是重要的淋巴器官，造血器官

。與免疫緊密相關(guān)，分泌胸腺激素及激素類物質(zhì)。胸腺素F5：12種主要成分、20多種次要成分胸腺素a1：從F5中分離到胸腺素β3、4、7：從F5中分離到胸腺生成素I，Ⅱ：Goldstein1975年分離。血清胸腺因子：具胸腺素活性，首先從豬血清中分離。泛素(Ubiquitin):Goldstein從胸腺得到，但分布廣泛。胸腺體液因子（THF）胸腺降鈣因子T1，T2第十章激素及信號傳導10.前列腺素（prostaglandin,PG）

前列烷酸的衍生物，脂肪酸激素，可分若干型，其中PGA、PGB、PGE、PGF、PGI最重要。溶黃體作用（如PGF2α），心血管收縮與休克，血小板、呼吸、胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚炎癥以及與癌、內(nèi)分泌代謝等均有作用。第十章激素及信號傳導11.消化道激素

胃泌素促胰液素縮膽囊肽（CCK）抑胃多肽（GIP）

第十章激素及信號傳導12.外激素皮膚、唾液、排泄物等傳播，如昆蟲性誘素第十章激素及信號傳導二、據(jù)化學本質(zhì)分類1.含N激素（蛋白、多肽、氨基酸衍生物）2.類固醇激素（如性激素）3.脂肪酸類激素（前列腺素）第十章激素及信號傳導1.含N激素

胺類:

兒茶酚、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺

氨基酸衍生物:

甲狀腺素(T4)、三碘甲狀腺氨基酸(T3)

肽類：抗利尿素(ADH)、催產(chǎn)素(OT)、促黑素(MSH)蛋白類:

胰島素、GH、PL、ACTH、CRH、CCK等

糖蛋白類：FSH、LH、HCG、TSH、PMSG

第十章激素及信號傳導2.類固醇激素E2、P4、T、F（腎上腺皮質(zhì)激素）第十章激素及信號傳導3.脂肪酸類激素前列腺素（PG）分八類，還有很多亞類。第十章激素及信號傳導第四節(jié)、激素受體作用機理

激素循環(huán)于血液中，盡管可以與任何細胞接觸，但它只能被靶細胞捕獲，這是因為靶組織有識別不同激素的受體。激素受體可分為胞內(nèi)受體和細胞膜受體。通常類固醇受體在細胞質(zhì)中，甲狀腺素受體在細胞核內(nèi)，而肽類、蛋白類和氨基酸衍生物激素的受體在細胞膜上。第十章激素及信號傳導一、細胞內(nèi)受體（即核受體）類固醇類激素為脂溶性的小分子化合物，能穿過細胞膜。故類固醇激素受體在細胞內(nèi)均一分布。這類受體多為反式作用因子，當與相應配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。配體包括：類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等。給鼠注射生理劑量的H3雌二醇，該激素選擇性地濃積在生殖器官中。因為靶組織中含有與激素親和力很高的受體(kd=10-9－10-10Mol/L)。核受體的基本功能區(qū)第十章激素及信號傳導第十章激素及信號傳導

除孕酮外，其它類固醇激素的受體都是均一的亞基，而孕酮受體則由兩個不同亞基等量組合成多聚體。如雞輸卵管孕酮受體為6S和8S兩種，A亞基分子量79,000，B亞基為108,000。A亞基與裸DNA結(jié)合，B亞基與染色質(zhì)的非組蛋白結(jié)合。單獨A亞基可促進轉(zhuǎn)錄，而濃度需比二聚體高10-15倍，B亞基不能單獨促進轉(zhuǎn)錄。

每個細胞有類固醇受體1.5-2萬個，只需1000-3000個受體復合物與DNA結(jié)合便可出現(xiàn)生理效應，受體可以再循環(huán)。第十章激素及信號傳導第十章激素及信號傳導二、細胞膜受體特點：①與類固醇激素不同，含N激素基本不進入細胞，通過細胞膜受體作用，激素與受體的結(jié)合是特異的、可逆的，37℃即可達到結(jié)合穩(wěn)態(tài).

