早期乳腺癌化療進展ln

早期乳腺癌化療進展ppt課件乳腺癌多學科中的化療病理手術(shù)化療靶向藥物治療放射治療內(nèi)分泌乳腺癌綜合治療化療乳腺癌輔助化療藥物的進展1970－1985CMF方案口服/靜脈給藥6月/1年+/-強的松1986－97蒽環(huán)類方案阿霉素/表阿霉素低劑量/高劑量+/-5FU1998－紫杉類方案紫杉類輔助化療降低乳腺癌死亡率

EBCTCG薈萃分析2005-0610051005100510500403020死亡率(%/年:無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%

(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%

(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%

(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類

>蒽環(huán)類

>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言ICCG開啟表柔比星的研究首個證實FEC優(yōu)于CMF的研究，開啟了FEC為核心方案的探索～ICCGFASG系列研究(01~09)研究年代研究名稱入組對象研究主要結(jié)論1986-1990FASG01LN+6FEC50>3FEC50/FEC751988-FASG02&O7LN1-3/ER+/PR+FEC50+TAM>TAM-alone1990-1998FASG03LN-/ER-/PR-6FEC50>非系統(tǒng)性治療1990-1993FASG05LN>3/LN1-3&SBR>26FEC100>6FEC501990-1998FASG06ER+/PR+6FEC50=TAM1993-1996FASG08LN+，40%以上70歲以上患者6E（30mg×3）+TAM>TAM老年患者顯著獲益1993-1998FASG09LN+6E（50×2）+VNR=6FEC100FASG01FASG01FASG05FASG05研究設(shè)計多西他賽 75mg/m2

多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m25-氟尿嘧啶 500mg/m2

多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m2僅在出現(xiàn)一次粒缺性發(fā)熱或感染事件后使用環(huán)丙沙星預(yù)防和治療FACTACR每周期化療前1天給予地塞米松,8mgbid,連續(xù)3天預(yù)先給予環(huán)丙沙星500mgbid,每周期的第5-14天每3周×6個周期淋巴結(jié)陽性

乳腺癌患者N=14801997.6-1999.6NEnglJMed.2005Jun2;352(22):2302-13主要終點：無病生存期(DFS)次級終點：總生存期(OS)、毒性治療中出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱或感染，立即給予G-CSF（來格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），

并在之后的每個周期的第4－11天預(yù)防使用激素受體陽性患者在化療結(jié)束后使用他莫昔芬治療5年TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)NumberatRiskTAC745737710678659639617596583562551541530519508491478463444418387FAC746730699659618584558541523510499484471453437429414392378351333Disease-freesurvivalprobability0.000.200.400.600.801.00Disease-freesurvivaltime(months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043BCIRG001–結(jié)果LancetOncol.2013;14:72-80OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429deaths:188TAC;241FAC

NumberatRiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overallsurvivalprobability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC:87%FAC:81%HR=0.70

95%CI:0.53–0.91

Log-rankP=0.008HR=0.74

95%CI:0.61–0.90

Log-rankP=0.002Survivaltime(months)BCIRG001–結(jié)果LancetOncol.2013;14:72-80PACS01GEICAM9906GEICAM9906TAC？AC-TBCIRG005：多西他賽序貫化療vs.聯(lián)合化療可手術(shù)切除、淋巴結(jié)陽性的HER2陰性乳腺癌患者（N=3298）RTAC輔助化療多柔比星50mg/m2

環(huán)磷酰胺500mg/m2每3周×6個周期多西他賽75mg/m2（n=1649）AC→T輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2→多西他賽100mg/m2每3周×4個周期（n=1649）每3周×4個周期分層：中心；腋窩淋巴結(jié)數(shù)目（1~3vs.≥4）；激素受體狀態(tài)（ER和/或PR陽性vs.陰性）。主要終點：DFS；次要終點：OS、安全性EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比，

DFS獲益相似無病生存期(月)無病生存率EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比，

OS獲益相似總生存率總生存期(月)EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比，

中性粒細胞減少性發(fā)熱等血液學毒性發(fā)生率更低7.717.42.02.91.32.5P<0.0001P=0.07P=0.01AC→TTAC發(fā)生率(%)EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.劑量密集（2周）vs.傳統(tǒng)3周，哪種給藥方案更優(yōu)？

