胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生防治中國專家共識解讀

2021-12-30胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生

防治中國專家共識解讀胰島素的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用極大地改善了糖尿病患者的臨床結(jié)局。從發(fā)現(xiàn)至今的百年歷程中，胰島素的種類及給藥技術(shù)不斷更新迭代，與胰島素注射相關(guān)的脂肪萎縮及淀粉樣變在臨床中已較少見，但胰島素注射引起的皮下脂肪增生仍較普遍。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生是指與胰島素注射有關(guān)的局部注射部位的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為該區(qū)域的皮下脂肪組織增生、增厚、由軟變硬或出現(xiàn)質(zhì)地較韌的腫脹。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生是胰島素治療過程中的常見并發(fā)癥之一，會影響胰島素的吸收和血糖控制。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的流行病學(xué)目前，臨床上多采用視診和觸診來評估皮下脂肪增生，2型糖尿病患者皮下脂肪增生的發(fā)生率在38%~59%之間。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的發(fā)生率可能存在一定的地區(qū)和種族差異。糖尿病平均病程10年，胰島素使用中位時間9.3年的糖尿病患者皮下脂肪增生總體發(fā)生率約為41.8%，其中歐洲為44.6%，非洲為34.8%，亞洲為41.3%。胰島素使用平均時間為12年的65歲以上老年患者中有79%存在皮下脂肪增生，國內(nèi)二級和一級醫(yī)院患者皮下脂肪增生的發(fā)生率高于三級醫(yī)院。1型糖尿病患者胰島素應(yīng)用6~8年，皮下脂肪增生發(fā)生率在40.5%~69.8%之間。此外，某些皮下脂肪增生通過臨床視診及觸診難以明確診斷，需要借助超聲檢查發(fā)現(xiàn)，稱為“亞臨床皮下脂肪增生”，有研究提示其發(fā)生率為19.9%。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的危險因素不規(guī)范輪換或未更改注射部位針頭的重復(fù)使用與針頭長度同一部位注射范圍及每日注射頻次胰島素種類及使用時間1.不規(guī)范輪換或未更改注射部位

沒有正確輪換注射部位是皮下脂肪增生發(fā)生的獨(dú)立危險因素。一項(xiàng)研究對門診胰島素治療患者的注射技術(shù)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)將近2/3的患者發(fā)生皮下脂肪增生，其中98%存在不輪換注射部位或者輪換方法不正確的情況。1型糖尿病患者未正確輪換注射部位的比例高于2型糖尿病患者（分別為80.7%和73.9%），且1型糖尿病患者的脂肪增生發(fā)生率高于2型糖尿病患者（分別為76.3%和56.1%）。有關(guān)皮下脂肪增生的研究發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行正確注射部位輪換的患者，皮下脂肪增生發(fā)生率更高。注射部位的選擇0103此處皮下組織較厚,痛覺敏感度較低,遠(yuǎn)離大血管和神經(jīng),相對大腿其它部位較為安全。腹壁是國內(nèi)外公認(rèn)的皮下注射首選部位—腹部區(qū)域皮下組織層較厚，可降低藥液外滲風(fēng)險;所含神經(jīng)纖維較少,痛感相對較輕;注射面積大、藥物吸收快、不受運(yùn)動影響；易被患者接受，便于操作。雙側(cè)臀部外上側(cè)。此處為過臀裂頂點(diǎn)水平線與過髂嵴最高點(diǎn)垂直平分線相交而成的外上方1/4區(qū)域，捏皮較為困難，且不便于自我注射患者操作。上臂外側(cè)中1/3。此處皮下組織較厚，與上臂其它部位相比，發(fā)生肌內(nèi)注射風(fēng)險較低。不同注射部位藥液吸收速度不同，依次為腹部＞上臂＞大腿＞臀部。2.針頭的重復(fù)使用與針頭長度注射針頭使用次數(shù)與皮下脂肪增生相關(guān)，重復(fù)使用注射針頭增加皮下脂肪增生風(fēng)險，皮下脂肪增生患者的針頭重復(fù)使用頻次高于沒有皮下脂肪增生的患者。重復(fù)使用的次數(shù)越多，發(fā)生脂肪增生的概率越高。伴隨著每支針頭重復(fù)使用的次數(shù)增加，皮下脂肪增生的發(fā)生率依次升高。2.針頭的重復(fù)使用與針頭長度胰島素注射針頭長度是否與皮下脂肪增生有關(guān)，目前證據(jù)尚不一致。有研究發(fā)現(xiàn)，針頭越長，皮下脂肪增生發(fā)生率越高。使用8mm針頭時發(fā)生率為62.9%，使用4mm針頭時發(fā)生率僅為47.4%。國內(nèi)的一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)針頭長度與皮下脂肪增生的相關(guān)性。另一項(xiàng)為期16周的多中心前瞻性研究顯示，應(yīng)用無針胰島素注射裝置未發(fā)現(xiàn)注射相關(guān)的皮下脂肪增生。3.同一部位注射范圍及每日注射頻次注射范圍大小也是皮下脂肪增生發(fā)生的重要影響因素之一。在較為局限的范圍內(nèi)反復(fù)注射胰島素更容易誘發(fā)脂肪增生。注射胰島素3個月以上的患者，注射面積約為8.5cm×5.5cm（信用卡大小）時有88.8%發(fā)生皮下脂肪增生，注射面積約為14.8cm×10.0cm（明信片大小）時僅有17.5%發(fā)生皮下脂肪增生。88.8%17.5%8.5cm5.5cm14.8cm10cm3.同一部位注射范圍及每日注射頻次