②生理效應相似的激素，可以作用于同一膜受體。（如胰島素和IGF、LH和HCG），但多數(shù)激素作用于各自的特異受體.③一個細胞含2-10萬個膜受體，1-5%受體與激素結(jié)合即可出現(xiàn)生理效應；20-25%結(jié)合即可達到最大.第十章激素及信號傳導④細胞膜受體的數(shù)目不是固定不變的，受激素濃度和細胞代謝的影響，使受體數(shù)增加的稱上升調(diào)節(jié)（UPregulation），使受體數(shù)下降的稱下降調(diào)節(jié)（downregulation）.

⑤受體間可產(chǎn)生協(xié)同效應，即部分受體與激素結(jié)合后，可影響鄰近受體與激素的親和力，這種作用稱協(xié)同作用.

使親和力↑稱正協(xié)同作用，使親和力↓稱負協(xié)同作用.第十章激素及信號傳導⑥當細胞膜受體數(shù)目↓，與激素親和力↓同時并存時，即發(fā)生對內(nèi)、外源激素不敏感和生理最大效應↓的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象稱為激素對（抵）抗。（如糖尿病因：靶細胞受體減少、親和力下降和受體抗體；血液胰島素抵抗物質(zhì)；胰島β細胞功能障礙）。⑦激素的作用是短暫的，過量或持續(xù)刺激會產(chǎn)生不良影響，也易產(chǎn)生激素對抗，必須迅速終止激素作用，即激素-受體復合物的滅活、隔離和再循環(huán)。方法是內(nèi)化作用(internalization）.第十章激素及信號傳導（一）細胞膜受體的分類離子通道受體G蛋白偶聯(lián)的受體酶偶聯(lián)受體第十章激素及信號傳導1.G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)構(gòu)共同點：通過激活G蛋白三聯(lián)體，間接地調(diào)節(jié)質(zhì)膜內(nèi)的靶蛋白活性（如AC）.受體：胞外、跨膜和胞內(nèi)三個結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域多由七個跨膜區(qū)段組成。與這類受體相關(guān)的激素：5-HT、腺苷、高血糖素、血管緊張肽、速激肽、LRH、TRH等.第十章激素及信號傳導2、離子通道受體結(jié)構(gòu)特點：多亞基組成，亞基有胞外、胞內(nèi)和跨膜結(jié)構(gòu)域，亞基的某些區(qū)段共同構(gòu)成離子通道，亞基都有數(shù)個跨膜區(qū)段。受體與激素結(jié)合后，導致離子通道開放，促進細胞內(nèi)、外離子的跨膜流動，產(chǎn)生去極化。相關(guān)的激素類物質(zhì)：Glu、GABA、Gly、陽離子、陰離子。第十章激素及信號傳導乙酰膽堿受體靜息化學系統(tǒng)活化化學系統(tǒng)靜息激發(fā)不敏感葡萄糖通道第十章激素及信號傳導肌細胞內(nèi)由胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運胰島素上升，囊泡移動并與質(zhì)膜融合胰島素下降，泡吞使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白重新移到囊泡第十章激素及信號傳導3、酶偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptors），兩種類型：①受體一旦激活就具有酶催化活性（如ErbB）；②受體沒有酶活性，與配體結(jié)合后將酶激活。這類受體稱：受體Ser/Thr蛋白激酶或受體Tyr蛋白激酶。如Ins、EGF、POGF和CSF-1等生長因子受體。表皮生長因子受體活化第十章激素及信號傳導

如Ins:由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，與配體結(jié)合后形成二聚體。胰島素受體活化第十章激素及信號傳導第五節(jié)激素作用的信號調(diào)控

