中藥注射液生產(chǎn)工藝

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XXX中藥注射液生產(chǎn)工藝

驗證方案

文件編號：06Vp22001T

文件類別：再驗證

XXXXXXX藥業(yè)有限公司

目錄

驗證立項申請表一

驗證方案批準(zhǔn)-----------------

驗證小組人員名單i

1.目的---------------------

2.職責(zé)---------------------

3.適用范圍-----------------

4.驗證背景-----------------

5.驗證所需文件一

6.工藝風(fēng)險分析-------------

7.驗證程序-----------------

7.1XXX中藥注射液工藝流程一一

7.2XXX中藥注射液處方一

7.3生產(chǎn)操作過程------------

8.工藝過程風(fēng)險評估一

9.工藝驗證過程-------------

9.1冷沉效果的確認(rèn)一

9.2藥液PH值下降值的確認(rèn)—

9.3脫炭效果的確認(rèn)一

9.4微孔濾膜完整性確認(rèn)-------

9.5微孔濾膜釋放性確認(rèn)一一

9.6藥液精濾后可見異物的確認(rèn)一

9.7過濾器除菌效果的確認(rèn)----

9.8藥液中有關(guān)物質(zhì)的確認(rèn)一

9.9藥液儲存時間的確認(rèn)------

9.10安甑清潔效果的確認(rèn)--

9.11安甑瓶滅菌效果的確認(rèn)----

9.12安甑瓶細(xì)菌內(nèi)毒素的確認(rèn)一

9.13裝量、封口質(zhì)量的確認(rèn)----

9.14中間產(chǎn)品可見異物的確認(rèn)一

9.15滅菌前微生物殘存量的確認(rèn):

9.16動態(tài)監(jiān)測效果的確認(rèn)：

9.17滅菌效果的確認(rèn)：

9.18燈檢漏檢率的確認(rèn)：-----

9.19安甑瓶釋放性確認(rèn)一

10.驗證周期----------------

11.驗證中偏差/變更處理一

12.培訓(xùn)--------------------

XXXXXXX藥業(yè)有限公司

驗證立項申請表

驗證立項題目XXX中藥注射液工藝驗證立項編號06VP22001-1

驗證原因生產(chǎn)工藝驗證驗證形式再驗證

立項部門注射劑車間申請日期2015-01-20

驗證對象XXX中藥注射液工藝規(guī)程

通過XXX中藥注射液生產(chǎn)工藝的再驗證，證明該工藝規(guī)程的穩(wěn)定

驗證目的

性和各項工藝參數(shù)的可行性，證明現(xiàn)行的工藝的可控性、重現(xiàn)性，確

及驗證內(nèi)容

保生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

主管部門

審核意見

簽字：年月日

對驗證方案驗證方案編制應(yīng)通過工藝關(guān)鍵性分析，識別出驗證過程中需要注

的編制及意的高風(fēng)險區(qū)域?？茖W(xué)，合理、切實可行的去編制，實施必須按照方

實施要求案進(jìn)行。

驗證負(fù)

責(zé)人批準(zhǔn)

簽字：年月日

驗證方案批準(zhǔn)

方案起草＞名日期

生產(chǎn)部

方案審核簽名日期

質(zhì)量部

方案批準(zhǔn)簽名日期

驗證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)人

驗證小組人員名單

組長

姓名職務(wù)/職稱簽字日期

質(zhì)量副總

副組長

姓名職務(wù)/職稱妻完A簽字日期

生產(chǎn)部經(jīng)理

成員

姓名職務(wù)/職稱奏完A簽字日期

設(shè)備部經(jīng)理

設(shè)備部主管

QA主管

QC主管

注射劑車間主任

操作工

操作工

操作工

操作工

操作工

操作工

設(shè)備部維修員

QC

QC

QA

XXX中藥注射液工藝驗證方案

1.目的：

通過XXX中藥注射液生產(chǎn)工藝的再驗證，證明該工藝規(guī)程的穩(wěn)定性和各項工藝參數(shù)