有關(guān)注射次數(shù)是否屬于危險因素，多項(xiàng)研究結(jié)論不一。國外有研究發(fā)現(xiàn)，每日注射4次胰島素的患者中有54.1%出現(xiàn)皮下脂肪增生，明顯高于每日注射1次的患者（36.7%）。國內(nèi)研究并未發(fā)現(xiàn)注射頻次是皮下脂肪增生的獨(dú)立危險因素。4.胰島素種類及使用時間在同等注射頻次下，生物合成人胰島素發(fā)生皮下脂肪增生的風(fēng)險較速效胰島素類似物高3.2倍。長期胰島素治療是皮下脂肪增生發(fā)生的獨(dú)立危險因素?；颊呤褂靡葝u素的時間越長（≤5年、6~10年、11~15年、16~20年），皮下脂肪增生發(fā)生率越高（12.1%、40.7%、77.2%、84.8%）。皮下脂肪增生的組織病理學(xué)表現(xiàn)

皮下脂肪增生的組織病理學(xué)表現(xiàn)為皮下脂肪細(xì)胞異常增大至正常脂肪細(xì)胞的2~3倍，可侵入鄰近的網(wǎng)狀真皮層，吞噬脂滴、增殖或表現(xiàn)出其他代謝活性特征，出現(xiàn)脂肪組織腫脹和（或）硬結(jié)，正常時柔軟、有波動感的皮下脂肪組織變厚、變硬、腫脹，出現(xiàn)橡皮樣或瘢痕樣改變，彈性較差。皮下脂肪增生的病理生理學(xué)機(jī)制皮下脂肪增生的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為主要由注射至皮下組織的胰島素作用于局部脂肪組織，發(fā)揮促合成作用所致。皮下脂肪增生也可能與多次注射引起的皮下組織損傷及損傷修復(fù)有關(guān)。不同類型胰島素引起皮下脂肪增生的風(fēng)險并不相同。與生物合成人胰島素相比，速效胰島素類似物在皮下吸收速度更快，皮下胰島素蓄積更少，促進(jìn)局部脂肪合成作用減弱，皮下脂肪增生風(fēng)險降低。也有研究認(rèn)為，免疫因素可能參與皮下脂肪增生的形成，由于遺傳因素，胰島素的純度、來源、種類以及給藥方式等因素影響，機(jī)體可能產(chǎn)生抗胰島素的免疫球蛋白G或E抗體，研究發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪增生與這些抗體水平呈正相關(guān)。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的臨床表現(xiàn)皮下脂肪增生的臨床表現(xiàn)為胰島素注射部位的皮膚增厚、由軟變韌、橡皮樣腫脹，偶見暗褐色色素沉著；壓之無痛，增生部位缺乏正常組織的柔軟性，腫脹部位可活動但不能擠壓到一處。較大范圍的皮下脂肪增生可出現(xiàn)“V”形凹陷征，影響美觀，很容易通過視診發(fā)現(xiàn)。更小范圍的增生則需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員通過觸診或超聲檢查來明確。由于注射部位選擇習(xí)慣，皮下脂肪增生常見部位在腹部和大腿外側(cè)，上臂及臀部相對較少。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的危害

