心肌能量代謝治療心血管病

心肌能量代謝治療心血管病門冬氨酸鉀鎂注射液門冬氨酸作為體內(nèi)草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起重要作用，并參與鳥氨酸循環(huán)，使氨和二氧化碳結(jié)合生成脲素。對(duì)細(xì)胞親和力強(qiáng)，可作為鉀、鎂離子的載體，助其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，提高細(xì)胞內(nèi)鉀、鎂的濃度，加速肝細(xì)胞三羧酸循環(huán)，對(duì)改善肝功能、降低血清膽紅素濃度有一定作用。經(jīng)腎臟代謝排出體外。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于含輔酶Q10保健食品產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)與審評(píng)有關(guān)規(guī)定的通知含輔酶Q10的產(chǎn)品，允許申報(bào)的保健功能暫限定為緩解體力疲勞、抗氧化、輔助降血脂和增強(qiáng)免疫力。

降低氧耗量 增加供氧 硝酸酯類 旁路手術(shù) 溶栓治療

?阻滯劑 PTCA

藥物冠脈擴(kuò)張(硝,鈣)

鈣離子拮抗劑旋切,旋磨 主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏通過(guò)藥物或機(jī)械方法，改變血流動(dòng)力學(xué)，

氧耗，供氧心肌缺血治療5125名穩(wěn)定性心絞痛患者血液動(dòng)力學(xué)藥物

對(duì)心絞痛控制不夠理想90%的患者存在勞力型心絞痛147%的患者存在自發(fā)型心絞痛34%的患者存在情緒激動(dòng)誘發(fā)的心絞痛65%以上的患者聯(lián)用至少2種血流動(dòng)力學(xué)藥物仍然PepineCJ.AbramsJ,MarksRG,etal.Characteristicsofacontemporarypopulationwithanginapectoris.TIDESInvestigators.JAmCollCardiol.1994;74:226–231.血液動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛的局限性血液動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛的機(jī)理僅著眼于擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和降低心肌耗氧量狹窄的冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步擴(kuò)張的余地有限心肌耗氧量的降低有一定限度，因?yàn)樾呐K必須維持足夠的作功才能保證生命歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療改善臨床癥狀 硝酸酯類

阻滯劑 鈣拮抗劑

代謝類藥物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代謝類藥物Ref.ESC,theguidelinefortreatmentofstableangina,1996葡萄糖游離脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代謝乳酸有氧氧化有氧氧化產(chǎn)能途徑無(wú)氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6糖酵解1、無(wú)氧酵介增強(qiáng)2、動(dòng)員游離脂肪酸3、脂肪酸氧化速度增加

顯著降低葡萄糖氧化心肌缺血?氧化直接抑制劑曲美他嗪(萬(wàn)爽力)Ranolazine-CPT1抑制劑肉堿丙酰轉(zhuǎn)移酶1抑制劑抑制游離脂肪酸代謝的藥物萬(wàn)爽力---第一個(gè)3-KAT抑制劑TEMS曲美他嗪歐洲多中心研究J．M．Detry.et.al萬(wàn)爽力與普萘洛爾比較治療穩(wěn)定性心絞痛TrimetazidineEuropeanMulticenterStudyRef:DetryJMetal.BrJClinPharmacol.1994;37:279-288每周心絞痛發(fā)作次數(shù)每周硝酸甘油用量安慰劑萬(wàn)爽力(曲美他嗪)普奈洛爾總作功(kpm)至心絞痛發(fā)作時(shí)間(秒)運(yùn)動(dòng)時(shí)間(秒)至ST段壓低1mm時(shí)間(秒)安慰劑萬(wàn)爽力普萘洛爾萬(wàn)爽力與安慰劑普萘洛爾與安慰劑萬(wàn)爽力顯著減少無(wú)痛性心肌缺血總發(fā)作優(yōu)于普萘洛爾02468101214161820222402468101214161820222413119753101311975310萬(wàn)爽力普萘洛爾P<0.02P=NSHolter監(jiān)測(cè)結(jié)果Roccoetal,Circulation1987;75:395-400心肌缺血發(fā)生的周期節(jié)律缺血(分鐘)01:0005:0009:0013:0017:0021:00