G蛋白偶聯(lián)受體是最大的細胞表面受體家族，在哺乳動物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1000多個成員（應該有數(shù)千，小鼠嗅覺1194）。

G蛋白偶聯(lián)受體的發(fā)現(xiàn)主要采用兩種方法：

①同源克隆（homologycloning）：同源序列探針雜交；

②表達克?。╡xpressioncloning）：從表達受體的細胞制備cDNA文庫，將mRNA微注射入爪蟾卵細胞(該卵細胞不表達該受體)實現(xiàn)外源表達,再以配體及細胞信號特征來鑒別。

第十章激素及信號傳導分布最廣泛的是cAMP和Ca2+信號途徑．一、cAMP信號途徑二、Ca2+信號傳遞途徑三、G蛋白和離子通道四、酶偶聯(lián)受體介導的信號傳遞第十章激素及信號傳導

一、cAMP信號途徑

Sutherland等（1959）發(fā)現(xiàn)：腎上腺素和胰高血糖素結(jié)合于肝細胞表面，并誘導胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP。

正常情況下，胞內(nèi)cAMP濃度小于10-7M;

激素作用下,胞內(nèi)cAMP水平在幾秒鐘內(nèi)改變5倍．這種快速應答依賴于cAMP合成與降解的迅速平衡。ATP→cAMP→5’-AMPACPDE

Gs缺陷患者激素的應答降低，致代謝和骨發(fā)育異常，智障等。第十章激素及信號傳導如腎上腺素：①腎上腺素與受體結(jié)合②使Gs中發(fā)生GTP與GDP替換③Gs使AC活化④cAMP↑⑤PKA活化⑥核內(nèi)CREB磷酸化⑦活化的CREB二聚化并與早期基因CRE元件結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄第十章激素及信號傳導

反式作用因子CREB

(CRE-bindingprotein,CREB)可與立早基因（immediateearlygenes，IEGs）啟動子中順式作用元件CRE（cAMPresponseelement)結(jié)合，調(diào)控其表達。PKA使CREB的Ser磷酸化而活化，CREB2是CREB1的天然抑制劑。第十章激素及信號傳導

cAMP產(chǎn)生的效應是短暫的，這對于調(diào)節(jié)細胞代謝很重要。所以，被PKA磷酸化的蛋白質(zhì)必須去磷酸化。去磷酸化有4種Ser／Thr蛋白磷酸酶:

包括蛋白磷酸酶(proteinphosphatases)-I、IIA、IIB和IIC。

除少數(shù)IIC外，其他蛋白磷酸酶由一個同源催化亞基和1個或多個調(diào)節(jié)亞基組成。

蛋白激酶和蛋白磷酸酶的可逆磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性的平衡。第十章激素及信號傳導

cAMP引起的細胞應答需數(shù)萬－數(shù)百萬cAMP分子。因此，激素的信號必須放大，才能產(chǎn)生足夠的cAMP。由于受體和Gs在質(zhì)膜中易擴散，為腺苷酸環(huán)化酶（CA）激活，使信號放大提供了可能。

1分子激素-受體復合物可激活100個非活性Gs，Gs-GTP與CA結(jié)合而活化，可產(chǎn)生大量的cAMP。第十章激素及信號傳導二、Ca2+信號傳遞途徑

Ca2+

像cAMP一樣，也是細胞內(nèi)分布廣泛的信號分子（尤其在植物中）?，F(xiàn)已清楚，Ca2+對糖代謝、細胞分泌和增生等具有重要作用。細胞內(nèi)存在大量的磷酸酯，易生成不溶的磷酸鈣，故胞內(nèi)游離的Ca2+濃度必須維持低水平(小于10-7M)。而胞外的Ca2+濃度高一萬倍左右。胞漿內(nèi)鈣離子來源于兩個方面,即近乎無限的外鈣內(nèi)流和相對有限的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)(ER/SR)鈣庫。第十章激素及信號傳導