胰島素注射相關(guān)的皮下脂肪增生會導(dǎo)致注射部位胰島素吸收減少，胰島素日劑量增加，血糖波動變大，低血糖風(fēng)險增加，糖化血紅蛋白升高，加重整體醫(yī)療成本負(fù)擔(dān)。CBA影響胰島素吸收增加血糖控制難度增加醫(yī)療花費(fèi)1.影響胰島素吸收

由于皮下脂肪增生使注射部位疼痛感減輕，患者更愿意在增生部位注射胰島素。當(dāng)胰島素注射在增生部位后，使其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生改變。研究顯示，皮下脂肪增生使0~4h胰島素曲線下面積及葡萄糖輸注率曲線下面積明顯降低，提示胰島素皮下吸收減少，降糖作用減弱，導(dǎo)致餐后血糖顯著升高。2.增加血糖控制難度出現(xiàn)皮下脂肪增生的糖尿病患者，血糖波動性更大，血糖控制更加困難，酮癥酸中毒及大血管、微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加。皮下脂肪增生患者中39.1%出現(xiàn)難以解釋的低血糖，49.1%出現(xiàn)明顯血糖波動或血糖波動加?。郯肽陜?nèi)至少每周出現(xiàn)3次無明顯原因的血糖波動低于3.9mmol/L和（或）高于13.9mmol/L］，而無脂肪增生的患者僅為5.9%和6.5%。由于注射到皮下增生部位的胰島素釋放緩慢且釋放速度難以預(yù)測，發(fā)生血糖波動的頻率較無增生者增加7~13倍。皮下脂肪增生是導(dǎo)致透析治療的糖尿病患者發(fā)生低血糖的原因之一。3.增加醫(yī)療花費(fèi)由于注射在脂肪增生部位的胰島素吸收減少、降糖作用減弱，每天應(yīng)用胰島素的劑量相應(yīng)增加，導(dǎo)致出現(xiàn)難以解釋的高血糖或低血糖事件，進(jìn)而增加了血糖監(jiān)測頻率及就診次數(shù)，使整體醫(yī)療支出大幅度提高。歐洲一項(xiàng)研究提示，皮下脂肪增生患者出現(xiàn)不可解釋的低血糖和血糖波動的頻次增加，同時每日總胰島素劑量顯著增加，由此帶來的胰島素治療直接費(fèi)用超過1.22億歐元。國內(nèi)研究顯示，皮下脂肪增生患者的糖化血紅蛋白水平更高，人均每日總胰島素劑量增加達(dá)11U，推測這可能會導(dǎo)致中國每年額外的胰島素消耗高達(dá)20億元人民幣。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的診斷及分型臨床上多依靠視診和觸診進(jìn)行皮下脂肪增生的診斷，經(jīng)濟(jì)且具有可操作性。檢查者的手法和經(jīng)驗(yàn)、皮下脂肪增生的形態(tài)學(xué)特征等均會影響診斷的準(zhǔn)確性。皮膚超聲檢查能夠?qū)ψ⑸洳课黄は轮驹錾姆植?、大小、深度、形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行詳細(xì)描述。較之于視診和觸診，B超檢查更加客觀、精準(zhǔn)，已逐漸應(yīng)用于皮下脂肪增生的臨床診斷和科學(xué)研究中，被認(rèn)為是皮下脂肪增生的更為可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需要與淀粉樣變性鑒別時，可行皮膚組織病理學(xué)檢查明確診斷。一、臨床診斷病史采集及檢查前準(zhǔn)備01視診02觸診：03記錄及評估041.病史采集及檢查前準(zhǔn)備詢問患者病程，起始胰島素治療的時間，所用胰島素的類型、劑型、劑量及累積注射時間，是否更換針頭，更換針頭的頻次，注射部位是否規(guī)律進(jìn)行輪換，所有的胰島素注射部位是否存在異常，應(yīng)用胰島素治療時是否有難以解釋的反復(fù)出現(xiàn)的血糖波動等。準(zhǔn)備檢查腹部時，患者需仰臥曲膝，手臂交叉置于胸前，放松肌肉；如無檢查床，取坐位，彎曲膝蓋，雙臂置于腿上。檢查腿部及上臂時，患者可取平臥位或坐位，取坐位時屈膝，雙足放于地面。檢查臀部時，取站位，方法同腹部。注意房間溫度適宜，選擇合適的照明設(shè)備，使光源呈30°~45°照射皮膚表面。檢查者注意雙手溫度，如患者坐位，檢查者也需坐位檢查。2.視診配備可用光源，理想情況是使用可調(diào)節(jié)的光源；如果光源不可調(diào)節(jié)，醫(yī)護(hù)人員可以佩戴頭燈或使用手電，調(diào)整光源角度以看清皮膚表面的細(xì)微隆起或凹陷。皮下脂肪增生表現(xiàn)為皮膚凸起或丘狀，無皮膚顏色改變及毛發(fā)分布變化，可見一塊有光澤或色素過度沉著區(qū)域或脫毛區(qū)域。用筆在皮下脂肪增生的中心做標(biāo)記，以便觸診。3.觸診檢查者溫暖雙手后指尖觸診，以輕柔按摩的方式（向前或畫圈）向待檢查區(qū)域推進(jìn)，皮下脂肪增生表現(xiàn)為正常柔軟有彈性的皮下組織變成質(zhì)韌、橡皮狀或缺乏彈性的組織，該異常區(qū)域的邊緣清晰并且很容易感受到組織的分界，是周圍軟組織中突然出現(xiàn)的“抬高處”。建議以兩步觸診法進(jìn)行檢查［40］，以便能發(fā)現(xiàn)更小、更扁平的病變。第一步，對可疑部位加壓，對比其與周圍組織的厚度（圖1A~1C）；第二步，在可疑位置及周圍用手指反復(fù)橫向、縱向掐捏感知，并做好標(biāo)記（圖1D~1H）。使用超聲凝膠或臨床用水溶性潤滑劑輕涂到待檢部位，再用指尖觸診，更容易發(fā)現(xiàn)皮下脂肪增生。4.記錄及評估在患者同意的情況下，使用安全的皮膚標(biāo)記筆在患者皮膚上標(biāo)記病變確切位置、數(shù)目、范圍及質(zhì)地，使患者可以清楚地看到病變范圍并避免以后在該部位注射。沿著最大徑線測量其長度，單位為“mm”，記錄于患者病歷中。從1m距離處拍攝病變部位，不開閃光燈，采用來自側(cè)面的光源顯示表面輪廓。使用測量結(jié)果和照片追蹤病變的長期進(jìn)展。皮下脂肪增生的分型