時(shí)間

n=24300250200150100500萬(wàn)爽力與安慰劑普萘洛爾與安慰劑萬(wàn)爽力顯著減少無(wú)痛性心肌缺血總發(fā)作優(yōu)于普萘洛爾02468101214161820222402468101214161820222413119753101311975310萬(wàn)爽力普萘洛爾P<0.02P=NSHolter監(jiān)測(cè)結(jié)果萬(wàn)爽力?與血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)用，累加療效顯著萬(wàn)爽力?+BB>安慰劑+BBzSwedHetal.EurHeartJ.2001;37:279-288.在單獨(dú)使用美托洛爾無(wú)法控制的347名穩(wěn)定性心絞痛患者中,進(jìn)行了3個(gè)月的國(guó)際多中心、雙盲、平行組研究。萬(wàn)爽力?

+美托洛爾0123456W0W3安慰劑+美托洛爾4.243.32.1-45%P<0.01平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)安慰劑+美托洛爾萬(wàn)爽力?+美托洛爾

300350400450W0W12NSP<0.01360345390435ST段下移1mm的時(shí)間(s)+86s聯(lián)用萬(wàn)爽力?，累加療效顯著萬(wàn)爽力?+CCB>安慰劑+CCBManchandaSCetal.IntJCardiol.2003;88:83-89與基礎(chǔ)值相比，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)降低達(dá)50%以上的患者比例試驗(yàn)設(shè)計(jì)：4周隨機(jī)雙盲研究,比較萬(wàn)爽力?+地爾硫卓與安慰劑+地爾硫卓治療對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者的作用，病例數(shù)150名。結(jié)果：萬(wàn)爽力?+地爾硫卓治療組患者的有效率顯著大于安慰劑+地爾硫卓治療組，萬(wàn)爽力?+地爾硫卓治療組ST段下移1mm的時(shí)間顯著增加(P<0.01)，心絞痛發(fā)作顯著減少(P<0.02)。安慰劑+地爾硫卓萬(wàn)爽力?+地爾硫卓0369121518D28D28患者數(shù)(%)P<0.0002聯(lián)用萬(wàn)爽力?，累加療效顯著萬(wàn)爽力?+硝酸酯類>

安慰劑+硝酸酯類ChazovEI,LepakchinEA,ZharovaSBetal.AmJTher.2005;12:35-42.隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，177例穩(wěn)定性心絞痛患者。安慰劑+硝酸酯類萬(wàn)爽力?+硝酸酯類安慰劑+硝酸酯類萬(wàn)爽力?

+硝酸酯類平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)P<0.05411.8428.5389479.6300400500W0W12ST段壓低1mm時(shí)間(秒)6.85.15.62.702468W0W12P<0.05PARALLEL研究：入選903例(男性456例,女性447例)30-80歲的穩(wěn)定性心絞痛（CCS心絞痛分級(jí)II-III級(jí)，>3次心絞痛發(fā)作/周）患者GlezerMG,DeevAD.EurHeartJ2007;28(AbstSuppl):770.萬(wàn)爽力?與血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)用，累加療效顯著萬(wàn)爽力?+BB>硝酸酯類+BBISDN+β-Blocker萬(wàn)爽力?+

β-Blocker50.301020304050607080P<0.0001P<0.0001-76%-79%每周心絞痛發(fā)作次數(shù)每周硝酸甘油用量n=903穩(wěn)定性心絞痛患者治療12周后，與基線比較的變化(%)Cochrane薈萃分析

萬(wàn)爽力(曲美他嗪)對(duì)于穩(wěn)定型心絞痛的作用

常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用萬(wàn)爽力或安慰劑23個(gè)研究(1378名患者)

－加用萬(wàn)爽力后每周心絞痛發(fā)作減少40%(P<0.001)

－加用萬(wàn)爽力后每周硝酸甘油使用減少40%(P<0.0002)血液動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合萬(wàn)爽力治療冠心病顯著增加更多附加療效CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport萬(wàn)爽力?治療糖尿病合并冠心病患者***