鈣進入胞內(nèi)途徑主要有三:

電壓門控的鈣通道(voltageoperatedcalciumchannel,VOC)、受體門控的鈣通道(receptoroperated

calciumchannel,ROC)和鈣庫控制的鈣通道(storeoperatedcalciumchannel,SOC)。目前SOC的產(chǎn)生機理仍然不清楚。

VOC和ROC的特點是短暫的大量鈣進入,而SOC則是介導較小的持續(xù)鈣內(nèi)流。

第十章激素及信號傳導胞內(nèi)存在兩種鈣釋放通道即IP3受體,RyR(ryanodine)受體通道,從ER/SR鈣庫中釋放鈣。

RyR受體：三種亞型（RYR1,骨骼肌；RYR2,心肌；RYR3,分布廣，主要在腦內(nèi)）；

IP3R：同四聚體，每個亞基結(jié)合一分子iP3；已知IP3受體分子含SI和SII2個片斷：其中SI為45bp結(jié)合位點，而SII則為120bp的兩個磷酸化部位之間調(diào)控位點；可剪接成a、b、c3個片段，從而構(gòu)成SⅡ+，SⅡb-，SⅡ（bC）-，SⅡ（aBC）-剪接型。IP3R和RyR鈣信號介導的三種途徑：①激活激酶或轉(zhuǎn)位入核②磷酸化胞漿轉(zhuǎn)錄因子③轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)位入核。第十章激素及信號傳導目前認為：胞內(nèi)鈣離子濃度變化主要通過鈣調(diào)素(CaM)而實現(xiàn)的。

CaM的結(jié)構(gòu)特征①含30%的酸性氨基酸，為結(jié)合鈣提供羧基；②無易氧化的Cys和Trp，因而穩(wěn)定、耐熱；③不含肽鏈定型的Hyp，肽鏈具高度柔性，利于與靶蛋白結(jié)合；④Phe和Tyr比值高，具特異紫外吸收峰（5個）,便于鑒定；⑤115位三甲基賴氨酸，可增加與靶酶的親和力。

第十章激素及信號傳導（一）IP3和Gq

肌醇三磷酸（IP3）是偶聯(lián)細胞表面受體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca2+通道的第二信使分子

。肌醇磷脂（PI）有兩種重要的衍生物(PIP和PIP2)，它們定位于細胞膜的內(nèi)側(cè)。

活化的受體激活特異的G蛋白三聚體-Gq。Gq

PLC-

(磷脂酶C-,相當于AC)

PIP2

IP3＋DAG(甘油二脂)

+水解第十章激素及信號傳導IP3水平的負反饋調(diào)節(jié)

胞質(zhì)Ca2+濃度從10-7M↑到10-6M

時，PLC活性明顯↑。

哺乳動物存在4種磷脂酶C：PLC-,,和。

除PLC-

受酪氨酸激酶（RTK）激活外，均受G蛋白介導激活。

IP3的壽命很短（幾秒鐘)，在嗅神經(jīng)元中只有0.1秒.

磷酸酶IP3IP2IPIIP4（IP3失活）胞內(nèi)Ca2+濃度

第十章激素及信號傳導(二)DAG和PKC

二?；视停―AG）的信號作用體現(xiàn)在兩個方面：

1、DAG進一步裂解生成花生四烯酸(arachidonicacid)，它也是細胞內(nèi)信號傳遞者，還可以用于合成類花生酸，如白細胞三烯和前列腺素等激素。

2、DAG可激活Ser／Thr激酶，即蛋白激酶C（PKC的活性依賴于Ca2+，因此而得名）。當IP3誘導胞質(zhì)Ca2+水平增加時，PKC從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，并被Ca2+