根據(jù)視診和觸診的大小及是否凸起，可將皮下脂肪增生分為3種類型皮下脂肪增生的分型

根據(jù)增生的范圍及個數(shù)分為：輕度（<10mm，1個）中度（10~20mm，2個）重度（>20mm，≥3個）

二、超聲診斷條件允許時，應(yīng)通過超聲檢查來診斷，尤其同時存在以下兩種情況時：（1）患者有皮下脂肪增生的多種危險因素，包括長期應(yīng)用胰島素、重復(fù)使用針頭、未進(jìn)行注射部位正確輪換、難以解釋的血糖波動等。（2）臨床視診、觸診未發(fā)現(xiàn)皮下脂肪增生時。多項(xiàng)研究證實(shí)了超聲檢查在診斷胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生中的重要價值。超聲檢查比臨床視診、觸診能發(fā)現(xiàn)數(shù)量更多、范圍更大的皮下脂肪增生。1.皮下脂肪增生的超聲表現(xiàn)高回聲病灶，界限清晰，或有低回聲暈的結(jié)節(jié)樣表現(xiàn)。與周圍組織相比，回聲紋理不均勻。與周圍結(jié)締組織的變形有關(guān)。無血管形成及血流信號。缺乏囊性變的表現(xiàn)。需要注意與皮下血腫、水腫的區(qū)分，皮下血腫、水腫的超聲表現(xiàn)為無回聲液性暗區(qū)，內(nèi)無彩色血流顯像。符合上述5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)即可診斷皮下脂肪增生。胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的預(yù)防分級預(yù)防的策略能夠更好地防范胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生的發(fā)生。胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)

預(yù)防皮下脂肪增生的核心及關(guān)鍵是胰島素注射技術(shù)的培訓(xùn)，要定期對醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行胰島素注射培訓(xùn)，定期對患者進(jìn)行個體化注射知識和技能培訓(xùn)，及時發(fā)現(xiàn)患者胰島素注射中的問題，使患者能掌握正確的注射方法。

