2001諾貝爾獎不對稱催化工業(yè)化典型案例講解課件可編輯

1of20不對稱催化工業(yè)化典型案例分析Name：卿海組會20140906L-多巴（s）-異丙甲草胺4AA（藥物中間體）2of20瑞典皇家科學(xué)院2001年10月10日宣布，本年度諾貝爾化學(xué)獎授予三位科學(xué)家，他們是:美國孟山都公司的威廉S．諾爾斯（WilliamS.Knowles)

日本名古屋大學(xué)的野依良治

（RyojiNoyori)

美國斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless)以表彰他們在不對稱催化反應(yīng)研究領(lǐng)域取得的突出貢獻。自1968年Knowes等首次實現(xiàn)不對稱催化反應(yīng)以來，這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大的進展，尤其是已經(jīng)成為了在制藥工業(yè)上合成手性物質(zhì)的重要方法。世界手性藥物市場在迅猛發(fā)展，1999年的全球銷售額超過1000億美元，2005年超過1700億美元，甚至2010年超過2500億美元。2001年諾比爾化學(xué)獎：不對稱催化合成3of20案例1：L-多巴的不對稱催化合成L-多巴在上世紀60年代是一種治療帕金森綜合征的主要藥物，但最先工業(yè)上L-多巴是通過氫化前手性烯酰胺得到消旋中間體，然后進行拆分和保護的途徑實現(xiàn)。Hoffman-LaRoach公司主要生產(chǎn)。4of20Knowles等將他們發(fā)展的不對稱氫化應(yīng)用到L-多巴的合成上，通過手性膦配體的改進，底物的設(shè)計以及氫化條件的優(yōu)化，成功地實現(xiàn)了L-多巴的不對稱氫化制備。以二齒膦配體DIPAMP與銠生成的配合物催化氫化烯酰胺底物，達到95%的ee值及20000:1的催化比。這條路線被Monsanto公司商業(yè)化，開創(chuàng)了通過催化方法大量制備手性化合物的紀元，Knowles因此獲得2001年諾貝爾化學(xué)獎。5of20另一條路線是，由Flother等提供的路線，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的膦配體Ph-β-glup與銠（I）生成的配合物對α-酰胺-β-芳基丙烯酸進行不對稱催化獲得大于90%的對映選擇性，催化比可達到20000:1。該工藝于1985-1990年間由Zwickau公司進行了年產(chǎn)量1t的L-多巴的工業(yè)生產(chǎn)。6of20案例2（S）-異丙甲草胺的不對稱催化合成（S）-異丙甲草胺是目前通過不對稱催化氫化生成的產(chǎn)量最大的一個化合物。異丙甲草胺是20世紀70年代中期開發(fā)的一個非常重要的除草劑，其中95%的活性是由其兩個（1s）-構(gòu)型產(chǎn)物提供的。Blaser等先后使用了銠-Cycphos配合物（65%ee）、銥-Diop-碘化物為催化劑都得到了很好的效果。7of20后來發(fā)現(xiàn)基于二茂鐵雙膦（PPF）配體對銥的配合物能夠有效地催化氫化MEA-亞胺，通過結(jié)構(gòu)的調(diào)整，發(fā)現(xiàn)Xyliphos配合物能夠在催化比100w：1的條件下得到79%的ee值（即近90%的（s）-構(gòu)型含量）。該工藝已經(jīng)在Solvias公司實現(xiàn)了年產(chǎn)量1w噸的（S）-異丙甲草胺生產(chǎn)規(guī)模。8of20案例3青（碳青）霉烯關(guān)鍵中間體：3-羥乙基-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮衍生物（4AA）的制備青霉烯與碳青霉烯是一類新型的β-內(nèi)酰胺抗生素，抗菌譜廣、抗菌活性強，對革蘭陰性與陽性菌、需氧與厭氧菌都有較強的活性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前已上市的典型青霉烯與碳青霉烯藥物有：碳青霉烯類抗生素：青霉烯類抗生素：9of20共同結(jié)構(gòu)：連續(xù)的三個手性中心的雜環(huán)酮化合物4AA10of201989年，Noyori等與之合作的日本高沙公司首次報道了通過結(jié)合不對稱催化氫化和動態(tài)動力學(xué)拆分的方法，以BINAP（聯(lián)萘二苯磷）-釕配合物為催化劑，不對稱催化還原α-官能化的β-酮酸酯，獲得了98%的對映選擇性和88%的非對映選擇性的順勢產(chǎn)物。1992年就通過該路線實現(xiàn)了年產(chǎn)量50t規(guī)模的4AA的工業(yè)生產(chǎn)。日本高沙（Takasago）公司生產(chǎn)4AA工藝第一代催化劑11of20第二代催化劑：在對BINAP的結(jié)構(gòu)繼續(xù)調(diào)整，發(fā)現(xiàn)DM-BINAP的催化效果（99%的對映選擇性和95%的非對映選擇性，TON值能夠達到1000），高沙公司將其用于4AA的工業(yè)制備中，實現(xiàn)超過100t的4AA年產(chǎn)量。第三代催化劑：將DTBM-SEGPHOS與釕形成的配合物，獲得了目前為止最好的效果（99.4%的對映選擇性和98.6%的非對映選擇性，TON值達到了3000）高沙公司將其用于4AA的工業(yè)制備中，實現(xiàn)超過150t的4AA年產(chǎn)量。12of20案例4金屬催化硫醚的不對稱氧化：左旋奧美拉唑的工業(yè)制備奧美拉唑是AstraZeneca公司開發(fā)的一種質(zhì)子泵抑制劑，主要用于治療胃潰瘍。前期主要以消旋體上市，后來發(fā)現(xiàn)左旋即（S）-構(gòu)型奧美拉唑具有更好的臨床療效。2006年奧美拉唑的全球銷售額就達到了53億美元。而其中的左旋奧美拉唑的生產(chǎn)技術(shù)一直被AstraZeneca公司壟斷。