、DAG和磷脂酰絲氨酸（膜磷脂）激活。

第十章激素及信號傳導

哺乳動物細胞有8種以上PKC，其中至少4種被DAG激活，DAG增加PKC對Ca2+的親和力。

同IP3一樣，DAG壽命短，迅速被磷酸化，或水解成甘油和脂肪酸。故在細胞增殖或分化過程中，要長時間維持PKC的活性，就需要DAG和IP3

的共同作用。第十章激素及信號傳導PKC激活特異基因轉(zhuǎn)錄的兩條信號傳導途徑+編碼區(qū)促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPK）；血清反應因子(SRF)mRNA第十章激素及信號傳導(三)Ca2+結(jié)合蛋白

細胞內(nèi)為什么會存在高親和Ca2+結(jié)合蛋白？1.由于細胞質(zhì)中游離Ca2+

水平一般很低(小于10-7M)，即使在Ca2+內(nèi)流時也不超過5×10-6M，因此細胞內(nèi)任何依賴Ca2+調(diào)節(jié)的靶蛋白對Ca2+必須有高親和力。2.鑒于細胞質(zhì)中游離Mg2+濃度相對穩(wěn)定（在10-3M左右），所以靶蛋白對Ca2+結(jié)合能力要比對Mg2+

至少高1000倍。有幾種特異的Ca2+

結(jié)合蛋白滿足這些條件。如肌鈣蛋白C(trnponinC)、

鈣調(diào)蛋白(calmodulin。CaM)第十章激素及信號傳導

三、G蛋白和離子通道

G蛋白主要通過cAMP和Ca2+兩條途徑介導信號傳遞。此外，有少量G蛋白直接作用于離子通道，使之激活或失活，改變離子通透性，影響質(zhì)膜的興奮。

如，迷走神經(jīng)釋放的乙酰膽堿可以減少心肌細胞收縮的速率和強度，該效應由毒葷堿-乙酰膽堿受體(M-AchR)介導的。

M-AchR激活抑制性G蛋白(Gi)，從而抑制腺苷酸環(huán)化酶，并且還打開肌細胞質(zhì)膜中的K+通道，使心肌細胞難于去極化而產(chǎn)生上述抑制效應。

第十章激素及信號傳導G蛋白偶聯(lián)的離子通道第十章激素及信號傳導四、酶偶聯(lián)受體介導的信號傳遞

介導細胞外信號傳遞的酶偶聯(lián)受體也是跨膜蛋白。特點：

1、酶偶聯(lián)受體與G蛋白不發(fā)生任何關(guān)系；

2、分子結(jié)構(gòu)明顯不同；

3、酶偶聯(lián)受體具有催化活性（或激活某種酶）；

4、受體亞基一般只有1個跨膜結(jié)構(gòu)（非七跨膜）.

第十章激素及信號傳導目前將酶偶聯(lián)受體分5種類型：①受體Tyr激酶(RTKs)：催化信號分子Tyr磷酸化；②結(jié)合Tyr激酶的受體：結(jié)合并激活胞質(zhì)中Tyr激酶；③受體烏苷酸環(huán)化酶：受體具有烏苷酸環(huán)化酶活性；④受體Tyr磷酸酶：信號分子中Tyr的脫磷酸基；

⑤受體Ser/Thr激酶：催化信號分子Ser/Thr磷酸化;

除②以外，其余4種均兼有受體和酶兩個功能。第十章激素及信號傳導（一）受體Tyr激酶

絕大多數(shù)生長因子的受體都具有特異的Tyr蛋白激酶活性，故稱受體Tyr激酶(receptor-tyrosineknases,RTK).RTK涉及細胞的分裂與增殖,細胞代謝的調(diào)節(jié)等.已知有2000個蛋白激酶基因，及1000個去磷酸化基因參與信號調(diào)控。第十章激素及信號傳導Manningetal.(Science,298,1912-1934).