平均心絞痛發(fā)作次數(shù)平均硝酸甘油使用PadialLRetal.RevClinEsp2005;205:57-62.n

=580P<0.001n

=580P<0.001萬(wàn)爽力(曲美他嗪)對(duì)伴糖尿病的冠心病患者的抗心絞痛和抗缺血作用心絞痛發(fā)作次數(shù)／周運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間（秒）MarazziGetal.IntJCardiol.2007;120:79-84.顯著減少無(wú)癥狀心肌缺血的發(fā)作在基線和6個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖隨機(jī)、平行、安慰劑對(duì)照；30例非胰島素依賴型糖尿病合并缺血性心肌病患者無(wú)癥狀缺血發(fā)作次數(shù)/天安慰劑萬(wàn)爽力?無(wú)癥狀缺血總發(fā)作時(shí)間/天20100-10-20-30-40-50N=30*P<0.01**-42%-37%與基線比較的變化（%）萬(wàn)爽力?治療左心功能不全患者DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart2005;91:161-165萬(wàn)爽力(曲美他嗪)長(zhǎng)期治療改善ICM患者的左心功能61例伴擴(kuò)張性ICM(既往有MI病史)的冠心病患者(LVEF<40%)

患者隨機(jī)接受常規(guī)治療聯(lián)合萬(wàn)爽力(20mgtid)治療或僅常規(guī)治療18個(gè)月。評(píng)價(jià)萬(wàn)爽力長(zhǎng)期治療效果:

應(yīng)用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心功能臨床檢查生化檢查(CRP)-評(píng)價(jià)萬(wàn)爽力抗炎癥反應(yīng)的潛在效應(yīng)萬(wàn)爽力(曲美他嗪)長(zhǎng)期治療改善ICM患者的左心功能=******P<0.001***基線 6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月左室射血分?jǐn)?shù)(%)0對(duì)照組萬(wàn)爽力DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart2005;91:161-165伴左心功能不全的冠心病患者***p<0.001萬(wàn)爽力(曲美他嗪)改善NYHA心功能的分級(jí)對(duì)照組萬(wàn)爽力組M0M18M0M18NYHA1NYHA2NYHA2NYHA2NYHA2NYHA3NYHA3NYHA3NYHA3NYHA4NYHA4NYHA4DiNapoliP,TaccardiAA,BarsottiA.Heart2005;91:161-165基線期18月基線期 18月伴左心功能不全的冠心病患者萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.研究目的：研究設(shè)計(jì)：經(jīng)過(guò)4年的長(zhǎng)期治療,觀察萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的效果。48個(gè)月隨機(jī)開放對(duì)照試驗(yàn)，共入組61例嚴(yán)重的缺血性心肌病患者(左室射血分?jǐn)?shù)LVEF約為30%)，患者被隨機(jī)分為常規(guī)治療+萬(wàn)爽力組(n=30)和僅常規(guī)治療組(n=31)。評(píng)估方法：患者在基線及每6個(gè)月時(shí)評(píng)估臨床檢查、超聲心動(dòng)圖、6分鐘行走試驗(yàn)及C反應(yīng)蛋白。NewStudy研究結(jié)果：經(jīng)過(guò)4年時(shí)間的治療，和對(duì)照組相比，萬(wàn)爽力能顯著降低全因死亡率達(dá)56%(P<0.0047)，同時(shí)顯著減少因發(fā)生心力衰竭而導(dǎo)致的住院率達(dá)47%(P<0.002)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究虛線為聯(lián)合萬(wàn)爽力組實(shí)線為對(duì)照組累計(jì)生存率未住院患者比例時(shí)間（月）時(shí)間（月）NewStudy萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：聯(lián)合萬(wàn)爽力組在治療6個(gè)月后患者的左室射血分?jǐn)?shù)顯著提高，并能一直維持(P<0.001)，而對(duì)照組患者左室射血分?jǐn)?shù)則持續(xù)下降(P<0.001)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力對(duì)照組射血分?jǐn)?shù)時(shí)間（月）NewStudyNapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力降低缺血性擴(kuò)張性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：萬(wàn)爽力顯著提高患者左心功能，紐約心功能分級(jí)(NYHA)得到明顯改善，同時(shí)患者的運(yùn)動(dòng)耐量也有明顯提高，6分鐘行走試驗(yàn)距離從治療前的362+94米顯著提高到治療后的425+55米，顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)萬(wàn)爽力對(duì)照組時(shí)間（月）紐約心功能分級(jí)（NYHA）NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：萬(wàn)爽力組血漿C反應(yīng)蛋白水平在整個(gè)研究過(guò)程中一直保持平穩(wěn),而在對(duì)照組則明顯增加。(P<0.001)萬(wàn)爽力對(duì)照組時(shí)間（月）C反應(yīng)蛋白水平NewStudy長(zhǎng)期應(yīng)用萬(wàn)爽力(曲美他嗪)可以降低心衰患者BNP水平55例左心功能不全的心衰患者(LVEF<40%)常規(guī)藥物聯(lián)合萬(wàn)爽力治療13個(gè)月GFragasso,APalloshi,PPuccetti,etal.