最初，AstraZeneca公司通過以（S）-BINOL（聯(lián)萘酚）為拆分劑，兩個光學(xué)純對映體的收率都在60%以上，但往往會浪費掉一半的消旋奧美拉唑，從工業(yè)角度來看，發(fā)展催化不對稱合成方法勢在必行。

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1984年，Kagan等以改良的Sharpless氧化體系，化學(xué)計量的鈦-酒石酸酯配合物作為催化劑[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(1：2：1)],叔丁基過氧化氫（TBHP）為氧化劑氧化對苯基甲基硫醚，可獲得84%-90%的ee。通過改變金屬、配體、水之間的比例，加入分子篩等，以及用枯烯過氧化氫（CHP）作氧化劑，可實現(xiàn)催化劑量的不對稱氧化，產(chǎn)物的對映選擇性高達95%。并且Kagan等發(fā)現(xiàn)，R1和R2的差異越大，對映選擇性越高。14of20由于奧美拉唑前體硫醚結(jié)構(gòu)中硫兩邊的取代基差異性小，按照Kagan的反應(yīng)條件，以叔丁基過氧化氫（TBHP）為氧化劑，僅取得5%的對映選擇性。Astra公司經(jīng)過六年的努力，在Kagan體系的基礎(chǔ)上改進反應(yīng)條件，以枯烯過氧化氫CHP(C6H5C(CH3)2OOH)做氧化劑,在反應(yīng)體系中添加有機堿二異丙基乙胺，30%的催化劑量、[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(3:6:1)]時獲得94%的對映選擇性和92%的收率（Astra公司工業(yè)化）。有機堿二異丙基乙胺的加入對提高不對稱氧化的對映選擇性起決定性作用。15of20上海有機所姜標等報道以（R,R）-1，2-二（2-溴苯基）-1，2-乙二醇為配體，與鈦試劑形成配合物，叔丁基過氧化氫為氧化劑，在不使用有機堿的條件下，獲得了90%的收率，94%的對映選擇性。沈陽藥科大學(xué)的程卯生等也報道了以手性氨基醇為配體，也不需要有機堿也可獲得94%的對映選擇性。16of20讀后感：

從20世紀六十年代Knowles等人以手性甲基丙基膦為配體，對α-苯基丙烯酸的不對稱催化得到15%的ee值開始，不對稱催化開始進入研究者們的領(lǐng)域中，并一步步發(fā)展起來，僅僅四年后Knowles就實現(xiàn)了L-多巴的工業(yè)化，并得到諾貝爾獎。Astra公司對奧美拉唑生產(chǎn)工藝的改進也是從Kagan體系的5%的ee值經(jīng)過6年的時間提高到94%的ee值和92%的高收率，可以理解為科研的道路是艱辛的，但不要放棄任何一個可能性，不斷地實踐尋找科學(xué)規(guī)律。

以上四個例子都是不對稱催化在工業(yè)上的應(yīng)用，從學(xué)術(shù)到工業(yè)化的過程。從先前的消旋體化學(xué)拆分，到后來的不對稱催化劑的出現(xiàn)改變了手性醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展進程，Knowles等開辟了工業(yè)的新領(lǐng)域，其為社會創(chuàng)造的價值也是無法估量的。

科技改變生活，一切學(xué)術(shù)的最終目的就是為了改變生活，學(xué)術(shù)從理論上為實踐提供支持，從指導(dǎo)小的實踐再到指導(dǎo)大實踐，它的價值是在實踐的過程中一步一步放大。OVER威廉·S·諾爾斯(美國有機化學(xué)家)來自美國密蘇里州圣路易斯。1917年出生(美國公民)。1942年獲哥侖比亞大學(xué)博士學(xué)位，曾任職于美國圣路易斯Monsanto公司，1986年退休野依良治(日本有機化學(xué)家)1938年9月出生于日本兵庫縣蘆屋市，1961年在日本京都大學(xué)工學(xué)院化學(xué)專業(yè)畢業(yè)后留校作助教，1968年到名古屋大學(xué)理學(xué)院作副教授。1967年獲京都大學(xué)博士學(xué)位。1969到1