人類蛋白激酶譜系介紹518種蛋白激酶研究證明，478種催化結(jié)構(gòu)域序列相似第十章激素及信號傳導1、受體Tyr激酶的類型

RTKs的結(jié)構(gòu)特點，將RTKs分為6種類型:

①EGF受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）;②胰島素和胰島素樣生長因子-1受體(insulin-likegrowthfactor-1receptor，IGF-1R);

③NGF受體(nervegrowthfactorreceptor,NGFR);④血小板衍生生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF-R);

⑤成纖維細胞生長因子受體（fibroblastgrowthfactor,FGFR);

⑥血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF-R)。第十章激素及信號傳導RTKs的六種類型第十章激素及信號傳導2.RTKs的激活機理如PDGF，當配體-受體結(jié)合時，受體胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)象變化導致相鄰的受體二聚化(單跨膜受體)，并發(fā)生自磷酸化,即每個受體的胞內(nèi)域（C端）都有5個Tyr被相互磷酸化。PDGF二聚體將相鄰的兩個受體交聯(lián)起來第十章激素及信號傳導3、與靶蛋白的結(jié)合及SH2和SH3結(jié)構(gòu)域

RTKs胞質(zhì)域結(jié)合的靶蛋白分兩大類：①接頭蛋白(adapterProtein)，它們將活化的RTKs和細胞內(nèi)的其他信號蛋白連接起來，但其本身并沒有信號作用，如生長因子受體結(jié)合蛋白-2(GRB-2)②涉及信號傳遞的酶，如GTP酶活化蛋白(GAP)，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)、磷脂酶C-

(PLC-

)和Src蛋白等。

RTKs的靶蛋白一般都含有保守的同源結(jié)構(gòu)域SH2和SH3。第十章激素及信號傳導

RTKs自身磷酸化由靶蛋白提供?？课稽c。如雞Src蛋白:有3個同源結(jié)構(gòu)域（稱Srchomologyregion，Src同源域)

①SH1：具Tyr激酶活性；②SH2：約100個氨基酸，識別和結(jié)合RTKs;②SH3：約50個氨基酸，介導蛋白質(zhì)之間的相互作用。

第十章激素及信號傳導活化的PDGF受體與胞內(nèi)信號蛋白（含SH2）結(jié)合胞外胞內(nèi)第十章激素及信號傳導4、Ras蛋白

Ras蛋白是一種小分子單體GTP酶，功能:介導信號從RTKs－細胞核,調(diào)節(jié)細胞增殖、分化。

Ras蛋白的基因ras發(fā)現(xiàn)于大白鼠肉瘤(ratsarcomas)病毒，并因此而得名。與其他GTP酶一樣，Ras蛋白也含一個共價結(jié)合的異戊烯基，并借此固著(anchor)于質(zhì)膜，在胞質(zhì)側(cè)發(fā)揮功能。第十章激素及信號傳導EGF結(jié)合RTK后激活Ras蛋白激素結(jié)合引起受體二聚化和Tyr的自磷酸化Grb2（growthfactorreceptor-boundprotein2）和Sos蛋白的結(jié)合將受體和無活性Ras蛋白偶聯(lián)起來Sos（sonofsevenless）是一種鳥苷酸結(jié)合蛋白（GEF），也稱鳥苷酸釋放蛋白（GNRP）.它促Ras釋放GDP并結(jié)合GTP，使Sos離開活化的Ras蛋白第十章激素及信號傳導5、MAP激酶（MAPK）

MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶,mitogen-activatedproteinkinase），Ras蛋白下游的一個高度保守的蛋白激酶家族。

有4個主要亞族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。可發(fā)生多個Ser／Thr磷酸化反應，其壽命比Tyr磷酸化要長得多。第十章激素及信號傳導AMPK第十章激素及信號傳導細胞信號途徑中的蛋白激酶第十章激素及信號傳導Ras蛋白激活的Ser/Thr磷酸化級聯(lián)反應PKC也通過G蛋白偶聯(lián)受體途徑激活Raf，最后通過磷酸化激活含SH2結(jié)構(gòu)域的基因調(diào)節(jié)蛋白（Jun,E1k-1等）第十章激素及信號傳導如胰島素作用的信號傳導過程①受體TPK自磷酸化②