的可行性，證明現(xiàn)行工藝的可控性、重現(xiàn)性；通過驗證可以提前發(fā)現(xiàn)問題，確保生產(chǎn)出

符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

2.職責(zé)：

生產(chǎn)部負(fù)責(zé)驗證方案的起草，驗證工作小組、生產(chǎn)部、質(zhì)量部、設(shè)備部負(fù)責(zé)驗證方案

的執(zhí)行，驗證領(lǐng)導(dǎo)小組與質(zhì)量部負(fù)責(zé)驗證結(jié)果的評估。

車間操作人員負(fù)責(zé)按照工藝驗證方案的要求執(zhí)行驗證，驗證中觀察到的實際工藝參數(shù)

和變量記錄在批記錄中。QC負(fù)責(zé)完成驗證中規(guī)定的檢驗項，同時將檢驗過程和結(jié)果記錄

在相應(yīng)的檢驗記錄和工藝驗證報告的記錄表中。QA負(fù)責(zé)驗證現(xiàn)場執(zhí)行的監(jiān)控。

3.適用范圍：適用于XXX中藥注射液生產(chǎn)工藝的驗證。

4.驗證背景：

4.1廠房設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)、壓縮空氣、設(shè)備等系統(tǒng)、檢

驗儀器的驗證、計量器具的校驗、模擬灌裝試驗已完成了全面的驗證，操作人員已得到

培訓(xùn)，并培訓(xùn)考核合格。

4.2本次工藝驗證采用與設(shè)備性能確認(rèn)同步驗證方法；

4.3利用風(fēng)險評估工具失效模式與影響分析，采用前瞻方式，對XXX中藥注射液工藝

過程中的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估。根據(jù)評估出的風(fēng)險大小，決定是否進(jìn)行驗證，通過驗證證

明，風(fēng)險是否達(dá)到可接受水平。

5.驗證所需文件：

序號文件名稱存放地點是否有效備注

01XXX中藥注射液工藝規(guī)程生產(chǎn)部是口否口

02生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)部是口否口

03注射劑崗位操作規(guī)程生產(chǎn)部是口否口

04驗證管理文件生產(chǎn)部是口否口

05質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)部是口否口

06注射劑設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作、維護(hù)保

生產(chǎn)部

養(yǎng)、清潔操作規(guī)程是口否口

6.工藝風(fēng)險分析:

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注射劑工藝過程質(zhì)量風(fēng)險評估匯總表

風(fēng)險分析

質(zhì)量風(fēng)起始風(fēng)險風(fēng)險控制/降低的

風(fēng)險識別驗證活動評估可能性SPD可接受水平

險發(fā)生可能的后果RPN水平措施

地的程度

計量器具未校正計量不準(zhǔn)確可能性較小1111低加強獨立復(fù)核工作可接受

加強人員培訓(xùn)

無人復(fù)核無稱量容易出錯可能性較小2112低可接受

稱量實行雙人獨立復(fù)核

分室進(jìn)行

配料盛裝容器混用交叉污染可能性較小2112低可接受

稱量器具不同

注射用水量多、少無對藥液影響不大可能性較小2124低嚴(yán)格執(zhí)行工藝可接受

攪拌時間無對藥液影響不大可能性較小2112低嚴(yán)格執(zhí)行工藝可接受

冷沉煮沸時間無對藥液影響不大可能性較小2112低嚴(yán)格執(zhí)行工藝可接受

冷媒的溫度基本一

冷卻溫度無對藥液影響不大可能性較小2112低可接受

致

冷沉?xí)r間冷沉效果的確認(rèn)對藥液影響較大可能性大32212中嚴(yán)格控制冷沉?xí)r間可接受

加入各種輔料攪拌無對藥液影響不大可能性較小2112低嚴(yán)格執(zhí)行工藝可接受

加水量無對藥液影響不大可能性較小1212低嚴(yán)格執(zhí)行工藝可接受

濃配藥液PH值下降值的嚴(yán)格執(zhí)行工藝控制

調(diào)節(jié)PH值對藥液有較大可能性大32212中可接受

確認(rèn)PH值

控制最佳的藥液循

循環(huán)時間脫炭效果的確認(rèn)對藥液影響較大可能性大2228中可接受

環(huán)時間

質(zhì)量風(fēng)