常規(guī)3周間隙

縮為2周增加劑量

Norton-simon劑量密集學說：與“正?！苯o藥

周期相比，劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細胞11021041061081010101210765432時間(月)腫瘤細胞數(shù)劑量密集假說：通過縮短傳統(tǒng)化療間隔時間，給藥的時間更頻繁，而給藥的劑量不變，以達到更大程度的細胞殺傷作用。利用這種方法有兩個好處：由于縮短化療間隔時間，這樣在化療間歇期可使更少的腫瘤細胞重新進入再生長，也可減少對化療藥耐藥的惡性細胞的出現(xiàn)。通過縮短給藥間隔時間，可以使腫瘤細胞更頻繁地曝露在細胞毒藥物中，使細胞內(nèi)的生長信號受到更大程度的影響，促進細胞凋亡和抗血管生成，從而達到最大程度的細胞殺傷作用。陳強,楊建偉.劑量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用.藥品評價.2005;2(4):251-254.MonicaFornierandLarryNorton.Dose-denseadjuvantchemotherapyforprimarybreastcancer.BreastCancerResearch.2005;7(@):64-69.CALGB9741：研究設(shè)計CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-1439淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者（N=2005）R方案I：Aq3w×4→Pq3w×4→Cq3w×4多柔比星60mg/m2

紫杉醇175mg/m2

環(huán)磷酰胺600mg/m2

劑量密集化療組加用非格司亭5ug/kg，d3~d10。主要終點：DFS；次要終點：OS。方案II：Aq2w×4→Pq2w×4→Cq2w×4方案III：ACq3w×4→Pq3w×4方案IV：ACq2w×4→Pq2w×4CALGB9741：紫杉醇劑量密集化療方案

較常規(guī)3周方案顯著降低復(fù)發(fā)風險達26%CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-143900.20.40.60.8101234無病生存期(年)無病生存率q2wks（n=988）q3wks（n=985）RR：0.74;P=0.010復(fù)發(fā)風險中位隨訪36個月CALGB9741：紫杉醇劑量密集化療方案

較常規(guī)3周方案顯著降低死亡風險達31%CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-1439q2wks（n=988）q3wks（n=985）RR：0.69;P=0.01300.20.40.60.8101234總生存期(年)總生存率死亡風險中位隨訪36個月CALGB9741：紫杉醇劑量密集方案的嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率更低CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-14396%33%發(fā)生率(%)4級中性粒細胞減少P<0.0001AGOIII期試驗：iddEPCvs.EC→P方案

用于≥4個淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者≥4個淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者（N=1284）SanAntonioBreastCancerSymposium–CancerTherapyandResearchCenteratUTHealthScienceCenter–December4-8,2012R分層：中心；陽性淋巴結(jié)數(shù)(4~9vs.≥10)；絕經(jīng)前vs.絕經(jīng)后環(huán)磷酰胺2500mg/m2q2w×3EC(90/600mg/m2，q3w×4)P(175mg/m2，q3w×4)+TAM+TAME：表柔比星P：紫杉醇C：環(huán)磷酰胺TAM：他莫昔芬主要終點：RFS；次要終點：OS、毒性、生活質(zhì)量劑量密集方案給予G-CSF（非格司亭）±α-紅細胞生成素紫杉醇225mg/m2q2w×3表柔比星150mg/m2q2w×3AGOIII期試驗10年隨訪結(jié)果：對于高危乳腺癌患者，iddEPC方案可顯著降低復(fù)發(fā)風險達26%SanAntonioBreastCancerSymposium–CancerTherapyandResearchCenteratUTHealthScienceCenter–December4-8,2012無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存期(月）復(fù)發(fā)風險26%EPCPPEPCEPCEC→PAGOIII期試驗10年隨訪結(jié)果：對于高危乳腺癌患者，iddEPC方案可顯著降低死亡風險達28%SanAntonioBreastCancerSymposium–CancerTherapyandResearchCenteratUTHealthScienceCenter–December4-8,2012總生存率總生存期(月）死亡風險28%EPCPPEPCEPCEC→P總生存率總生存期(月）死亡風險23%SanAntonioBreastCancerSymposium–CancerTherapyandResearchCenteratUTHealthScienceCenter–December4-8,2012AGOIII期試驗10年隨訪結(jié)果亞組分析：對于4~9個淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，iddEPC方案可降低死亡風險達23%EPCEC→PEPCEPCPPAGOIII期試驗10年隨訪結(jié)果亞組分析：對于≥10個淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，iddEPC方案可顯著降低死亡風險達34%總生存率總生存期(月）死亡風險34%EPCEC→PEPCEPCPP紫杉醇、多西他賽哪個更佳？