IRS-1（胰島素受體底物1）磷酸化③Grb2的SH2與IRS-1的P-Tyr結(jié)合，Sos與Grb2結(jié)合然后使Ras中發(fā)生GTP與GDP轉(zhuǎn)換④活化的Ras結(jié)合并活化Raf-1⑤Raf-1使MEK磷酸化，MEK使MAPK磷酸化⑥

MAPK轉(zhuǎn)移到細胞核，磷酸化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（如E1k1）⑦磷酸化的E1k1與SRF結(jié)合后，促進基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯第十章激素及信號傳導（二）酶偶聯(lián)受體的其他類型

除RTKs外，酶偶聯(lián)受體還包括：

結(jié)合Tyr激酶的受體；受體鳥苷酸環(huán)化酶；受體Tyr磷酸酶；受體Ser/Thr激酶。第十章激素及信號傳導1、結(jié)合Tyr激酶的受體(即Tyr激酶偶聯(lián)受體)

受體分子中沒有明顯的催化結(jié)構(gòu)域，而通過與Tyr激酶結(jié)合發(fā)揮作用，故稱結(jié)合Tyr激酶的受體(tyrosine-kinase-associatedreceptors)。包括：

①多數(shù)局部信號介導作用的細胞因子受體，

如紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)受體、干擾素(interferon，IFN)受體。②某些激素受體，如生長激素和催乳素(prolactin)

受體。③T和B淋巴細胞表面的特異抗原受體等。第十章激素及信號傳導2、受體鳥苷酸環(huán)化酶

心鈉素(atrialnaturiticpeptides，ANPs)受體存在于腎細胞和血管平滑肌細胞的質(zhì)膜中，1次跨膜，胞外部分有ANPs結(jié)合位點，胞內(nèi)部分有鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。

ANPs受體兼有受體和鳥苷酸環(huán)化酶功能，故稱受體鳥苷酸環(huán)化酶(receptorguanylatecyclases)。鳥苷酸環(huán)化酶（GC）：具有胞質(zhì)（膜）兩種類型，胞質(zhì)型為兩個大小不同的二聚體組成，血紅素為輔基，NO可通過血紅素調(diào)節(jié)血管擴張；模型即受體鳥苷酸環(huán)化酶。

GC的生物學效應幾乎全部通過依賴cGMP的蛋白激酶（PKG）來實現(xiàn)。第十章激素及信號傳導3、受體Tyr磷酸酶被Tyr激酶磷酸化的靶蛋白，可被Tyr磷酸酶(Phosphacase)去磷酸化。

Tyr磷酸酶存在于質(zhì)膜表面，兼有受體和磷酸酶作用，故稱作受體Tyr磷酸酶(receptortyrosinephosphatases)。特異的Tyr磷酸酶的活性很高，故P-Tyr壽命很短，故靜止細胞(restingcells)P-Tyr水平很低。

如CD45，在外源抗原激活T和B淋巴細胞過程中非常重要，CD45的正常配體并不清楚，當CD45與胞外抗體交聯(lián)時，就激活它的磷酸酶活性。Lck激酶是CD45的靶蛋白，被CD45去磷酸化后，再進一步磷酸化靶蛋白。

第十章激素及信號傳導4、受體Ser／Thr激酶受體Ser／Thr激酶了解甚少。具有單一跨膜區(qū)，在胞質(zhì)側(cè)有Ser／Thr激酶結(jié)構(gòu)域。故稱作受體Ser／Thr激酶。如TGF-β和活化素受體，由I型和II型受體組成，通過Smad蛋白專遞信號。第十章激素及信號傳導6.受體Tyr