印度農(nóng)村宮頸癌篩查

宮頸癌篩查策略武漢大學人民醫(yī)院張蔚

內(nèi)容提要研究背景HPV與宮頸癌目前已有的篩查展望研究背景宮頸癌是女性第2大惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，我國每年宮頸癌的新發(fā)病例和死亡數(shù)分別為13.5萬和5萬[1]近年來，由于HPV的感染，使宮頸癌的患者年輕化，且使宮頸癌的發(fā)生率呈上升趨勢[2]目前已證實高危型HPV是宮頸鱗狀細胞癌和CIN發(fā)生的必要因素[3][1]魏麗惠.宮頸病變診斷和治療中的過度與不足[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志,2009,10:83-84．[2]郎景和.迎接子宮頸癌預防的全球挑戰(zhàn)與機遇[J].中華婦產(chǎn)科雜志.2002,37:129-131[3]SchiffmanM,CastlePE.Humanpapillomavirus:epidemiologyandpublichealth[J].ArchPatholLabMed.2003,127:930-934.HPV感染與宮頸癌關系HPV感染是子宮頸癌發(fā)生的必要條件99.7%的宮頸癌都可檢測到高危型HPV-DNA，而HPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌2005年WHO正式公布與宮頸癌相關的高危型HPV有13種：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66AsiaUSEuropeHPVTypeInfRateHPVTypeHPVTypeHPV161059(50%)HPV16HPV16HPV18376(17.8%)HPV18HPV18HPV58346(16.3%)HPV31HPV31HPV52184(8.7%)HPV45HPV58HPV33144(6.8%)HPV33HPV45HPV3964(3.0%)HPV39HPV33HPV4554(2.5%)HPV52HPV51HPV3148(2.3%)HPV58HPV52HPV5125(1.2%)HPV51HPV39HPV7023(1.0%)HPV73HPV70全球不同地區(qū)HPV亞型分布HPV感染的特點對于性行為活躍的婦女，宮頸至少感染一種HPV的終生累積概率可高達80％可致多種疾病,最嚴重的是宮頸癌HPV亞臨床感染是臨床HPV感染的3倍[4]高危型HPV感染是宮頸癌年輕化與上升趨勢的原因

[4]RuudLM,Bekker,etal.

RevMedVirol,2004.14:95協(xié)和醫(yī)科大學喬友林教授在2007年5月10日至6月15日對山西省兩個鄉(xiāng)村的2388名婦女進行了宮頸癌篩查[5][5]You-linQiao,JohnWSellor,et

al.AnewHPV-DNAtestforcervical-cancerscreeningindevelopingregions:across-sectionalstudyofclinicalaccuracyinruralChina.Lancet

Oncol2008;9:929-36山西省宮頸癌篩查對象:30-54歲的2388名鄉(xiāng)村婦女，這些婦女均未懷孕、沒有過CIN病史、盆腔放射史和子宮切除史方法：參加婦女均經(jīng)過了醋酸染色肉眼觀察、高危HPVHC2DNA檢測、液基細胞學、陰道鏡下活檢和必要時的診刮，441名婦女陰道鏡（-），但細胞學不滿意或異常、HC2及careHPV檢測（+）者，均行第二次陰道鏡檢、宮頸4處活檢及診刮careHPV檢測法careHPV（QIAGEN，Gaithersburg,MD,USA）：是一種新型的基于HC-2檢測方法，其原理為：使目標HPVDNA變性，與媒介RNA雜交，通過單克隆抗體識別進而與化學發(fā)光培養(yǎng)基而起反應從而檢測出HPV亞型可在約2.5小時內(nèi)檢測14種高危型HPV，已經(jīng)作為一種檢測方法用于檢測發(fā)展中國家婦女的宮頸病變情況careHPV的技術與現(xiàn)在普遍使用的兩種宮頸癌檢測法相比，能夠更加快速而準確地發(fā)現(xiàn)及檢測到由HPV陽性導致的癌前病變及宮頸癌結果樣本獲取方式：自我取樣（陰道分泌物）和醫(yī)生取樣（宮頸分泌物）結果：70名婦女為CINⅡ+（中度或重度宮頸上皮內(nèi)瘤變或癌），其中23名為CINⅢ+結果自我取樣(%)醫(yī)生取樣(%)careHPVVIAcareHPVHC-2敏感度81.4*#41.4#90.0*△97.1△特異度82.4*#94.5#84.2*△85.6△(*p>0.05;#p<0.05;△p<0.05)careHPV檢測法準確度與雜交捕獲二代（HC-2）技術相差甚小，但費用節(jié)約10倍

鄉(xiāng)村衛(wèi)生員經(jīng)過基本訓練，即可掌握，因此，此方法可方便應用到偏遠及落后的地區(qū)前期的研究發(fā)現(xiàn)，年輕人HPV-DNA的表達出現(xiàn)一個高峰，提示HPV可通過性傳播獲得其一過性感染。并且也證實:在年紀相對較大的婦女中HPV-DNA的表達出現(xiàn)第二個高峰PhilipE.Castle等人在1997-2004年間研究了宮頸癌高發(fā)地區(qū)-Guanacaste，CostaRica的HPV感染及持續(xù)與年齡分布的關系[6]

HPV感染及持續(xù)與年齡的關系[6]PhilipE.Castle,Mark

Schiffman,Rolando

Herrero,et

al.AProspectiveStudyofAgeTrendsinCervicalHumanPapillomavirusAcquisitionandPersistenceinGuanacaste,Costa