起始風(fēng)險風(fēng)險控制/降低的

險發(fā)生風(fēng)險識別驗證活動風(fēng)險分析SPD可接受水平

措施

地RPN水平

微孔濾膜完整性微孔濾膜完整性確認(rèn)對藥液影響較大可能性大32212中生產(chǎn)前后檢測可接受

藥液含量無對藥液影響不大可能性小3216低控制提取物含量可接受

微孔濾膜微孔濾膜相溶性確認(rèn)對藥液影響較大可能性大32212中固定供貨商可接受

控制藥液精濾、除菌

藥液可見異物可見異物確認(rèn)對藥液影響較大可能性大2228中可接受

稀配過濾

濾器除菌濾器除菌效果確認(rèn)對藥液影響較大可能性大32212中0.22um微孔濾膜可接受

對用藥安全性有影嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程

藥液中有關(guān)物質(zhì)藥液有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)可能性大32212中可接受

響加強有關(guān)物質(zhì)檢測

對藥液的無菌保證在規(guī)定時間內(nèi)完成灌

藥液儲存藥液儲存時間的確認(rèn)可能性大2228中可接受

水平有影響裝

安甑瓶清潔度安甑瓶清潔效果影響藥液澄明度可能性大2228中嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程可接受

對藥液的無菌保證

安瓶瓶滅菌效果可能性大2228中嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程可接受

水平有影響

安孤洗烘安甑瓶滅菌

對用藥安全性有影

細(xì)菌內(nèi)毒素確認(rèn)可能性大2228中嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程可接受

響

安瓶瓶干燥無影響藥液較小可能性小2124低嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程可接受

灌裝裝量的確認(rèn)影響成品率可能性大2228中嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程可接受

灌封影響外觀質(zhì)量、內(nèi)

封口封口質(zhì)量的確認(rèn)；可能性大32212中嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程可接受

在質(zhì)量

質(zhì)量風(fēng)

起始風(fēng)險風(fēng)險控制/降低

險發(fā)生風(fēng)險識別驗證活動風(fēng)險分析SPD可接受水平

的措施

地RPN水平

影響產(chǎn)品質(zhì)量可能性規(guī)范人員無菌

可見異物32212中可接受

影響產(chǎn)品出成率大操作、嚴(yán)格自凈

灌封后中間產(chǎn)品

微生物殘存量的對藥品的無菌保證水平可能性規(guī)范人員無菌

灌封22312中可接受

確認(rèn)有影響大操作、嚴(yán)格自凈

動態(tài)檢測效果的對藥品的無菌保證水平可能性規(guī)范人員無菌

灌封環(huán)境2228中可接受

確認(rèn)有影響大操作、嚴(yán)格自凈

對藥品的無菌保證水平可能性嚴(yán)格執(zhí)行工藝

滅菌滅菌效果確認(rèn)32212中可接受

有影響大規(guī)程

可能性嚴(yán)格執(zhí)行工藝

滅菌檢漏對藥液影響不大2124低可接受

無小規(guī)程

可能性嚴(yán)格執(zhí)行工藝

安瓶淋洗干燥無對藥液影響不大1212低可接受

小規(guī)程

可能性加強人員培訓(xùn)

燈檢可見異物漏檢漏檢率的確認(rèn)對患者健康有影響2228中可接受

中嚴(yán)格工藝操作

印字打印生產(chǎn)批號等缺乏生產(chǎn)批次的可追蹤可能性生產(chǎn)人員核對

無2124低可接受

包裝信息不清性小QA現(xiàn)場檢查

對藥液內(nèi)在質(zhì)量影響可能性

安甑安甑與藥液安瓶釋放性確認(rèn)32212中通過檢測比較可接受

較大大

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7.驗證程序:

7.1XXX中藥注射液工藝流程:

合格入庫

7.2XXX中藥注射液處方：

規(guī)格：2毫升/支標(biāo)準(zhǔn)批量：20萬毫升

品名物料代碼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)每批用量

XXX中藥注射XXX中藥注射液提取物

70-00312.5±lkg

液提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

聚山梨酯-8010-020中國藥典(2010)二部420.0g

氯化鈉10-019中國藥典(2010)二部840.0g

苯甲醇10-022中國藥典(2010)二部1050.0ml

767型針用炭10-017中國藥典(2010)二部42.0g

7.3生產(chǎn)操作過程：

7.3.1根據(jù)生產(chǎn)指令領(lǐng)取XXX中藥注射液提取物；

7.3.2稱量:根據(jù)批生產(chǎn)指令稱取XXX中藥注射液提取物與各種輔料。實行雙人復(fù)核。

7.3.3冷沉：將稱量好的提取物，投入濃配罐，加注射用水至10.5萬毫升，攪拌5

分鐘，開啟蒸汽，控制蒸汽壓力在0.04?0.08MPa左右，罐內(nèi)沸騰后計時，保持微沸狀

態(tài)，煮沸30min,關(guān)閉蒸汽，開啟冷卻水、攪拌器，使藥液溫度降至40℃左右，關(guān)閉冷

卻水和攪拌器，將料液過濾于冷沉罐內(nèi)，控制冷沉溫度4?6℃,冷置24小時。

7.3.4濃配：將冷沉液過濾送入濃配罐，加活性炭攪拌5分鐘，煮沸10分鐘，藥液

脫炭6分鐘，加注射用水至11.5萬毫升。加入已用熱注射用水預(yù)熱的聚山梨酯80,加入

苯甲醇、氯化鈉，攪拌5分鐘溶解完全。用20%Na0H溶液調(diào)pH值至6.6~7.0,料液溫度

降至40℃左右，過濾循環(huán)6分鐘送入稀配罐,將料液沖洗干凈。

7.3.5稀配：藥液補加注射用水至14萬毫升，開啟攪拌器攪拌20分鐘，藥液降溫至

30?40℃。開啟循環(huán)過濾系統(tǒng)，使藥液通過0.4511m、0.22Hm.0.22Pm三級微孔濾器濾

過，進(jìn)入灌裝區(qū)高低位罐，進(jìn)行灌裝。

7.3.6取樣，送檢：

7.3.6.1濃配工序取樣量：100ml；檢測：糅質(zhì)、pH值應(yīng)為6.6-7.0；

7.3.6.2稀配工序取樣量：100ml；檢測：性狀、有關(guān)物質(zhì)(蛋白質(zhì)、樹脂)、含量測

定：含量：本品每1ml含當(dāng)歸以阿魏酸(C10H10O4)計，應(yīng)不得低于3.2口g。

7.3.7生產(chǎn)前、生產(chǎn)結(jié)束后都要做起泡點實驗：聚醛硼微孔濾膜0.22um壓力2

0.30MPa（國產(chǎn)）；聚酸碉微孔濾膜0.22um壓力20.35MPa（進(jìn)口）。

7.3.8藥液稀配完成至灌裝開始應(yīng)不超過2小時。

7.3.9洗瓶、烘瓶：控制壓縮空氣的壓力在0.30MPa,沖洗水的壓力在0.2MPa,水溫

不得低于50?60℃,安甑干燥的溫度320℃±15℃,時間不得少于6分鐘。

7.3.10灌封：裝量按2.15ml調(diào)節(jié)計量器。檢查：每支裝量應(yīng)大于標(biāo)示量2.00ml,

每隔一定時間（20分鐘）測定裝量一次，封口應(yīng)圓滑、無焦頭、刺頭、癟頭。

7.3.11藥液從灌封到滅菌時間為8小時，灌封好的藥液應(yīng)在4小時之內(nèi)送滅菌間滅

菌。

7.3.12滅菌、檢漏、干燥：設(shè)置滅菌程序為：升溫一滅菌一排汽一檢漏一清洗。

滅菌：用115c滅菌30min,蒸汽管道壓力應(yīng)不低于0.4-0.6MPa方可滅菌；

7.3.13取樣：QA必須逐柜取樣，分別作無菌檢查、PH值。取樣量：每個滅菌柜取樣

70支。

7.3.14燈檢：打開主電源開關(guān)。按原點復(fù)位按鈕，進(jìn)行設(shè)備復(fù)位。輸入用戶名和密

碼登錄。選擇正確的產(chǎn)品參數(shù)。確認(rèn)燈光配置，更換相應(yīng)背景。輸入產(chǎn)品名稱和批次。

上下調(diào)整壓頭，適合產(chǎn)品高度。把安甑瓶擺到輸送帶上，并向前緊貼進(jìn)瓶螺桿。按整機

運行按鈕啟動設(shè)備，開始燈檢。燈檢中及時取走合格品和廢品，不要造成停機。隨時查

看個鏡頭實時圖像處理，掌控整個生產(chǎn)過程。

8.工藝過程風(fēng)險評估：

通過對整個工藝過程進(jìn)行風(fēng)險評估方法識別出了風(fēng)險區(qū)域，確立了主要風(fēng)險點存在于