JACC2006;48:992-998P=0.05基線13個(gè)月BNP水平（pg/mL）萬(wàn)爽力(曲美他嗪)治療缺血性心肌病

對(duì)左心功能影響的研究回顧（薈萃分析）研究數(shù)量:9患者數(shù)量:453隨機(jī)安慰劑對(duì)照:9患者年齡:60歲,平均范圍53～78歲已確診的缺血性心肌病:全部萬(wàn)爽力:9～60mg隨訪期:平均460天,范圍15～730天CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewStudy萬(wàn)爽力(曲美他嗪)對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的作用(加權(quán)平均)安慰劑使用前安慰劑使用后治療前萬(wàn)爽力治療后CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2LVEF（%）NewStudy萬(wàn)爽力(曲美他嗪)對(duì)心功能分級(jí)的作用Ⅰ級(jí)NYHAⅡ級(jí)NYHAⅢ

級(jí)NYHAⅣ級(jí)NYHA安慰劑使用前5%42%46%7%安慰劑使用后5%14%68%14%萬(wàn)爽力治療前4%43%47%6%萬(wàn)爽力治療后19%60%21%0%CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewStudy背景：

與單純的心肌缺血相比，缺血后再灌注會(huì)進(jìn)一步加重心肌損傷的程度肌鈣蛋白水平的升高與不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷直接相關(guān)Heart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524研究目的：研究設(shè)計(jì)：評(píng)價(jià)經(jīng)皮血管成形術(shù)（PCI）術(shù)前負(fù)荷劑量的服用萬(wàn)爽力對(duì)于手術(shù)誘導(dǎo)的心肌損害的保護(hù)作用266名需要接受PCI手術(shù)治療的單支血管病變患者被隨機(jī)分成兩組，其中一組在術(shù)前30分鐘負(fù)荷劑量的口服萬(wàn)爽力60mg，另一組則不用。分別測(cè)量術(shù)前及術(shù)后第6、12、18和24小時(shí)患者的肌鈣蛋白水平。急性口服負(fù)荷劑量萬(wàn)爽力(曲美他嗪)

對(duì)于PCI術(shù)后心肌再灌注損傷的保護(hù)研究

NewStudy：

術(shù)前兩組患者肌鈣蛋白水平（cTnl）無(wú)明顯差異，但與對(duì)照組相比，PCI

術(shù)后萬(wàn)爽力組在各個(gè)測(cè)量時(shí)段均能顯著降低患者肌鈣蛋白水平（P<0.001）

PCI術(shù)后萬(wàn)爽力組肌鈣蛋白（cTnl）釋放總量顯著低于對(duì)照組（P<0.05）Heart2007;93:703–707.doi:10.1136/hrt.2006.107524萬(wàn)爽力組n=136對(duì)照組n=130急性口服負(fù)荷劑量萬(wàn)爽力(曲美他嗪)

對(duì)于PCI術(shù)后心肌再灌注損傷的保護(hù)研究

NewStudy代謝性藥物：萬(wàn)爽力（曲美他嗪）通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛?？膳cβ受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用或作為傳統(tǒng)藥物不能耐受時(shí)的替代治療。常用劑量為每日60mg，分三次服用。

《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì)Ref:中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007:35(3):195-2062007年3月發(fā)布臨床應(yīng)用TRIMETAZIDINE(VASTAREL)ESCGuidelinesChronicstableanginaIschemiccardiomyopathyCADpatientswithdiabetesPatientsundergoingcoronaryinterventionPost-revascularizationProvenefficacyin>300studiesoverawidespectrumofIHDpatientsMetabolicantianginaldrugsmaybeusedincombinationwithconventionalagents,astheirprimaryeffectisnotthroughreductioninHRorBP,orassubstitutiontherapywhenconvention