Rica.TheJournalofInfectiousDiseases.2005;191(11):1808-16通過參與者簽署知情同意書，收集了8545例婦女的標本，5-7年中有7237例參與隨訪，采用PCR的方法檢測了40余種HPV亞型保存于STM的剝脫宮頸分泌物，通過MY09/M11L1PCR檢測HPV-DNA，檢測出16種HPV類型（16，18，26，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66，68，73）注：STM=specimen-transportmedium(Digeng)1.特定年齡段（包括參加和隨訪者）的HPV感染的橫斷面分析表明：年輕人和老年人的HPV感染率比中年人高，呈“U”型分布2.第一個高峰出現(xiàn)在年輕婦女，第二個小高峰出現(xiàn)在老年婦女。特定類型的HPV持續(xù)隨年齡的增長而增長結論：HPV感染在年輕人群中更突出，而持續(xù)感染隨年齡的增長更加明顯2000年1月-2003年4月，Rengaswamy等人在印度農(nóng)村展開了一次大規(guī)模宮頸癌篩查[7]對象：52個村莊共計131,746名30~59歲婦女分為四組：HPV檢測組（34126人）細胞學檢測組（32058人）

VIA檢測組（34074人）對照組（31488人）印度農(nóng)村宮頸癌篩查[7]RengaswamySankaranarayanan,BhagwanM.Nene,HPVScreeningforCervicalCancerinRuralIndia,Thenewenglandjournalofmedicine,april2,2009HPV檢測細胞學檢測VIA對照組確診宮頸癌者127152157118宮頸癌Ⅱ期及以上39588682死亡34545664結果各組中確診宮頸癌及因宮頸癌死亡人數(shù)四組中，宮頸癌、晚期宮頸癌及死亡人數(shù)的累積率薄層液基細胞學1電子陰道鏡檢查2醋酸染色檢查3組織熒光鏡檢4HPVDNA檢測5目前常用的篩查方法各種檢查方法對比檢查方法靈敏度(≥CINⅠ)特異度(<CINⅡ)準確性(≥CINⅡ)薄層液基細胞學

87.2%

93.5%

93.2%電子陰道鏡檢查

81.4%

76.5%

76.7%醋酸染色檢查

70.9%

74.3%

74.2%組織熒光鏡檢

94.2%

9.2%

3.4%HPVDNA檢測

95.2%

85.9%

86.3%常用的篩查方案初級篩查方案：肉眼觀察+碘試驗中級篩查方案：HPV檢測+傳統(tǒng)巴氏涂片高級篩查方案：HPV檢測+液基細胞學初級篩查方案僅用肉眼觀察來篩查靈敏度較低，特異度較高，假陽性率較高（25%左右）費用低廉，適用于貧窮落后、衛(wèi)生資源缺乏的地區(qū)如有條件，需進一步明確診斷肉眼觀察(VIA)+碘試驗VIA陽性VIA陰性活檢病理檢查相應治療定期隨訪初級篩查方案肉眼觀察(VIA)+碘試驗VIAVILI醋白反應芥末黃/桔黃色中級篩查方案取材HPV檢測和傳統(tǒng)巴氏涂片組合與常規(guī)的單純用巴氏涂片篩查相比，漏診率明顯降低對于細胞學ASC-US的病人進行了合理分類并明確了需要隨訪對象的指導原則該方案適合我國中等地區(qū)婦女的篩查中級篩查方案高危HPV檢測+傳統(tǒng)巴氏涂片

HPV陰性Cyto≤ASC-US

HPV陽性Cyto≤ASC-US

HPV陰性Cyto≥ASC-H

HPV陽性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/多點活檢+ECC隨訪（次/3~5年）隨訪（次/年）

相應治療(+)(—)最佳篩查方案HPV檢測和液基細胞學組合，二者聯(lián)合使用，靈敏度增大至98%，特異度也達80%以上該方案漏診率較低，但成本較高，適宜于我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)和經(jīng)濟條件較好的婦女篩查高級篩查方案高級篩查方案高危HPV檢測+液基細胞學檢查

HPV陰性Cyto≤ASC-US

HPV陽性Cyto≤ASC-US

HPV陰性Cyto≥ASC-H

HPV陽性Cyto≥ASC-H陰道鏡檢查/多點活檢+ECC隨訪（次/3~5年）隨訪（次/年）

相應治療(+)(—)篩查方案篩查手段靈敏度和特異度適用人群高級篩查方案HPV檢測+TCT很高經(jīng)濟條件較好地區(qū)中級篩查方案HPV檢測+傳統(tǒng)巴氏涂片一般適合我國中等地區(qū)初級篩查方案僅用肉眼觀察較低貧窮落后、衛(wèi)生資源缺乏的地區(qū)三種篩查方案的對比VIA總體靈敏度較低，但特異度較高，增加VILI檢查有助于提高篩查的靈敏度，VIA/VILI對50歲以上的婦女敏感性較差VIA對設備設施的要求低，現(xiàn)階段可用于在無法開展HPV和細胞學檢測的經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，但需要加以規(guī)范化的技術培訓如單獨以肉眼觀察為初篩方案，為減少漏診，可考慮放寬篩查陽性標準，或增加篩查頻率

結論（1）HPV-DNA檢測具有很高的靈敏度和較好的特異度，客觀性好，不同實驗室間可重復性強HPV-DNA檢測的靈敏度不隨年齡變化,35歲以下中國婦女HPV檢測的特異度并不低自我取樣HPV檢測的靈敏度雖低于醫(yī)生取樣HPV檢測，但仍高于細胞學方法HPV-DNA檢測的截斷值上升至2.0pg/mL時，陰道鏡的轉診率降低，且靈敏度無顯著下降結論（2）WHO推薦肉眼篩查方法（醋酸VIA和碘染色VILI），只用于小規(guī)模檢查和密切監(jiān)測的