濃配的冷沉?xí)r間、藥液的脫碳；稀配微孔濾膜完整性、濾膜的釋放性、藥液可見異物、

濾器除菌、藥液中有關(guān)物質(zhì)、藥液儲存時間；洗瓶干燥工序的安甑瓶清潔度、安甑瓶滅

菌效果；灌封的裝量、封口質(zhì)量、中間產(chǎn)品可見異物、動態(tài)監(jiān)測效果、滅菌前微生物的

殘存量，滅菌工序的滅菌效果；燈檢可見異物的漏檢，安甑瓶釋放性的確認(rèn)等。生產(chǎn)中

應(yīng)作為產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也作為本次工藝驗證的工藝控制點。

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9.工藝驗證過程：

9.1冷沉效果的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

冷沉300L冷沉罐濃配崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)

目的：

根據(jù)工藝注射用水量、冷卻溫度固定的情況下，驗證藥液的冷沉?xí)r間，進(jìn)一步確

認(rèn)冷沉效果最佳，時間最短。

關(guān)鍵參數(shù)：

冷沉?xí)r間24h；注射用水量15萬毫升、冷卻溫度4-6℃

取樣計劃

取樣時間：16h、18h、20h、22h、24h

取樣位置：冷沉罐

取樣量：30ml

測試方法

從不同的冷藏時間段，用50nli比色管分別取樣3次，每次30ml；

用YB-3型澄明度檢測儀目測觀察沉淀效果。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

藥液澄清。

結(jié)果記錄

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在

驗證報告中。

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9.2藥液PH值下降值的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

濃配300L濃配罐濃配崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)

目的：

驗證根據(jù)工藝要求，調(diào)節(jié)藥液的PH值，藥液的PH值的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵參數(shù)：

20%Na0H溶液調(diào)pH值至6.6?7.0

取樣計劃

取樣時間：濃配結(jié)束

取樣位置：濃配罐

取樣量：50ml

測試方法

A.濃配結(jié)束，分別每批取樣3次，每次50ml,用酸度計檢測PH值。

B.稀配結(jié)束：分別每批取樣3次，每次50ml,用酸度計檢測PH值。

C.滅菌結(jié)束：分別每批按柜取樣3次，每次20支，用酸度計檢測PH值。

D.每批按上法取樣檢測，共試驗3個批次，共36個樣品。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

A.濃配PH值6.6-7.0。

B.稀配PH值6.6-7.0

C.滅菌后PH值5.5-6.5

結(jié)果記錄

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在

驗證報告中。

9.3脫炭效果的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

配液TL-3型鈦濾棒過濾器濃配崗位操作記錄

澄明度檢測儀（帶白底）

目的和關(guān)鍵參數(shù)

目的：根據(jù)試驗進(jìn)一步確認(rèn)脫碳效果，確保活性炭脫除完全。

關(guān)鍵參數(shù)：循環(huán)6分鐘

取樣計劃

取樣時間：3min、4min、5min、6min；

取樣位置：藥液回流口

取樣容器：取樣器

取樣量：50ml

測試方法

A.鈦濾棒安裝好后，管路、過濾器已經(jīng)用121℃純蒸汽滅菌，并且在滅菌

有效期內(nèi)；

B.開啟加壓輸送泵，先使料液循環(huán)，在不同時間從循環(huán)料液回流口取樣進(jìn)

行脫碳效果確認(rèn)。每批按上法取樣檢測，共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)