掌握正確的胰島素注射技術(shù)、避免直接注射在皮下脂肪增生的部位以及正確的輪換注射部位、避免重復(fù)使用針頭等措施能夠有效減輕皮下脂肪增生程度、減少胰島素日劑量、減少低血糖發(fā)生風(fēng)險、改善血糖波動及整體血糖控制、降低相關(guān)醫(yī)療成本。針對糖尿病患者的胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)1.培訓(xùn)內(nèi)容除常規(guī)胰島素注射九步驟及注意事項(xiàng)外，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)：（1）知識：皮下脂肪增生概念、危害、影響因素。（2）信念：心理調(diào)節(jié)，對皮下脂肪增生的重視。（3）行為：注射部位的輪換、一次性使用注射針頭、自我檢查方法、及時停止皮下脂肪增生區(qū)域的注射、定期醫(yī)院篩查。針對糖尿病患者的胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)

2.培訓(xùn)頻次：注射治療開始時進(jìn)行培訓(xùn)，此后至少每年一次，最新研究推薦針對皮下脂肪增生的患者培訓(xùn)應(yīng)每半年強(qiáng)化一次。3.培訓(xùn)形式和工具：可采取一對一、一對多，現(xiàn)場、網(wǎng)絡(luò)視頻等形式進(jìn)行培訓(xùn)，推薦結(jié)構(gòu)化課程。工具除常規(guī)注射裝置外，應(yīng)包括注射部位輪轉(zhuǎn)卡、Lipobox（為典型的皮下脂肪增生識別提供視覺和觸覺體驗(yàn)）。醫(yī)護(hù)人員胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)及相關(guān)任務(wù)1.技術(shù)培訓(xùn)：（1）在知曉胰島素注射基礎(chǔ)知識的前提下，掌握皮下脂肪增生相關(guān)概念、病理生理、危險因素、臨床表現(xiàn)、超聲影像學(xué)表現(xiàn)（必要時）。（2）識別與診斷：問診、視診、觸診、超聲檢查（必要時）。（3）皮下脂肪增生預(yù)防及干預(yù)技術(shù)。胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)及相關(guān)任務(wù)2.醫(yī)護(hù)任務(wù)：在胰島素注射患者每次就診時（至少每年一次），應(yīng)評估患者當(dāng)前的注射技術(shù)，尤其應(yīng)通過視診、觸診等方法檢查注射部位，及時篩查有無發(fā)生皮下脂肪增生。（1）醫(yī)師：確認(rèn)發(fā)生皮下脂肪增生后，及時采取措施調(diào)整治療方案：評估胰島素注射治療的必要性；或減少胰島素劑量以防由病變部位調(diào)整至正常部位注射后發(fā)生低血糖。轉(zhuǎn)介護(hù)士強(qiáng)化注射技術(shù)教育。（2）護(hù)士：與患者就胰島素注射各項(xiàng)教育主題進(jìn)行討論，確?；颊吣軌虺浞终莆障嚓P(guān)教育內(nèi)容，尤其強(qiáng)調(diào)從注射治療起始，就應(yīng)教會所有患者易于遵循的正確部位輪換方案、一次性使用針頭、自我檢查的方法。對于確認(rèn)發(fā)生的皮下脂肪增生，可用墨水筆做標(biāo)記，測量并記錄病變的大小，有條件同時拍照；必要時可將超聲檢查結(jié)果作為長期隨訪對比的依據(jù)。指導(dǎo)患者擴(kuò)大注射區(qū)域，避免在皮下脂肪增生區(qū)域注射，咨詢醫(yī)師調(diào)整治療方案，并做好隨訪。三、正確、規(guī)律性輪換注射部位

預(yù)防皮下脂肪增生重要的方法是正確、規(guī)律性地輪換注射部位。注射部位的輪換包括不同注射部位間的輪換（大輪換）和同一注射部位內(nèi)的區(qū)域輪換（圖2）。

每次注射后，最好能在人體圖上記錄下所注射的部位、日期。在距離上次注射至少1cm（大約成人一指寬）的位置進(jìn)行注射，以避免重復(fù)組織創(chuàng)傷。不同注射部位之間的輪換，可從腹部、上臂、大腿、臀部依次輪換，每日多次注射時，遵守“每天同一時間，注射同一部位；每天不同時間，注射不同部位”，或左右輪換