紫杉醇密集和TAC方案比較兩種紫杉類藥物三周及每周方案比較ECOG1199：研究設(shè)計SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.接受手術(shù)后的腋窩淋巴結(jié)陽性或高危的腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者(n=4950)AC方案多柔比星：60mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q3w×4紫杉醇175mg/m2i.v3hq3w×4紫杉醇80mg/m2i.v1hqw×12多西他賽100mg/m2i.v1hq3w×4多西他賽35mg/m2i.v1h;qw×12R主要終點：DFSECOG1199：DFSSparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.無病生存率(%)無病生存期(月)多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案5年無病生存率ECOG1199：DFSSparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.ECOG1199：OSSparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.總生存率(%)總生存期(月)5年總生存率多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案ECOG1199：OSSparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.NSABPB-38：研究設(shè)計可手術(shù)的腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者（N=4894)RDDAC→P輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2→紫杉醇175mg/m2每2周×4（n=1634）每2周×4DDAC→PG輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2→紫杉醇175mg/m2

吉西他濱2000mg/m2

（n=1630）每2周×4每2周×4TAC輔助化療多西他賽75mg/m2多柔比星50mg/m2

每3周×6環(huán)磷酰胺500mg/m2（n=1630）SwainSM,TangG,GeyerCE,etal.NSABPB-38:Definitiveanalysisofarandomizedadjuvanttrialcomparingdose-dense(DD)AC→paclitaxel(P)plusgemcitabine(G)withDDAC→Pandwithdocetaxel,doxorubicin,andcyclophosphamide(TAC)inwomenwithoperable,node-positivebreastcancer.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA1000).主要終點：DFS；次要終點：OS、毒性。[TITLE]NSABPB-38：TAC方案的中性粒細胞減少性

發(fā)熱等嚴重毒性和治療相關(guān)性死亡發(fā)生率最高發(fā)生率(%)0.8%0.3%0.4%P=0.2發(fā)生率(%)9%4%4%8%2%2%P<0.001P<0.001TAC方案的3/4級中性粒細胞減少性發(fā)熱、腹瀉發(fā)生率顯著更高SwainSM,TangG,GeyerCE,etal.NSABPB-38:Definitiveanalysisofarandomizedadjuvanttrialcomparingdose-dense(DD)AC→paclitaxel(P)plusgemcitabine(G)withDDAC→Pandwithdocetaxel,doxorubicin,andcyclophosphamide(TAC)inwomenwithoperable,node-positivebreastcancer.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA1000).TACddAC→PAC→PGTACddAC→PAC→PGECOG1199：紫杉類4組方案中，

紫杉醇單周方案的嚴重毒性發(fā)生率最低SparanoJA,WangM,MartinoS,etal.WeeklyPaclitaxelintheAdjuvantTreatmentofBreastCancer.NEnglJMed.2008;358(16):1663-71.小結(jié)乳腺癌輔助化療:紫杉》蒽環(huán)》CMF目前無證據(jù)表明在乳腺癌輔助化療中哪個紫杉類藥物更佳紫杉類序貫方案的療效或治療指數(shù)優(yōu)于聯(lián)合方案；而序貫泰素周療具有更佳的治療指數(shù)含泰素序貫密集方案較序貫3周方案進一步改