在YB-3型澄明度檢測儀下檢查，藥液應(yīng)澄清無纖毛、將藥液對準(zhǔn)檢測儀的

白色部分觀察，應(yīng)無黑色顆粒存在。

結(jié)果記錄

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在

驗證報告中。

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9.4微孔濾膜完整性確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

稀配0.22Mm微孔過濾器2支稀配液崗位操作記錄

—起泡點檢測儀—

目的和關(guān)鍵參數(shù)

目的：

確定0.22Mm微孔過濾器的完整性，確保過濾效果。

關(guān)鍵參數(shù)：壓力20.30MPa（國產(chǎn)）；壓力20.35MPa（進(jìn)口）。

檢測條件：無菌壓縮空氣、注射用水

測試方法：

按B0D-T系列全自動過濾器完整性測試儀使用保養(yǎng)規(guī)程（04SO61052-1）進(jìn)行檢測，

共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：0.22um微孔濾膜壓力20.30MPa（國產(chǎn)）；壓力20.35MPa（進(jìn)口）。

結(jié)果記錄：

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在

驗證報告中。

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9.5微孔濾膜釋放性的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

稀配液0.22Mm微孔過濾器2支稀配崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)

目的：

進(jìn)一步確定微孔濾膜釋放性，以保證藥液不被濾膜污染。

取樣計劃

取樣工具：管道取樣器、50ml三角燒瓶2個

取樣位置：管道

取樣量：30ml/次

測試方法：

在稀配罐中加注射用水到足量，攪拌均勻藥液循環(huán)20分鐘后取樣1次；再經(jīng)過

串聯(lián)的2組0.22阿1微孔濾器過濾循環(huán)后，再取樣1次，用含量測定方法檢測過濾前

后圖譜中雜質(zhì)峰的變化情況。共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

過濾前后，峰的個數(shù)應(yīng)無變化。

結(jié)果記錄：

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

9.6藥液精濾后可見異物的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

稀配液0.22Mm微孔過濾器2支稀配崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)

目的：

進(jìn)一步確定微孔過濾器的過濾效果，以保證藥液精濾后澄明。

取樣計劃

取樣工具：管道取樣器、25ml比色管3支

取樣位置：管道

取樣量：25ml/次

測試方法：

在稀配罐中加注射用水到足量，攪拌，再經(jīng)過串聯(lián)的2組0.22由1微孔濾器過濾

循環(huán)后，每次取樣25ml做可見異物檢查，每批取三個樣品，以確定循環(huán)過濾效果。

共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

按照《企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》可見異物檢查法檢查，應(yīng)無可見異物。

結(jié)果記錄：

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

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9.7過濾器除菌效果的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

除菌過濾0.22曲）微孔過濾器稀配液崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)：

目的：

確認(rèn)0.22即1除菌濾器的除菌效果，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵參數(shù)

取樣計劃：

取樣工具：管道取樣器、無菌取樣器、100ml無菌具塞錐形瓶

取樣位置：管道

取樣量：25ml/次

測試方法：

A.在稀配完成，藥液循環(huán)過濾前取樣；

B.將藥液通過經(jīng)起泡點試驗合格的0.22Wn過濾器循環(huán)過濾后取樣。

用經(jīng)滅菌的取樣瓶各取樣三份，取供試品1ml,按微生物限度檢查法項下薄膜過

濾法檢查細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)，依法培養(yǎng)，計數(shù)，比較。每批按上法取樣檢測，

共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

經(jīng)過0.22Mm微孔過濾的藥液應(yīng)VICFU/ml。

結(jié)果記錄：

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

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9.8藥液中有關(guān)物質(zhì)的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

除菌過濾0.22^1微孔過濾器2支稀配液崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)：

目的：

確認(rèn)中藥材經(jīng)提取、純化后制成的注射劑中，殘留的有關(guān)物質(zhì)是否達(dá)到控制要

求，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。

實驗條件：

檢查蛋白質(zhì)、糅質(zhì)、樹脂等實驗用的各種試液。

取樣計劃：

取樣工具：液體取樣器、具塞錐形瓶

取樣位置：A.濃配罐藥液回流口；

B.稀配取樣口

取樣量：25ml

測試方法：

A.取濃配加聚山梨酯-80前的藥液三份，檢測鞅質(zhì)項。

B.從稀配經(jīng)0.22um過濾取樣口取樣三份，按《企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》注射劑有關(guān)物質(zhì)

檢查法檢查蛋白質(zhì)、樹脂。

每批按上法取樣檢測，共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

蛋白質(zhì)不得出現(xiàn)渾濁；

鞅質(zhì)不得出現(xiàn)渾濁和沉淀；

樹脂不得出現(xiàn)沉淀。

結(jié)果記錄：

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

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9.9藥液儲存時間的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

除菌過濾0.22曲）微孔過濾器配液崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù):

目的：

確定藥液在規(guī)定的儲存時間內(nèi)，質(zhì)量穩(wěn)定，符合要求。

關(guān)鍵參數(shù)

時間：藥液配制完成至灌裝2h；灌裝至滅菌前8h

取樣計劃：

取樣時間:Oh、2h、4h、6h、8h....h

取樣位置：取樣口

取樣量：20ml

取樣容器：無菌具塞錐形瓶

測試方法：

灌裝開始從取樣口取樣設(shè)為為Oh,每隔2h取樣1次，每次取樣3個樣品。取供

試品1ml,按微生物限度檢查法項下薄膜過濾法檢查細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)，依法

培養(yǎng)，計數(shù)，比較。如果8小時內(nèi)未完成灌裝可繼續(xù)取樣檢測。每批按上法取樣檢

測，共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：

藥液滅菌前微生物的污染量應(yīng)VICFU/ml

結(jié)果記錄：

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

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9.10安甑清潔效果的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

洗瓶洗瓶、烘干滅菌機洗瓶崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)：

目的：

證明按照工藝參數(shù)的設(shè)置洗瓶，安甑清洗效果達(dá)到可見異物要求。

關(guān)鍵參數(shù)：水溫50?60℃、壓縮空氣壓力0.3MPa、注射用水壓力0.2MPa

取樣計劃：

取樣容器：500ml磨口瓶6個

取樣位置：在灌裝區(qū)

取樣量：20支/次

測試方法：

將清洗后安甑10支放入可見異物檢查合格的250ml注射用水中，用燈檢儀目檢

法檢查，抽查安甑的清洗效果；另10支放入250ml注射用水中，取出安甑，目測內(nèi)

外壁的清潔度，每批取樣3次，每次10支；共試驗3個批次。

可接受標(biāo)準(zhǔn)

可見異物：有少量塊和點。

安瓶瓶內(nèi)、外壁清澈透明，不掛水珠。

結(jié)果記錄

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

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9.11安甑瓶滅菌效果的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

烘瓶烘干滅菌機洗瓶崗位操作記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)：

目的：

證明按照設(shè)置參數(shù)，安甑瓶滅菌效果符合控制要求。

關(guān)鍵參數(shù)：320±10℃>6分鐘

取樣計劃：

取樣時間：開始階段、中間階段、結(jié)束階段

取樣位置：灌裝區(qū)3

取樣量：10支/次

測試方法：

洗滌后的安甑經(jīng)過320℃±15℃,6min滅菌、降溫后，進(jìn)入灌裝區(qū)，隨機取樣

送瓶的開始階段、中間階段、結(jié)束階段每批取樣3次，每次取樣10支，共試驗3個

批次9個樣品。將取樣的安瓶取沖洗水，用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查。

可接受標(biāo)準(zhǔn)：陽性對照管應(yīng)呈陽性；陰性對照管應(yīng)呈陰性；

樣品陽性管應(yīng)呈陽性。樣品管應(yīng)無菌。

結(jié)果記錄

監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測試結(jié)果記錄在驗證

報告中。

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9.12安甑瓶細(xì)菌內(nèi)毒素的確認(rèn):

工藝步驟主要設(shè)備批記錄對應(yīng)步驟

烘瓶洗瓶、烘干滅菌洗瓶崗位記錄

目的和關(guān)鍵參數(shù)：

關(guān)鍵參數(shù)：320±15℃、6分鐘

取樣計劃：